Formes digestives des porphyries

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Formes digestives des porphyries

• Journée
  de DESS, 8 octobre 2004 . Marion S
• Service du Pr Sahel, Marseille

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Introduction
porphyries
Érythrocytaire
hépatique
chroniques
Aigues
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Physiopathologie (1)
Succinyl CoA
glycine
ALAsynthetase
ALA
ALAdeshydrase
Porphyrie de Doss
PDG
Porphyrie aigue Intermittent (PAI)
NV
PBGdesaminase
-
UROgène I
UROgene III synthetase
Maladie de Günther
UROgène III
Porphyrie cutanée Tardive (PCT)
UROgene decarboxylase
C
COPROgène
Coproporphyrie
COPROgene oxydase
NVC
PROTOgène
PROTOgene oxydase
NVC
Porphyrie variégata
PROTOine
Fer 2
Ferrochélatase
Protoporphyrie
HEME
Utilisé par Cytochrome P450
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Physiopathologie (2)

• Porphyrie déficit de 50 dune des enzymes de
  la chaîne de synthèse de lhème
• ALA
• PBG gUROporphobiline
• Autres
• Atteinte neurologique

Déficit en hème
Accumulation des métabolites
Rétrocontrôle
Effet toxique
élimination des urines
Accumulation des précurseurs
?

• hème g perturbation
• neurotransmission

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Porphyrie aigue( PA )
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PA épidémiologie

• Maladie génétique AD à pénétrance variable
• Porphyrie aigue intermittente la plus fréquente
  
• Prévalence mutation 1/1650
• Formes symptomatiques 1 à 8/100 000
• 80 des porteurs resteront asymptomatiques
• Nordmann et al, J interne med, 1997.

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PA clinique

• Tableau peu spécifique
• Femme en période prémenstruelle (80 sont des
  femmes entre 15 et 45 ans)
• Douleur abdominale aigue (95)
• Tbles digestif vomissement, constipation (85 à
  90)
• Dysautonomie végétative
• Tachycardie (70)
• HTA (36)
• Tbles psychiatriques (25)
• Signes neurologiques facteur de gravité (25)
• Kappas et al, The metabolic basis of inherited
  diseases,1995
• Rechercher des antécédents ou présence de
  manifestations cutanées g P. variegata/coproP

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PA éléments diagnostiques

• Suspicion clinique
• Crises itératives
• Facteur déclenchant a interrogatoire policier
• Anesthésie/prise de médicaments (35 déclenché la
  première crise)
• Deybach et al, gastroenterol clin biol, 1994
• alcool, stress, jeûne, fatigue
• Urines porto
• oxydation des porphyrinogènes en porphyrine
• Suspicion biologique hypoNa

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PA diagnostic biologique
Succinyl CoA
glycine

• Dosage des dérivés dans les urines
• et les selles

ALA (pré)
PDG (pré)
urines urines urines selles selles selles
pré U C U C P
PAI 0
Copro.P
P variegata
PAI
UROgène I (U)
UROgène III (U)
COPROgène (C)
Copro.P
PROTOgène (P)
P variegata
PROTOine
HEME

• Dosage enzymatique
• g problème des formes non érythrocytaires

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PA diagnostic génétique

• Recherche chez le cas index
• Enquête familiale
• Arbre généalogique
• Dépistage des sujets porteurs
• Diagnostic prénatal

Porphyrie de Doss (AR) Porphyrie aigue intermittente Copropophyrie héréditaire Porphyrie variegata
Chr9q Chr 11q Chr3q Chr1q
Pop blanche d'Afrique du sud
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PA traitement de la crise (1)

• A débuter dès confirmation biologique
• Hospitalisation en urgence (en réa si atteinte
  neurologique a risque de paralysie respiratoire)
• Éliminer les facteurs déclenchants
• Traiter la douleur analgésique morphinique
• Calmer l'anxiété chlorpromazine
• Dysautonomie invalidante bBloquant
• Boissons sucrées/ perfusion sérum glucosé (G10)
• Traitement spécifique NORMOSANG

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PA traitement de la crise (2)

• Normosang
• Hémine extrait de sang humain
• Corrige le déficit en hème
• m des précurseurs par rétrocontrôle
• A administrer le plus précocement possible
• Résultats
• Clinique effet bénéfique - accélère la
  guérison
• -
  évite l'aggravation
• Biologique m précurseurs dès la 12ème heure
• récupération de l'activité cytP450
• Mustajoki et al, arch. intern. med.,1993
• A noter analogue de la LH-RH

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PA traitement préventif

• Éviction des facteurs déclenchants
• Médicaments
• Situations à risque
• Dépistage familial
• Dosage des précurseurs ( 66 des porteurs ont des
  précurseurs normaux)
• Dosage enzymatique (à partir de 6 mois)
• Mutation génétique

