NARKOTIK ANALJEZIKLER

1
ANALJEZIKLER
2

• Agriya olan degistirilmis davranis cevabi ve
  bilinç kaybi olmaksizin agri impulslarinin
  algilanmasinin engellenmesi veya azaltilmasiyla
  karekterize durum, analjezi olarak
  tanimlanabilir.
• Bu sekilde merkezi sinir sistemindeki etkileri
  ile agrinin algilanmasini engelleyen veya azaltan
  ilaçlar da analjezik ilaçlar olarak
  bilinmektedir.

3

• Analjezik ilaçlar,
• nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAI) ve
• narkotik analjezikler (opiyatlar, opioidler)
  olarak iki gruba ayrilir.

4
Agrinin Fizyopatolojisi

• Agri, hastalanmanin ve yaralanmanin en genel
  semptomlarindan biridir. Agri, dogru bir
  teshiste, siklikla faydali dogal bir uyarici ve
  koruma mekanizmasi olmasina ragmen hastalar,
  agriyi iyilestirmek için genellikle tibbi bir
  yönteme basvururlar.
• Agri tedavisi, çogu durumda gereklidir ve bazi
  ilerlemis hastaliklarda hekim ve hasta açisindan
  tek uygulanabilir tedavi seçenegidir.

5

• Agri bütün deride, mukozanin büyük kisminda,
  birçok doku ve organda hissedilir. Fakat beyin ve
  diger bazi organlarin agri reseptörleri yoktur.
• Agri ancak mekanik, termal, kimyasal ve
  elektriksel uyaridan etkilenen dokudan agri
  mediyatörlerinin serbestlesmesini baslatacak
  degere ulasmasi ile ortaya çikar.

6

• Agri impulslarinin olusumu, iletimi ve merkezi
  dönüsümü nosisepti olarak isimlendirilir.
• Agri, vücut dokusu, herhangi bir doku zarari
  olmaksizin, güçlü bir sekilde uyarilirsa da
  olusabilir.

7

• Agri, genellikle doku zedelenmesine bagli yani
  nosisepti nitelikte bir duygudur.
• Akut agri daima nosisepti niteliktedir neden
  olan lezyon ile agri arasinda zaman, yer ve
  siddet bakimindan yakin bir iliski vardir.
• Kronik agri, çogu olguda nosisepti niteliktedir
  (kanser ve romatizmal agrilarda oldugu gibi)
  bazi olgularda kronik agri, deaferentasyon agrisi
  seklindedir.

8

• Deaferentasyon agrisi, periferik ve merkezi
  sinir sistemindeki agri yollari üzerindeki
  bozukluga (tümör tarafindan tahrip edilme gibi)
  baglidir.
• Akut ve kronik nosisepti agrilarda, hafif ve
  orta derecede ise, kural olarak nonsteroidal
  antiinflamatuvar ilaçlar kullanilir. Bu ilaçlar,
  agri özellikle dokudaki inflamasyona bagli ise
  daha etkili olurlar.

9

• Siddetli akut agrilarda ve kronik kanser
  agrisinda narkotik analjezikler kullanilir.
• Ancak siddetli agri inflamasyona bagli ise
  nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar kullanilir.

10
Agrinin niteligi

• Agri, olusum bölgesine bagli olarak somatik
  veya viseral agri olarak isimlendirilebilir.
• Somatik agri, yüzey agrisi ve derin agri olmak
  üzere ikiye ayrilir.

11

• Somatik agri deri, kas, eklem, kemik veya bag
  dokusunda meydana gelebilir.
• Yüzey agrisi deride olusur. Kas, eklem, kemik
  ve bag dokusunda olusan agri ise derin agri
  olarak isimlendirilir.
• Yüzey agrisi, deriye bir igne batirildiktan
  sonra olusabilir. Tehdit edici olmayan bu agri,
  kolaylikla lokalize olabilir ve uyarinin
  çekilmesinden sonra azalir.

12

• Yüzey agrisi, organizmayi ileri bir zarardan
  koruyabilecek bir refleksi baslattigi için
  önemlidir. Bu baslangiç agrisindan sonra lokalize
  olmasi güç olan agri sekli ise sekonder agri
  olarak isimlendirilir.

13

• Derin agri siddetlidir, lokalize etmek güçtür
  ve siklikla genis bir bölgeye dagilir.
• Derin agrinin genel örnegi, çok sik rastlanan
  ve birçok sekilleri olan bas agrisidir.
• Sekonder agri ve derin agri kirginlik, bulanti,
  terleme ve hipotansiyon gibi otonomik ve duyusal
  reaksiyonlarla birlikte ortaya çikar.

14

• Viseral agri, siddetli karakteri ve otonomik
  reaksiyonlarla bagdasmasi açisindan derin agriya
  benzer.
• Akut agrinin sinirli bir devamliligi vardir ve
  uyari geçtikten sonra çabuk sonlanir. Akut agri,
  kolaylikla lokalize olabilir ve uyari yogunluguna
  baglidir. Bu çesit agrinin uyarici bir görevi
  vardir.

15

• Kronik agri, sirt agrisi, kanser agrisi, migren
  agrisi veya anjina pektoris gibi araliklarla
  devamli olarak tekrar eden bir agri seklindedir.
  Eger agri alti aydan fazla sürerse genellikle
  kronik olarak düsünülür.
• Kronik agri, baskin bir klinik faktör olabilir
  ve bazi hastaliklarin akisinda bagimsiz bir
  sendrom olusturabilir.

16
Agri reaksiyonlari

• Agri otonomik reaksiyonlarla meydana gelir.
• Genellikle sempatik sinir sisteminin ve
  katesolamin açiga çikmasinin aktivasyonuna yol
  açar.
• Kalp atimi, kan basinci artar ve göz
  pupillalari genisler. Bu otonomik reaksiyonlar,
  özellikle viseral agri için belirtilir. Bulanti,
  kusma, terleme ve hipotansiyon ile karakterize
  safra kesesi ataklari buna örnektir.

