La Neurog

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La Neurogénétique en Hôpital Général

• Alexandra Dürr
• Département de génétique
• Hôpital de la Salpêtrière
• Paris

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La génétique au XXe siècle
Exons-Introns Empreinte parentale Mutations
dynamiques Oncogènes Epissage alternatif
1900 ABO 1er polymorphisme génétique (Landsteine
r)
ADN double hélice (Watson et Crick)
2000
1900
1941
1953
1970
1949 Drepanocytose Hb anormale S
1918 Hérédité polygénique (Fisher)
Amplification in vitro Séquençage du génome Carte
génétique Nombreux polymorphismes
 un gène-une enzyme   un gène-un
polypeptide  (Beadle et Tatum)
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Utilité du test génétique pour le clinicien et
le patient

• Aujourdhui
• Etablir un diagnostic et un mode de transmission
  précis
• Conseil génétique (information des apparentés,
  calcul de risque pour la descendance)
• - Etablir un pronostic (moins vague)
• Demain (plutôt après-demain)
• Thérapie ciblée selon le gène impliqué
• Thérapie préventive chez des personnes
  asymptomatiques porteuses de lanomalie génétique.

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La génétique moléculaire au service du diagnostic
clinique

• Définir le cadre clinique
• Sassurer que linformation génétique va être
  utilisable pour le patient et sa famille
• Interpréter lanalyse moléculaire
• Discuter
• Diagnostic présymptomatique
• Diagnostic prénatal

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Définir le cadre clinique exemple des
paraparésies spastiques

• SEP (80)
• SLA
• SLP
• Myélopathie cervicarthrosique
• Tumeur de la moelle
• Fistule AV
• Cavernome
• Adrénoleucodystrophie
• Dystonie dopa-sensible etc

• Formes monogéniques
• Autosomique dominante
• Autosomique récessive
• Liée à lX
• SPG1-43

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Paraparésies spastiques Hétérogénéité génétique

Durr, 2008, Neurology
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Formes autosomiques dominantes des Paraparésies
Spastiques
SPG4 (Spastine) 15-40
Autres
SPG3A (Atlastine) (5-39)
Wilkinson et al, J of Neurol Sci 2003 Sauter et
al Hum Mut 2004 Hedera et al Arch neruol
2004 Durr et al, Arch Neurol 2004 Abel et al
Neurogenetics 2004 Namekawa et al Neurology 2006
Fonknechten et al, Hum Mol Genet 2000 Lindsey et
al J Med Genet 2000 Sauter et al, Hum Mut
2002 Meijer et al Arch Neurol 2004 McDermott et
al, Neurology 2006
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SPG4/Spastin
- conventional mutations
AAA cassette
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
NLS
Leucine zipper
MIT (Microtubule-Interacting and Trafficking
molecules domain)
Helix-loop-helix
- 20 are due to exon or gene deletions
Depienne et al, J Med Genet 2006 Depienne et al,
J Med Genet 2007
9
Dans les cas sporadiques SPG4 est fréquent
13
Depienne et al, J Med Genet 2005
10
Pénétrance réduite dans SPG3A V253I (925 G/A)
mutation
925 G/A D 2 E 46
925 G/G
Camuzat et al, 2004
11
Pénétrance incomplète et conséquences pour les
apparentés
M/
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Définir le cadre clinique exemple des
paraparésies spastiques (2)
IRM /EMG
Histoire familiale
Examens complémentaires
Plusieurs membres atteints
Cas isolé
Multi-générations
Une génération
SPG4
SPG4
SPG4
Pure gtcomplexe
Normal
SPG3A
SPG3A
SPG3A
SPG31, SPG10 SPG6, SPG8

• Anormal
• Leucodystrophie
• Atrophie du corps calleux
• Atrophie cérébelleuse

SPG11/15
SPG11/15
SPG7
Complexe gtpure
ARSACS
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Limites de lanalyse moléculaire (1)

• - Pas de mutation trouvée
• Sensibilité insuffisante de la technique
  utilisée
• - Méthode de screening (dHPLC, SSCP)
• - Mutation na pas pu être vue par la technique
  utilisée (réarrangements génomiques et le dosage
  génique),
• Mutation se situe dans une région non explorée
  par la technique utilisée
• - Promoteur
• - Introns
• - 3 région non traduite
• Mutation dans un autre gène

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Limites de lanalyse moléculaire (2)

• - Variant (sagit-il dune mutation?
  Polymorphisme?)
• Connaissance du spectre de mutations,
• Evidences  moléculaires  (absence chez
  témoins, aminoacide conservée , ségrégation dans
  la famille, ),
• Rôle fonctionnel
• Signification de trouver une mutation à létat
  hétérozygote dans les maladies récessives

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Maladies neurodégénératives et tests
présymptomatiques
Durr, Garguilo et Feingold 2005
16
Diagnostic présymptomatique dans les maladies
héréditaires à révélation tardive
Confirmation de la maladie par analyse
moléculaire
Demande de test présymptomatique
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Les enjeux du test presymptomatique

• Gravité de laffection
• Possibilités de prévention et/ou de traitement
  curatif
• Pénétrance et expressivité variable

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Diagnostic présymptomatique et bénéfice médical
100
0
Possibilité de surveillance ou de traitement
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Quel  pouvoir prédictif  du test?Quelle
indication médicale?