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PA évolution

• Mortalité
• 20 de mortalité
• Jeans et al, Am J Med Genet, 1996
• Kauppinen, Ann Med,1996
• Augmente le risque de CHC (k1)
• Échographie et dosage de aFP ts les 6 mois
• Statistique du centre français des porphyrie
• De la crise
• Amélioration rapide si abs de signes
  neurologiques
• Si signes neurologiques
• Séquelles possibles
• Régression en 12 à 18 mois

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PA CAT
Douleur abdominale
Autre diagnostic
SUSPECTER LE DIAGNOSTIC Femme prémenstruelle Autr
es signes associés urines porto
non
nég
Signes cutanés
Oui
Confirmation biologique Dosage des précurseurs
urinaires
Facteur déclenchant?
Traitement de la crise
Diagnostic étiologique
Traitement préventif
Étude génétique Enquête familiale
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Porphyrie cutanée tardive( PCT )
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PCT épidémiologie

• Relativement fréquent
• 1/1000 en Mongolie
• 1/25 000 aux États-Unis
• Déficit en UPG-D

Forme sporadique ( 65 à 90) déficit en UPG-D
hépatique
Nordmann , hépatol clin, 1993
Forme familiale (15 à 18) AD déficit en UPG-D
dans toutes les cellules
Bonnetblanc 1989
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PCT clinique

• Atteintes dermatologiques
• Fragilité cutanée
• Photosensibilité
• Bulles séreuses ou hémorragiques
• Atteintes hépatiques cirrhose
• URINES PORTO
• Recherche de facteurs associés
• Alcool
• Prise de médicaments

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PCT biologie

• Confirmer le diagnostic
• Bilan hépatique
• Précurseurs urinaires normaux
• Uroporphyrine et coproporphyrine urinaires
• UroP/coproP gt 3
• Diagnostic de la forme
• Dosage de UPG-D érythrocytaire
• Normal g sporadique
• m de 50 g familiale
• Bilan biologique associé
• NFS, bilan ferrique, sérologie hépatite C, B, A,
  VIH
• aFP (si cirrhose ou atteinte gt 10 ans)

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PCT histologie

• Ponction biopsie hépatique
• Si doute diagnostic devant une atteinte hépatique
• Stéatose, sidérose, inflammation portale
• Cristaux uroporphyrine en aiguille (50)
• Cirrhose, fibrose
• CHC
• Biopsie cutanée
• Décollement sous épidermique

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PCT facteurs associés

• Interrogatoire
• Alcool ( m UPG-D, k CytP450)
• Médicaments
• Toxiques
• Biologique
• Fer
• k sidéremie (gt 60) sidérose hépatique (gt 80)
• k radicaux libre, m activité enzymatique
• VHC
• Prévalence de 58 à 91
• k fer intra-hépatique, k ARNm cytP450, m
  glucathion
• VHB, VHA, VIH

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PCT traitement

• Suppression alcool, des médicaments en cause
• Spécifique
• Saignées g rémission en 6 à 12 mois
• Rocchi, Dermatologica, 1991
• Desferroxamine desferal efficacité similaire
  aux saignées
• Anti paludéen de synthèse chloroquine
• Ttt associés
• Photo protection
• Vaccination VHB/VHA
• ttt de l'hépatite C
• Enquête familiale
• dosage de l'UPG-D érythrocytaire

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PCT CAT
Homme gt40 ans Svt alcoolique chronique
Femme ou homme 15 35 ans
Atteinte dermatologique
PCT sporadique
PCT familiale
Urines porto
Précurseurs k P.Variegata? coproP?
Dosage des précurseurs Porphyrines urinaire et
fécale
Précurseurs normaux uroP/coproP urinairegt3
Dosage de UPG-D érythrocytaire
UPG-D normal
UPG-D m (50)
Enquête familiale
Recherche facteurs associés
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Autre porphyrie

• Protoporphyrie érythropoïétique (AD)
• Diagnostic
• PAS d'urine porto
• Pas d'anomalie des dosages urinaires/selles
• Dosage de la protoporphyrine érythropoïétique

Intra-hépatique
biliaire
Effet toxique direct
précipitation de calculs de protoporphyrines
dans les voies biliaires g lithiase
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Conclusion

• PA
• Pathologie grave par atteinte respiratoire
• Urgence médicale
• Conséquence de l'absence de diagnostic g
  précipite l'atteinte neurologique par
• Traitement inadapté de la douleur
• Chirurgie abdominale et AG (risque de majoration)
• Diagnostic psychiatrique abusif
• PCT
• Pathologie associée à d'autres atteintes
  hépatiques
• Potentialise le risque de cirrhose/CHC
• Traitement spécifique