17

• Bir agri uyarimi, refleks yoksunluk reaksiyonu
  gibi, motor reaksiyonlara da neden olabilir.
  Sicak bir yere dokunuldugunda, herhangi bir agri
  bilinçli olarak algilanmadan önce el hareket
  eder.
• Kas spazmlari, derin agri ve viseral agridan
  kaynaklanabilir. Sonuçta, agri kisiye ve duruma
  göre farklilik gösteren duyusal bir olgudur.

18
Agri reseptörleri (nosiseptörler)

• Agri uyarimi, serbest sinir uçlari olan özel
  fizyolojik agri reseptörlerinden alinir.
• Serbest sinir uçlari, fonksiyonel özellige
  bagli olan diger tip uyarilari da alabilir.

19
Agri mediyatörleri

• Agri algilanmasi doku uyariminin bir sonucudur
  ve degismis doku metabolizmasini içine alabilir.
• Endojen bilesikler ve agri mediyatörleri sira
  ile agri reseptörlerinin uyarilmasi ile açiga
  çikarlar. Düsük güçteki agri mediyatörleri,
  hidrojen iyonlarini içerir.

20

• Agri, genellikle 6dan daha düsük bir pH
  degerinde meydana gelir ve artmis hidrojen
  iyonlari konsantrasyonu ile yogunlasir.
• Benzer bir etki, doku zararindan sonra
  intraselüler araliktan geçen potasyum iyonlari
  ile de olusabilir ve dokular arasindaki
  konsantrasyon 20 mmol/l yi geçtigi zaman agri
  ortaya çikar.

21

• Ayrica doku tahribinde birkaç nörotransmiter,
  agri mediyatörleri olarak rol oynayabilir.
• Nispeten yüksek konsantrasyonlardaki histamin
  güçlü bir agri olusturucu bilesiktir. Düsük
  konsantrasyonlardaki asetilkolin agri
  reseptörlerini diger agri reseptörlerine duyarli
  hale getirir. Daha yüksek konsantrasyonlarda
  asetilkolin tek basina bir agri mediyatörüdür.

22

• Serotonin, nörotransmiter grubu içinde en
  etkili agri maddesidir.
• Agri mediyatörlerinin önemli bir grubunu
  kininler, özellikle de bradikinin, olusturur.
• Agrili olaylar sirasinda olusan
  prostaglandinler, agri reseptörlerini duyarli
  hale getirerek akut agri yaninda kronik agri da
  olustururlar.

23
Agri iletimi ve agri sinyallerinin dönüsümü

• Deri nosiseptörlerinden alinan agri impulslari,
  dokulardan miyelinli A-delta (A?), sekonder agri
  impulslari ise (primer agri? ve miyelinsiz C
  grubu duyusal sinir lifleri ile omurilik arka
  boynuzunda bulunan substantia gelatinosadaki
  ikinci nöronlara gönderilir. Bu liflerin hücre
  kismi arka köklerdeki spinal ganglionlarda
  bulunur.

24

• Iskelet, kas ve eklemlerdeki agri reseptörleri
  de A? ve C grubu sinir lifleri ile uyarilir.
• Agri uyariminin viseral bölgeden iletimi de C
  sinir lifleri yoluyla olur. Miyelinsiz yavas
  agri sinir lifleri C grubu sinir liflerinden,
  miyelinli hizli agri sinir lifleri ise A? sinir
  liflerinden olusur. Sonuçta sinir lifleri ile
  iletim, talamusun lateral çekirdek bölgesinde
  olusur.

25

• Korteksin bu kismi agrinin bilinçli
  algilanmasindan ve özellikle agri yogunlugunun
  lokalizasyonu ve kaydedilmesinden sorumludur.
  Otonomik reaksiyonlar, hipotalamus tarafindan
  kontrol edilirken limbik sistem, agri tarafindan
  olusturulan duyusal reaksiyonlardan sorumludur.
  Miyelinize olmus hizli A? sistemin, yavas
  miyelinsiz C grubu sinir liflerini baskilamasi
  klinik açidan önemlidir. Eger bu inhibisyon
  bozulursa siddetli agri ortaya çikabilir.

26

• Substantia gelatinosada sonlanan, agri ile
  ilgili sinir liflerinin uçlarindan ikinci agri
  nöronuna impuls asirimi, bu uçlardan saliverilen
  nörotransmiter olan P maddesi ve glutamat
  tarafindan yapilmaktadir. Substantia gelatinosada
  birinci nöron ucu ve ikinci nörondan baska, agri
  ile ilgili üçüncü bir yapi vardir bu
  enkefalinerjik ara nöronlardir.

27

• Ara nöronlardan saliverilen enkefalin
  pentapeptitler hem presinaptik inhibisyon (P
  maddesi saliverilmesinde azalma? ve hem de
  postsinaptik inhibisyon yaparak birinci agri
  nöronundan ikinciye impuls asirimini, baska bir
  deyisle agrili impuls girisini baski altinda
  tutarlar.

28

• Endojen analjezik sistemin çikan agri
  sistemleri yaninda, özellikle orta beyin ve
  omurilikte, degisik seviyelerde agriyi bloke eden
  endojen agri ayarlayici sistemi vardir. Sistem,
  agri stimülasyonunun iletimini ayarlar ve bundan
  dolayi agri algilanmasini azaltir. Bu sistem,
  belli stresli durumlarda agrinin niçin
  algilanmadigini açiklar. Stres seviyesi azaldigi
  zaman agri algilanir. Endojen analjezik sistemin,
  agri algilanmasini güçlü bir sekilde baskilayacak
  fonksiyona sahip oldugu görülür.