• Il nest pas possible de
• Prédire lâge de début de la maladie
• Prédire la sévérité de la maladie à venir
• Savoir ne va pas permettre
• Prendre un traitement préventif (? dépistage)
• Détecter les premiers signes
• Prévenir son employeur, assureur, etc

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La loi

• Décret 2000-570 (23 juin 2000)
• Fixe les conditions de prescription et la
  réalisation des examens des caractéristiques
  génétiques dune personne à des fins médicales.

Art. 145-15-5 Chez une personne asymptomatique,
mais présentant des antécédents familiaux, ..ne
peut avoir lieu que par un médecin œuvrant au
sein dune équipe pluridisciplinaire rassemblant
des compétences cliniques et génétiques.
Cette équipe doit se doter dun protocole type de
prise en charge et être déclarée au ministère
chargé de la santé Le médecin délivre une
attestation certifiant quil a apporté à la
personne concernée les informations.. et quil a
recueilli le consentement...
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La prise en charge multidisciplinaire

• Demande de la personne à risque
• Phase dinformation (généticien)

• Temps de réflexion
• (psychologue, assistante sociale, généticien,
  psychiatre)

Abandon temporaire ou définitif possible à tout
moment
Le temps pour réfléchir et décider

• Décision,
• prélèvement sanguin et analyse
• Rendu du résultat

• Phase de suivi pluridisciplinaire

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La maladie de Huntington 15 ans de test
présymptomatique
789 demandes de diagnostic présymptomatique
506 Poursuites (64)
283 Abandons
72 Abandons
434 Résultats (55)
Goizet et al, Neurology 2002
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Le nombre de tests présymptomatiques reste
stable, le diagnostic prénatal rare
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Fréquence des évènements graves Etude
multicentrique 107 centres dans 20 pays
Porteur du gène Non porteur (n2299)
(n3318) Suicide 0,13 0,03 Tentat
ive de suicide 0, 56 0,09 Hospitalisation
0, 69 0,03 psychiatrique
Almquist et al, 1999
25
351 personnes ayant fait le test entre 1992-2001
ont été contactées
155 Réponses
119 Entretiens
144 Pas de réponse
36 Refus
52 Mauvaise adresse
57 Porteurs
131 Non Porteurs
101 Porteurs
62 Non porteurs
39 Asymptomatiques
18 Atteints
Gargiulo et al EJHG 2008
26
Méthodes

• Entretien structuré incluant 5 échelles
  dautoévaluation
• Échelle de Dépression (Beck) suivie de MINI si
  4 (Mini International Neuropsychiatric Inventory
  )
• Échelle de désespoir (Beck)
• Échelle danxiété (STAI I- II)
• Échelle Impact de lévènement (0-100)
• Échelle dajustement social (SAS)
• Suivi psychiatrique, traitement
• Stratégies dadaptation (coping)

Gargiulo et al EJHG 2008
27
Dépression est fréquente après le test
Non Porteurs n62 Porteurs n39 p
Dépression (Mini) 24 58 0.05
Deséspoir, (gt16 sévère) 3.21 2.33 (0-10) 5.57 4.43 (0-15) 0.002
Anxieté (gt65 sévère) 32.8 8.9 (20-60) 34.3 10.9 (20-63)
Stratégies dadaptation Pas de changement Efficase Inefficase 21 52 27 18 18 64 0.0006
Tentatives de suicides 3 1 ns
Gargiulo et al EJHG 2008
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Facteurs prédictifs de la survenue de la
dépression après le test
Risque relatif (95 IC) p
Femme Parent transmetteur (mère) 1.20 (0.60-2.38) 1.14 (0.60-2.17) 0.60 0.69
Statut marital (célibataire ou divorcé- autre) Avoir des enfants 1.45 (0.73-2.87) 1.13 (0.57-2.24) 0.29 0.74
Motivation (projet parentalautre) Conscience du risque gt 5 ans 2.56 (1.12-5.83) 1.39 (0.73-2.66) 0.02 0.32
Histoire médicale de dépression 10.8 (4.39-26.61) lt0.0001
Statut génétique (être porteur) 1.85 (0.97-3.52) 0.06
Gargiulo et al EJHG 2008
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Mathieu Anheim
Aurélia Jacquette
Anne Faudet
Audrey Mallet
Delphine Héron
Alexandra Afenjar
Alexandra Durr
Ariane Herson
Céline Jauffret
Josué Feingold
Chrystelle Colas
Alexis Brice
Perrine Charles
Marcela Garguilo
Département de Génétique et Cytogénétique (Alexis
Brice)