Diapositive 1

1
BIOCHIMIE METABOLIQUE
METABOLISME DES ACIDES AMINES
Pr Saida TELLAL
2
I- INTRODUCTION - GENERALITES
3
Métabolisme
4

• Importance capitale précurseurs de biomolécules
  diverses
• Ex purines
• pyrimidines
• collagène et myosine importance
  structurale
• enzymes et hormones importance métabolique
• anticorps défense immunitaire
• Albumine transport de diverses molécules

AA seule source dazote de lorganisme
1- AA communs dans toutes les structures
protéiques 20 AA acides a aminés
H
R-C-COOH
NH2
5

• Les 3 premières lettres ex Leucine Leu
• 
  Valine Val

Exception Trp Typtophane
Gln glutamine Asn
Asparagine Ile Isoleucine
6
2 groupes - AA indispensables His, Lys,
Met, Phe, TRP, Thr, Val, Ile, Leu, , Arg
( HLM, PTT, VILLA)
- AA non indispensables
7
2- AA particuliers Présence dans cert prot
particulières Ex - OH pro collagène
- acide gamma carboxyglutamique
HOOC-CH-CH2-CH-COOH
COOH
Présent dans les prot de la coagulation
(prothrombine) Carboxylation vit K dépendante
8

II- ORIGINE ALIMENTAIRE DES AA
9

• Apport des AA essentiels exclusivement par
  lalimentation
• Protéines animales ufs, viande, poissons,
  volailles, laitage
• - Protéines végétales légumineuses, céréales

Digestion intraluminale et entérocytaire
libération des AA
absorption intestinale Transport sanguin des AA
aux cellules
10
Urée
9
2CO2
11
A- Besoins Besoins 0,5 à 0,7 g/Kg/jour (A) (
1,2 g/kg de poids) Augmentation des besoins
enfant

femme enceinte
Protéines 10 -15 de la ration calorique
12
B- Digestion des protéines Par hydrolyse
enzymatique protéases
- Estomac pepsine (endopeptidase, digestion de
15 des prot ingérées)
- digestion surtout dans lintestin
intraluminale hydrolyse des protéines en
AA et peptides par des exopeptidases et des
endopeptidases sécrétées sous forme de
proenzymes inactives ( activation dans
lintestin)
-pancréas rôle primordial Trypsinogène
trypsine endopeptidase
Chymotripsinogène chymtrypsine
endopeptidase
Exopeptidases action sur les extrémités des
peptides
13
Hexopeptidases - Carboxypeptidases libèrent
lAA C-terminal A concerne
plusieurs AA B libère la
Lys et lArg les cellules du pancréas renferment
les procarboxypeptidases inactifs activation par
la trypsine

• Aminopeptidases libèrent lAA N-terminal
• Existe une Leucine aminopeptidase action
  sur la Leu

La muqueuse intestinale produit des
aminopeptidases qui hydrolysent les oligopeptides
et libèrent séquentiellement, à partir de
lextrémité N-terminale, des acides aminés libres.
On trouve dans la muqueuse intestinale des
dipeptidases et des tripeptidases spécifiques des
dipeptides et des tripeptides
14
Endopeptidase
aminopeptidase
carboxypeptidase
O
O O
H2N-CH-C-NH-CHNH-CH-C-NH-CHNH-CH-C-NH-CH-COOH

R1 R2 R3
R4 R5 R6
O
H2N-CH-C-NH-CH-COOH
R
R
dipeptidase
15
Résultat protéines transformées en peptides sous
action des endopeptidases Puis en AA sous action
dendo et exopeptidases
16
C- Absorption intestinale
A la fin de la digestion par les différentes
enzymes de la digestion les acides aminés et les
dipeptides sont absorbés au niveau de lintestin
grêle. Les dipeptides sont hydrolysés en acides
aminés dans le cytosol des cellules intestinales.
Les acides aminés sont excrétés dans la veine
porte et acheminés vers le foie. Ils y sont
métabolisés ou libérés dans la circulation
générale.
AA absorption intestinale par mécanisme actif
il y a des transporteurs spécifiques d1 AA ou
d1 groupe dAA ( au moins 7 transporteurs
spécifiques
17
Anomalies de labsorption intest des AA Cert
maladies héréditaires du métabolisme -
Maladie des couches bleues malabsorption du Trp
transformation par les bactéries
intestinales du Trp non absorbé en indole
oxydation au contact de lair
couleur bleue des couches
18

• Maladie de HARTNUP trouble de labsorption
  intestinale et réabsorption tubulaire rénale des
  AA neutres
• signes neurologiques, cutanés et troubles
  psychiques

19
D- Transport sanguin des AA - petite molécules
circulant sous forme libre dans sang et milieu
extracellulaire
- Passage dans la circulation puis foie ( les
3/4 des AA sont métabolisés dans le foie) .
1/4 capté par les tissus extra-hépatiques en
fonction des besoins
- Foie organe principal du catabolisme azoté
des AA sauf AA ramifiés Val, Leu,
Ile (captés principalement par muscle)