29
Agri orani

• Agri ileri derecede sübjektif nitelige sahip,
  kisiye ve içinde meydana geldigi kosullara göre
  degisiklik gösteren bir duygu halidir. Uygulanan
  ayni yogunluktaki agri, bazi insanlar için
  dayanilmaz bir agri olarak algilanirken bazilari
  için çok zayif olabilir. Endojen opioid sistemde
  güç fakliligina ilaveten agri algilanmasini
  etkileyecek hissi ve duyusal dönüsüm faktörleri
  de vardir. Bundan dolayi analjezik olmayan
  psikoaktif ilaçlarla da agri algilanmasini
  etkilemek mümkündür.

30
Ilaçlarla agri tedavisi

• Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlarla
  prostaglandin sentezini inhibe ederek agri
  reseptörlerinin sensitizasyonunu önlemek
• Lokal anesteziklerle agri reseptörlerinde sinyal
  olusumunu önlemek
• Lokal anesteziklerle duyusal sinirlerde iletimini
  inhibe etmek
• Narkotikler veya genel anesteziklerle merkezi
  olarak agriyi ortadan kaldirmak veya hafifletmek
• Psikoaktif ilaçlarla (trankilizan, nöroleptik,
  antidepresan? agri algilama düzeyini degistirmek

31
Agri tedavisinde olasi yolaklar
32
NARKOTIK ANALJEZIKLER
33

• Papaver somniferum (Papaveraceae) familyasi
  meyvelerinden elde edilen opium (afyon) alkaloiti
  olan morfin, kodein, ayrica morfine benzer etki
  gösteren yari-sentetik ve sentetik ilaçlari
  içeren bu ilaç grubuna opioit analjezikler adi
  verilir.

34

• Morfin ve kodein gibi dogal alkaloitlerle ve
  bunlarin yari-sentetik türevlerine opiyatlar
  denilir.
• Opiyat (opioid) deyimi bazen narkotiklerin tümü
  için degil, opiyatlar disinda kalan sentetik
  ilaçlar için kullanilmaktadir.

35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39

• Narkotik analjeziklerin,
• Güçlü analjezik etkileri vardir.
• Analjezik etkileri, merkezi sinir sistemi
  üzerindeki etkilerinin bir sonucu olup periferik
  bir etkiye bagimli degildir.
• Merkezi sinir sistemi üzerine depresif etkileri
  de bulunmaktadir.
• Narkotik analjeziklerin antipiretik veya
  antiinflamatuvar etkileri yoktur.

40
Farmakolojik etkileri

• Merkezi ekileri
• Opiat reseptörlerini uyararak agri algilanmasini
  azaltirlar (analjezik etki?,
• Mental aktiviteyi azaltirlar (sedatif etki?,
• Anksiyeteyi ortadan kaldirirlar (trankilizan
  etki?,
• Ruh halini iyilestirirler (öforik etki?,
• Solunumu ve öksürük merkezini inhibe ederler
  (solunum depresani ve antitüssif etki?,
• Baslangiçta bulanti ve kusmaya neden olurlar
  (emetik etki? fakat daha sonra emetik merkezi
  inhibe ederler (antiemetik etki),
• Miyozise neden olurlar (miyotik etki?,
• Antidiüretik hormon açiga çikisini harekete
  geçirirler (antidiüretik etki?,
• Tolerans ve bagimlilik gelismesine neden olurlar.

41

• Periferik etkileri
• Pilor kasilmasina ve periferik gastrik bosalmanin
  gecikmesine neden olurlar,
• Gastrointestinal motiliteyi azaltip, tonusu
  arttirirlar (spastik konstipasyon?,
• Safra kanali kaslari kontraksiyonuna neden
  olurlar,
• Mesane kas tonusunu arttirirlar,
• Vasküler tonusu azaltip, ortostatik reaksiyon
  riskini arttirirlar,
• Histamin açiga çikmasi nedeniyle kasinti, ürtiker
  ve deri reaksiyonlari insidansinin artmasina ve
  astimda bronkospazmin ilerlemesine neden olurlar.

42

• Bütün narkotik analjeziklerin benzer etki
  mekanizmasina sahip olmalari ve opiat
  reseptörlerini uyarmalari nedeniyle etki
  profilleri çok benzerdir.
• Gruplar arasindaki farkliliklar, etki güçleri
  ve reseptör afiniteleri farmakodinamik
  parametrelerine baglidir.

43
Narkotik analjezik reseptörleri (Opiat
reseptörleri)

• Narkotik analjezikler, merkezi sinir
  sisteminde nöromediyatör olarak görev yapan
  endojen opiatlarin etkiledigi opiat
  reseptörlerini aktive ederek analjezik etkilerini
  olustururlar.
• Opiat reseptörlerinin baslica tipleri ?-(mü),
• ?-(kappa), ?-(sigma), ?-(epsilon), ?-(delta) ve
  öksürük kesici reseptörlerdir.

44

• Narkotik analjeziklerin etki mekanizmalari
• Morfin tam agonist etki gösterirken Nalokson,
  ?- reseptörleri hariç, antagonisttir.
• Narkotik analjeziklerin ve endojen peptitlerin
  opiat reseptörlerini aktive edip etkilerinin
  ortaya çikmasinda üç mekanizmanin aracilik ettigi
  ileri sürülmüstür.

45
Adenil siklaz sisteminin inhibisyonu

• ?-Reseptörü ve ?-reseptörü içeren sinirler
  farkli kaynakli agrilari ayiramaz. Bu durumda
  iyon kanali söz konusu degildir. Mesaj, hücre
  membrani boyunca ikinci bir membran proteinine
  gelir. Bu protein cAMPnin olusumunda enzim
  olarak rol oynar.

46

• Normalde sinir agri mesajini aldigi zaman aktif
  bölge açilir, cAMP sekonder mesajci olarak rol
  oynar ve agri mesaji cAMP üzerinden iletilir.
  Substrat molekül ?-reseptörüne baglandiginda,
  ?-reseptörü aktive olarak reseptörün sekli
  degisir. Bunun sonucunda cAMP olusturarak aktif
  bölgeyi kapatacak adenil siklaz enziminin
  yapisinda bir degisiklik meydana gelir ve sonuçda
  agri iletimi yapilamaz.
• ?-Reseptörüne agonist baglanmasi ile cAMP
  sentezinin önlenmesi

47

• Ca2 dengesinin degistirilmesi
• ?-Reseptörleri dogrudan kalsiyum kanallariyla
  ilgilidir. Agonist ?-reseptörlerine baglandigi
  zaman, reseptör konformasyonu degisir ve kalsiyum
  kanallari kapanir. Kalsiyum iyonlarina sinir
  nörotransmiterlerinin sentezi için gereksinim
  duyulur, sinir iletimi kesilir ve agri mesajlari
  geçemez.
• ? -Reseptörü ve kalsiyum kanallari üzerine
  etkisi

48

• ?-Reseptörleri stimülasyonundan sonra artmis
  potasyum geçirgenligi
• Morfin ?-reseptörlerine baglanir ve
  reseptörün seklinde degisiklige yol açar. Bu
  degisiklik, hücre membranindaki iyon kanallarini
  açar ve potasyum iyonu hücre disina çikar.
  Membran polarizlenir ve nöronun uyarilabilirligi
  azalir. Potasyum geçirgenligindeki bu artis, Ca2
  iyonunun hücre içine akisini, dolayisiyla
  nörotransmiter açiga çikisini azaltir ve
  sinirsel iletimi dolayisiyla agri iletimini
  engeller.
• ?-Reseptörüne agonist baglanmanin potasyum
  iyon kanallari üzerine etkisi

49

• Farkli tip analjezik reseptörleri degisik tipte
  yan etkilere sahiptirler ve analjezikler bu
  reseptörlere farkli afinite gösterirler. Örnegin
  morfin, ?-reseptörlerine kuvvetlice baglanir ve
  analjezi yapar. Reseptör baglanmasi ayni zamanda
  solunum depresyonu, öfori ve bagimliliga yol
  açar. ?-Reseptörü ise morfinin ?-reseptöründen
  daha az kuvvetle baglandigi bir baska
  reseptördür. Bu reseptörün aktivasyonu,
  sedasyonla karakterize analjezi yapar. Fakat
  diger reseptörün aktivasyonunda görülen tehlikeli
  yan etkilere neden olmaz.

50

• Reseptöre tam olarak baglanma için gereken
  özellikler,
• Reseptör yüzeyindeki anyonik bölge ile uyumlu bir
  merkez,
• Iyonik bagi saglamak için reseptör yüzeyindeki
  düz yüzeye Van der Waals baglari ile
  baglanabilecek, bazik merkeze koplaner, düz bir
  aromatik yapi,
• Bazik merkez ve düz aromatik yapiyla üç boyutlu
  geometrik kalip olusturabilecek uygun konumda
  korunmus hidrokarbon zinciridir.

51

• Narkotik analjezikler, kaynaklari ve reseptör
  düzeyindeki etkilerinin temel niteligi dikkate
  alinarak, asagidaki sekilde siniflandirilabilirler
  
• Güçlü agonistler (fenazosin)
• Agonistler (morfin)
• Zayif agonistler (meperidin ve metadon)
• Kismi agonistler (buprenorfin, nalbufin,
  nalorfin, profadol ve propiram)
• Karisik agonist-antagonistler (butorfanol,
  siklazosin ve pentazosin)
• Saf antagonistler (nalokson ve naltrekson)

52

• Kimyasal yapilarina göre ise asagidaki
  sekilde siniflandirilabilirler
• Morfin ve türevleri
• Oripavin türevleri
• Morfinan türevleri
• Meperidin türevleri (fenilpiperidin ve ilgili
  ilaçlar)
• Benzomorfan türevleri (2,6-metan-3-benzazosin
  türevleri )
• Metadon ve türevleri (difenilpropilamin ve
  izosterleri)
• Endojen opioid peptitler ve sentetik analoglar
• Degisik yapidaki ilaçlar

53

• 1. Morfin ve türevleri
• Opium, hashas (Papaver somniferum? bitkisinin
  olgunlasmamis meyve kapsüllerinin çizilmesi
  sonucu sizan sivinin katilasmasi ile olusan dogal
  bir maddedir. Opium içinde
• Fenantren türevi alkaloitler (morfin, kodein,
  tebain)
• Benzilizokinolin türevi alkaloitler (papaverin,
  noskapin)

54

• Bu alkaloitler, pentasiklik bilesiklerdir. Morfin
  bes asimetrik merkeze (5, 6, 9, 13 ve 14? ve 16
  izomere sahiptir.
• 10 ve 12 numarali atomlarin cis seklinde olmalari
  piperidin halkasina göre 1,3-diaksiyal
  konumlanmalarini saglamistir.
• Morfin, Chemical Abstractsda 17-metil-7,8-dehidro
  -4,5?-epoksimorfinan-3,6?-diol olarak
  belirtilmektedir. ? 15, 16 ve 17 köprülerine
  trans konumlanmayi göstermektedir.

Morfin Tam T
sekli Egilmis T sekli
55
Dogal olarak olusan (-?-morfinin analjezik
etkili oldugu ancak bilesigin ayna görüntüsü olan
(?-morfinin ise analjezik etkiye sahip olmadigi
saptanmistir. Kodein morfine göre daha düsük
analjezik etkiye (1/7 oraninda?, daha düsük
bagimlilik yapma özelligine ve iyi bir öksürük
kesici etkiye sahiptir.
56

• Morfinin diasetil türevi olan eroin bagimlilik
  yapan, kullanimi yasaklanmis bir morfin
  türevidir.
• Sentetik morfin türevleri, molekül üzerinde
  basit degisimlerle, fenolik hidroksil grubunun
  eterlestirilmesi ve diger küçük degisimler,
  morfinden daha etkili fakat ayni zamanda daha
  toksik ve bagimlilik potansiyeli yüksek
  molekülleri olusturmustur. Ancak bu türevlerin
  hiçbirinde bagimlilik ölçüsünde bir düsüse
  rastlanmamistir.

57

R R1 R2 Kullanimi
Morfin 7,8-Dihidro-4,5?--epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diol -H -H Analjezik
Kodein 7,8-Dihidro-4,5?-epoksi-3-metoksi-17-metil-morfinan-6?-ol -CH3 -H Analjezik ve antitüsif
Etilmorfin 7,8-Dihidro-4,5?-epoksi-3-etoksi-17-metil-morfinan-6-ol -C2H5 -H Oftalmolojide
Diasetilmorfin 7,8-Dihidro-4,5?-epoksi-17-metilmorfinan -3,6?-diol diasetat -COCH3 -H Analjezik (yasaklanmis?
Hidromorfon 4,5?-Epoksi-3-hidroksi-17-metilmorfinan-6-on -H -H Analjezik
Hidrokodon 4,5?-Epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-on -CH3 -H Analjezik ve antitüsif
Oksimorfon 4,5?-Epoksi-3,14-dihidroksi-17-metilmorfi-nan-6-on -H -OH Analjezik
Oksikodon 4,5?-Epoksi-14-hidroksi-3-metoksi-17-metil-morfinan-6-on -CH3 -OH Analjezik ve antitüsif
58
Morfin molekülü üzerinde yapilan bazi
degisiklikler ve analjezik etkileri

Morfinin periferik gruplari Yapilan degisiklikler Analjezik etki (morfin100)
Fenolik hidroksil 15
10
1
Alkolik hidroksil 500
240
420
37
600
390
1000
Etilenik yapi 120
115
59
Eter köprüsü 13
Tersiyer azot 5
1400
Antagonist etki Rpropil, izobutil, allil, metallil
1 (güçlü kürarizan etki?
Azotlu halkanin açilmasi Etkide önemli azalma
Ana çekirdege sübstitüsyon -NH2 (2.konumdan? Etkide önemli azalma
-Cl veya Br (1.konumdan? 50
-OH (14.konumda? 250
-OH (14.konumda? 530
-CH3 (6.konumda? 280
-CH3 (6.konumda? 33
CH2 (6.konumda? 490
60
Yari sentetik morfin türevlerinin sentezi

• Morfinin ilk total sentezi, Gates-Tschudi
  (1952-1956? ve Elad-Ginsburg (1954? tarafindan
  yapilmistir. Bunlar, Robinson-Stark hipotezlerini
  dogrulamislardir. Bunlari diger sentezler takip
  etmis, ancak sentezlerin hiçbiri dogal kaynak ile
  ticari olarak yarisamamistir. Yari sentetik
  morfin türevlerinin sentezi için asagidaki
  semada gösterilen yollar izlenmistir

61
(No Transcript)
62
(No Transcript)
63

• Morfin, büyük oranda hepatik
  biyotransformasyon ile metabolize olmaktadir.
• Hayvanlar üzerinde yapilan deneyler,
  absorpsiyondan önce bagirsakdaki
  biyotransformasyon derecesinin yüksek düzeyde
  oldugunu göstermistir.
• Böbregin morfin glükuroniti olusturma
  kapasitesine sahip oldugu ve dozun sadece küçük
  bir kisminin ( 5-10) idrarla degismeden atildigi
  bildirilmistir.

64
Morfin 3-glükuronit, baslica metabolit iken
(dozun yaklasik 45i) morfin-6-glükuronit,
miktar olarak küçük (dozun 5i) fakat aktif
metabolitidir. Diger az olusan metabolitler,
normorfin ( 1-5), normorfin-3-glükuronit (3),
morfin-3,6-diglükuronit, morfin eter sülfat ve
normorfin glükuronitleridir.
65

• Morfinin O-metilasyon ile kodeine dönüstügünü
  bildiren çalismalar da vardir. Morfin
  metabolitlerinin safra ile atilimi, morfinin
  enterohepatik dolasimi ve feçesle atilimini
  saglamaktadir. Morfin, kodeinin aktif
  metabolitidir.
• Klinik olarak morfinin etkin özelligi depresyon
  yapici etkisidir. Morfin agriya toleransi
  arttirir, uykulu bir hal, harici uyari ile
  belirgin dis ve belli bir iyi hissetme (öfori)
  hali yaratir.

66

• Bagimlilik yaratmasinin yanisira merkezi
  kökenli solunum depresyonu yaratmasi kullanimini
  kisitlar. Morfinin bilinen türevleri, uyarici
  etkileri yanisira, konvülsiyonlar da yaratirlar.

67
2. Oripavin türevleri
Oripavinler, yedi numarali karbona bagli büyük
hacimli gruplardan dolayi, reseptörlerle ilave
bir bag olustururlar ve daha güçlü, uzatilmis
etkiye sahiptirler.
R
R1
R2
R3
Asetorfin 5?,7?(S)4,5-Epoksi-3-O-asetiloksi-6-me
toksi-?,17-dimetil-?-propil-6,14-etenomorfinan-7-m
etanol
-COCH3
-CH3
-CHCH-
Alletorfin 5?,7?(S)4,5-Epoksi-3-hidroksi-6-metok
si-?-metil-17-allil-?-butil-6,14-etanomorfinan-7-m
etanol
-H
-CH2-CHCH2
-CH2-CH2-
Etorfin 5?,7?(R)4,5-Epoksi-3-hidroksi-6-metoksi-
?,17-dimetil-?-propil-6,14-etenomorfinan-7-metanol

-CH3
-H
-CHCH-
Diprenorfin (5?,7?)-17-(Siklopropilmetil)-4,5-epok
si-18,19-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-?,?-dimetil-
6,14-etanomorfinan-7-metanol
-H
-CH3
-CH2-CH2-
Buprenorfin 5?,7?(S)-17-(Siklopropilmetil)-?-(1,
1-dimetiletil)-4,5-epoksi-18,19-dihidro-3-hidroksi
-6-metoksi-?-metil-6,14-etanomorfinan-7-metanol
-CH2-CH2-
-H
68
3. Morfinan türevleri

• Morfinin E halkasinin çikarilmasiyla olusan
• N-metilmorfinan, 4. ve 5. karbonlar arasindaki
  eter köprüsünün olmamasiyla morfinden farklilik
  gösterir. Bu bilesigin analjezik etkisinin yüksek
  olmasi nedeniyle, analjezik etki için eter
  köprüsünün gerekli olmadigi fikri ileri
  sürülmüstür.
• Morfinanlar, morfin türevlerinden daha güçlü ve
  daha uzun etkilidirler. Fakat ayni zamanda daha
  toksik ve bagimlilik yapicidirlar.

69

• Morfin üzerinde yapilan degisiklikler morfinanda
  da yapildigi zaman ayni biyolojik cevabi verir.
  Bu da molekülün ayni sekilde reseptörle
  etkilestigine isaret eder.
• Morfinanlar, daha basit moleküler yapida
  olduklari için elde edilisleri daha kolaydir.

70

R R1 R2 R3 R4
Siklorfan 3-Hidroksi-N-siklopropilmetilmorfinan -H -H2 -H -H
Levorfanol 3-Hidroksi-N-metilmorfinan -H -H2 -H -H -CH3
Levofenaçilmorfan 3-Hidroksi-N-benzoilmorfinan -H -H -H -H -CO-C6H5
71
Siklorfan
Levorfanol
72
Levorfanol
Levofenaçilmorfan
73
4. Meperidin türevi bilesikler

• Morfindeki B,C ve E halkalarinin çikmasi
  4-fenilpiperidinleri verir. Fenil-aksiyal (Fe-a)
  ve fenil-ekvatoryal (Fe-e) konformerleri morfin
  ile üç sekilde üst üste gelebilir.
• Asagidaki sematik gösterimde, bu iki ilacin
  göreceli konumlanmalarini göstermek için morfin
  çekirdegi noktali gösterilmistir. Dengede
  fenil-aksiyal konformasyonunun miktari
  fenil-ekvatoryal konformasyonunkinden daha
  düsüktür.

74

• Fenil-aksiyal konformer, morfin üzerine
  fenil-ekvatoryal konformerinden daha iyi
  çakistirilabilmesine ragmen, denge halinde,
  miktarinin daha düsük olmasi nedeniyle, bu
  biyolojik etkide bir faktör olarak düsünülemez.
  Morfin ile ilgili iki fenil ekvatoryal
  yönlenmeden sadece A konformerinin biyolojik
  olarak etkili oldugu düsünülür. Morfin üzerine
  çakistirilabilen ilaçlar, muhtemelen analjezik
  etkiye sahiptir.

75

• Ayrica yeni bulunan prototiplerin analjezik
  etkisi, yeni çakistirilabilme yolaklarini
  gelistirmek için kullanilabilir.

76

• Meperidinin analjezik etkisini kuvvetlendirmek,
  aliskanlik yapici ve toksik yan etkilerini
  ortadan kaldirmak için asagidaki degisiklikler
  yapilmistir
• Tersiyer azot atomundaki metil sübstitüenti
  degistirilmis,
• Benzen halkasina sübstitüsyon yapilmis,
• Karboksil fonksiyonu yerine merkez atoma alkol
  fonksiyonu veya karbonil (keton) fonksiyonu
  getirilmis,

77

• Piperidin halkasi büyütülmüs, küçültülmüs
  veya tersiyer amin serbest birakilarak çesitli
  türevler hazirlanmistir.
• Ancak hiçbirinde aliskanlik yapici yan
  etkiler giderilememis, fakat meperidine oranla
  analjezik etki kuvvetlendirilmistir.
• Meperidin

78
R1
R2
-C2H5
-CH3
Meperidin Etil 1-metil-4-fenilpiperidin-4-karboksi
lat
Feneridin Etil 1-(2-feniletil) -4-fenilpiperidin-4
-karboksilat
-CH2CH2-C6H5
-C2H5
Anileridin Etil 1-2-(4-aminofenil)etil- 4-fenilp
iperidin-4-karboksilat
-C2H5
Properidin Isopropil 4-fenil-1-metil-4-piperidin
karboksilat
-CH(CH3?2
-CH3
Difenoksilat Etil 1-(3-siyano-3,3-difenil-propil)
-4-fenil-4-piperidin karboksilat
-C2H5
Hidroksipetidin Etil 4-(3-hidroksifenil)-1-metil-4
-piperidin karboksilat
-C2H5
-CH3
R -OH
79
Meperidin sentezi
Meperidin
Meperidin karacigerde hidroliz ve
N-demetilasyon ile büyük oranda metabolize olur.
Ilaç ve metabolitleri idrarla atilir.
80

• Baslica konjügatlari, 4-fenil-1-metilpiperidin-4-k
  arboksilik asit (petidinik asit) ile
  4-fenilpiperidin-4-karboksilik asit (norpetidinik
  asit) konjügatlaridir.
• Izole edilen diger metabolitler meperidin
  N-oksit, 4-hidroksimeperidin ve
  N-hidroksinormeperidindir.
• Normeperidin analjezik güç bakimindan meperidinin
  yari etkisine sahipken konvülsan olarak iki kati
  güçtedir. Diger metabolitlerinin etkili olmadigi
  bulunmustur.

81
(No Transcript)
82
N-Sübstitüe meperidin türevlerinin genel sentezi
fenil asetonitril
di(?-kloroetil)benzilamin
83
dibromoetan
difenilasetonitril
normeperidin
Difenoksilat
84
R1
R2
R
Ketobemidon 1-4-(3-Hidroksifenil)-1-metil-4-piper
idinil-1-propanon
-C2H5
-CH3
-OH
di(?-kloroetil)metilamin
85
R1
R2
R
R3
R4
Alfaprodin 1,3-Dimetil-4-fenil-4-piperidinol
propanoat
-COC2H5
-CH3
-H
-H
-CH3
Loperamit 4-(4-Klorofenil)-4-hidroksi-N,N-dimetil-
2,2-difenilpiperidinobutanamit
-Cl
-OH
-H
-H
86
Alfaprodin
87
etilen oksit
metil difenilasetat
butirolakton
siklik imino eter
4-(4-klorofenil)-4-hidroksipiperidin
Loperamit
88

Etoheptazin Etil hekzahidro-1-metil-4-fenilazepin-
4-karboksilat
Prodilidin 1,2-Dimetil-3-fenil-3-piropiyoniloksi
pirolidin
Tilidin trans Etil 2-(dimetilamino)-1-fenil-3-sik
lohekzen-1-karboksilat
89
Fentanil N-Fenil-N-1-(2-feniletil)-4-piperidinil
propiyonamit
red
N-fenetil-4-piperidon
Schiff bazi
Propiyonik anhidrit
Fentanil
90

• Fentanil, esas olarak karacigerde hizla
  metabolize olur. Baslica atilim yolu idrarladir
  (72 saat içinde dozun 60indan fazlasi
  metabolitleri halinde atilir). Yaklasik 7i ise
  degismemis ilaç olarak atilir.
• Fentanil, esas olarak oksidatif N-dealkilasyonu
  içeren Faz-I biyotransformasyonuna ugrar.
  Metabolitleri aktif degildir.

91

• Meperidin türevlerinin yapi-aktivite
  çalismalarinda
• Morfinin yapisindan çikarilmis olan B, C ve E
  halkalari analjezik etki için gerekli degildir.
• Bagimlilik ve solunum depresyonu gibi yan etkiler
  meperidin serisinde de mevcuttur.
• Piperidin türevi analjeziklerin etkileri daha
  hizli ve kisa sürelidir.
• Aromatik halka ve bazik hidrojen aktivite için
  gerekli, fenolik grup ise degildir.
• Piperidin türevi analjezikler reseptörle diger
  gruplardan farkli sekilde etkilesir.

92
5. Benzomorfan türevleri (2,6-Metano-3-benzazosin)

Morfin

• Benzomorfan türevleri morfindeki C ve E
  halkalarinin çikarilmasiyla olusturulmus
  bilesiklerdir.
• Benzomorfanlarda trimetil grubu içeren türevler,
  (metazosin R-CH3), dimetil grubu içeren
  bilesiklerden (R-H) yaklasik üç kat daha
  güçlüdür.
• N-Fenetil türevinin (fenazosin) analjezik etkisi
  uygun N-metil bilesiginden yirmi kat daha
  fazladir.

93
R
Siklazosin 2-Hidroksi-2-siklopropilmetil-5,9-dim
etil-6,7-benzomorfan
Metazosin 2-Hidroksi-2,5,9-trimetil-6,7-benzomorf
an
-CH3
Pentazosin 2-Hidroksi-2--2-(3-metil-2-butenil)-5,
9-dimetil-6,7-benzomorfan
-CH2-CHC(CH3?2
-CH2-CH2-C6H5
Fenazosin 2-Hidroksi-2-(2-feniletil)-5,9-dimetil-
6,7-benzomorfan
94
5,9-dimetil-2-hidroksibenzo-6-morfan sentezi
4-metoksibenzil magnezyum klorür
3,4-dimetilpiridin
1,3,4-trimetilpiridinyum iyodür
2-(4-metoksibenzil)-1,3,4-trimetil- 1,2,5,6-tetrah
idropiridin
2-hidroksi-2,5,9-trimetilbenzo -6-morfan
5,9-dimetil-2-hidroksibenzo -6-morfan
95
metil iyodür
siklopropilmetil bromür
1-bromo-3-metil-2-buten
fenetilbromür
96
6. Metadon ve türevleri (Difenilpropilamin ve
izosterleri)

• Fenilpropilaminler, analjezik prototiplerinin
  konformasyonel olarak en esnek olanidir. Bu
  seride antagonist etkili bilesik bulunmaz.

97

• Morfinin azot atomunu tasiyan halkasinin
  açilmasiyla analjezik etkide önemli oranda azalma
  oldugu ve halkada azot atomu tasimayan bir
  bilesigin etkisinin, düsük olacagi
  düsünülmekteydi.
• Ancak metadon türevi bu tip bilesiklerin
  analjezik özellik gösterdigi bulunmustur.

98

• Metadonun, morfinden daha kuvvetli analjezik
  etkisi vardir.
• Metadon, agiz yoluyla alinan etkili bir
  analjeziktir ve morfinden daha uzun süreli etkiye
  sahiptir.
• Solunum depresyonu yapar.
• Öksürügü baskilayici etkiye sahiptir.
• Yoksunluk sendromu, hastaligin baslangicinda daha
  yavas ve eroin ile görülenden daha az ciddidir.
  Bu nedenle bagimlilarin detoksifikasyonunda
  kullanilir.

99

• Metadonun (-?-izomeri morfinin iki kati,
• (?-izomeri ise 1/15i kadar etkilidir.
• Izomerlerin aktivite farkliliklarinin
  reseptörle etkilesmeleriyle ilgilidir.
• Metadondaki propiyonil grubunun hidrojen,
  hidroksil veya asetiloksi grubu ile yer
  degistirmesi etkide azalmaya yol açarken amit
  türevlerinin (örnegin, rasemoramit) daha etkili
  oldugu görülmüstür.

100

• Rasemoramitin (?-izomeri olan dekstromoramit,
  aktif izomerdir ve piyasaya sunulmustur.
• Meperidin türevlerinde fenil halkasina meta
  konumunda bir hidroksil grubunun girmesi etkide
  hafif bir artis yaparken, metadon benzeri
  bilesiklerde bu tür bir degisiklik etkide
  azalmaya neden olur. Azot atomunun halka içine
  alinmasi, karbonil grubunun sülfonil grubu ile
  yer degistirmesi ve fenil halkasinin tiyofen
  halkasina degisimi daha etkili analjeziklerin
  elde edilmesine neden olmustur.

101

• Metadon (6R), fenadokson (6R) ve benzeri
  türevlerin daha güçlü enantiyomerleri 6 numarali
  karbon ile üst üste çakistirilabilir. Fakat 4
  numarali karbonun azota izosterik sübstitüsyonu
  ile elde edilen diampromidin daha etkili S
  enantiyomerinin absolü konfigürasyonu önceki
  ilaçlarin absolü konfigürasyonu ile üst üste
  çakistirilamaz.

102
Metadon 6-Dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon
Levanon (-) 6-Dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon
Izometadon 6-(Dimetilamino)-5-metil-4,4-difenil-3-
hekzanon
Dipipanon 6-(1-Piperidinil)-4,4-difenil-3-heptanon
Fenadokson 6-(4-Morfolinil)-4,4-difenil-3-heptanon
103
Alfaasetilmetadol (? (?) HCl) 6-Dimetilamino-4,4-
difenil-3-asetiloksi-heptan
Rasemoramid 1-(3-Metil-4-morfolino-2,2-difenilbut
anoil)pirolidin
Dekstromoramit ()-1-(3-Metil-4-morfolino-2,2-dife
nilbutanoil)pirolidin
D-Propoksifen () 1-Fenil-1-benzil-2-metil- 3-dime
tilamino propanol propiyonat
104
Difenilasetonitril
1-kloro-2-dimetilaminopropan
2-kloro-1-dimetilaminopropan
Izometadon
Metadon
Dipipanon
Fenadokson
105

• Metadon, meperidinin aksine oral olarak
  kullanilabilir ve etkisi oldukça yüksektir. Tek
  bir doz uygulanmasindan sonra ilacin ortalama
  20sinin degismeden, 13nün ise demetil ürünü
  olarak atildigi saptanmistir. Muhtemelen
  karacigerde olusan mono ve di-N-demetilasyon
  baslica metabolik yolaklaridir.
• N-Demetilmetadon metaboliti, hizla siklize ve
  dehidrate olarak etkili olmayan pirolidine
  dönüsür. Bu iki ürün, dozun 1/3üne karsilik
  gelen kismidir.

106

• Bilesigin bir kismi, fenil gruplarinin para
  konumundan hidroksilenir ve glükuronat
  konjügatini vererek atilir.
• Keton grubu okside olarak karboksil grubuna
  dönüsür. N-Oksidasyondan sonra demetilasyonla
  etilpirolidinyuma dönüsür. Demetilasyon uzun
  dönem tedavilerde daha çok olusur.

107

• Siçanlarda N-demetilasyon, aktif (-)-izomerinde
  daha hizli olusur. Metabolitlerin farmakolojik
  etkileri yoktur.

108
Metadon
Alfaasetilmetadol
109
difenilasetonitril
N-formilmorfolin
Dekstromoramit, (-?-izomerinden ikiyüz, morfinden
iki kat daha etkilidir. Fakat yüksek bagimlilik
riski vardir ve yüksek oranda solunum
yavaslaticisidir.
110
benzil magnezyum halojenür
propiyofenon
propiyonikasit anhidriti
D-Propoksifen
111
8. Degisik yapidaki ilaçlar

• Etonitazen 1-(2-Dietilamino)etil-2-(4-etoks
  ibenzil)-5-nitrobenzimidazol

Doksipikomin 3-1-(Dimetilamino)-1-(2,2-dimetil-1,
3-dioksan-5-il)metilpiridin
Siramadol 3-1-Dimetilamino-1-(2-hidroksisiklohekz
il) metilfenol
Tramadol trans-(?)-2-(Dimetilamino)metil-1-(3-me
toksi-fenil)siklohekzanol
Metotrimeprazin 10-(3-Dimetilamino-2-metilpropil)-
2-metoksife-notiyazin
112
2-dimetilaminometilsikloheksanon
3-metoksifenil magnezyum bromür
Tramadol
113
Narkotik analjezik ilaçlarda yapi-aktivite
iliskileri

• Molekül üzerinde tersiyer bir azot atomu ve
  azota bagli küçük bir grup
• Hiçbir valansi hidrojen atomu ile bagli olmayan
  merkezi bir karbon atomu
• Merkezi karbon atomuna bagli bir fenil veya bu
  gruba izosterik bir baska grup
• Merkezi karbon atomu ile azot atomunu ayiran iki
  karbon uzunlugunda bir ara zincir
• Son yillarda bu genellemeye aykiri yapida bazi
  bilesiklerin sentezi yapilmistir.

114

• Yukarida belirtilen birinci özellikle ilgili
  olarak normorfinin insanlarda intramusküler
  uygulandigi zaman morfinin dörtte biri etkiye
  sahip oldugu, intrasisternal uygulandigi zaman
  ise morfinden biraz daha iyi oldugu saptanmistir.

115

• Bu bahsedilen etkiyle ilgili olarak morfin
  üzerinde yapilan bazi çalismalar sonucu
  moleküldeki N-dealkilasyonun analjezik etki
  mekanizmasinda bir basamak oldugu, dealkilasyonun
  beyinde gerçeklestigi saptanmis, fakat bunun
  gerçek rolü ve önemi açiklanamamistir. Burada
  kesin ve açik olan husus, N-aralkil türevlerinde,
  aktivite görülmesinde, küçük bir grubun gerekli
  olmadigini göstermektedir.

116

• Yukarida belirtilen ikinci özellige uygun olmayan
  bazi bilesiklerin de sentezi yapilmistir.
  Diampromit, merkezi karbon atomunun tersiyer azot
  ile yer degistirdigi bir bilesik olup metadona
  benzerdir.

Diampromit
Etonitazen