• Rein métabolise la Gln (maintien de lEAB)
• réabsorbe 90 des AA filtrés

20
E- Transport cellulaire des AA - nombreux
systèmes spécifiques de transport actif
membranaire insuline active lentrée des AA
dans les cellules en période alimentaire -
système général de transport réaction des AA
avec le glutathion . fixation du groupement
gamma glutamyl sur lAA (gamma Glutamyl
transpeptidase) qui franchit la membrane
cellulaire . libération de lAA dans cytosol
gamma glutamyl-AA glutamate AA
. Poursuite du cycle pour regénérer le glutathion
à partir du Glu Glu cys ATP
gamma glutamyl-cystéine action de gamma GT
régénération du glutathion en présence du
glycocolle
.
21
Alton Meister a montré que le glutathion
participait au cycle ?-glutamyl, qui permet
l'entrée ATP-dépendante des acides aminés dans
les cellules grâce à la synthèse et à la
dégradation de GSH.
22
(No Transcript)
23

• Nécessité de systèmes e transport pour entrer
  dans des organites
• intracellulaires/ mitochondrie

Anomalies du transport cellulaire - cystinurie-
lysinurie maladie héréditaire la plus fréquente
du transport des AA
due à un défaut de réabsorption tubulaire
rénale de Cys
et AA basiques Arg, Lys, Ornithine anomalie
similaire au niveau de la bordure en brosse
malnutrition protéique retard de
croissance, ostéoporose, hépatomégalie
24
Cystinose plus rare
défaut de transport de la cystine qui reste
dans les lysosomes des
cellules rénales principalement
décès par insuffisance
rénale aiguë
Lysosomes organites cellulaire sont des sacs à
enzymes. Il y a beaucoup d'hydrolases qui
agissent de façon optimale à pH 5 ex
protéinases, lipases, glucosidases.
Syndrome du triple H défaut transporteurs
dornithine et citrulline dans
mitochondries
hépatiques
maladie très grave
début en période néonatale
25
III- PROCESSUS GENERAUX DE DEGRADATION DES AA
26
Contrairement aux monomères des glucides et des
lipides AA en excès non Stockés -
première dégradation enlève le groupement
?-aminé .soit par
transamination .soit
par oxydation Récupération de lion
ammonium et recyclage pour former un autre
acide aminé ou éliminé.
27

• Le squelette carboné obtenu après le départ du
  groupement aminé
• . peut être récupéré pour synthétiser
  lacide aminé correspondant
• . servir de précurseur à la synthèse des
  glucides ( AA glycoformateurs)
• . convertis en acétyl-CoA pour la synthèse
  des acides gras (AA cétogènes)

28

• A- Catabolisme de lazote des AA
• Commence dans tissus où a lieu la protéolyse
  intestin, muscles et dans le foie
• -sachève dans foie uréogégése
• dans rein ammoniogénése

29
1- TRANSAMINATION 1-1 LES AMINOTRANSFÉRASES
- La transamination la réaction générale
du métabolisme des acides aminés car elle
intervient aussi bien dans leur catabolisme que
dans leur synthèse - c'est le processus qui
conduit à un échange du groupement ?-aminé entre
un acide aminé et un ?-cétoacide
- Enzymes aminotransférases ou transaminases
(cytosoliques) Aspartate aminotransférase et
Alanine aminotransférase
- réaction réversible
30
1-2- Phosphate de pyridoxal
- le phosphate de pyridoxal coenzymes de
transfert de groupement
. groupement
prosthétique (fortement lié à lapoenzyme)
. dérive de la vitamine B6 pyridoxine
(vit hydrosoluble)
. intervient dans 3 types de réactions dans le
métabolisme des AA -
transamination -
décarboxylation - départ
de radicaux

• Dans les réactions de transamination orientées
  vers la dégradation des
• acides aminés, laccepteur du groupement
  ?-aminé est toujours l?-
• cétoglutarate formation
  dun glutamate

31
R
O
HO-P- OC H2
OH
OH
CH3
N
Noyau pyrimidique
R CH2-NH2 ? phosphate de
pyridoxamine
R CHO ? phosphate de pyridoxal
32
Schéma général de la réaction catalysée par une
aminotransférase.
33
1-3 MECANISME DE LA TRANSAMINATION -Le
pyridoxal phosphate est lié au reste lysine de
l'apoenzyme des aminotransférases par une
liaison covalente sous forme de base de SCHIFF
(liaison imine) en l'absence de substrat. -La
formation du complexe enzyme-substat se traduit
par la rupture de la liaison avec la lysine et
sa reformation avec l?-amine de l'acide aminé
-Après déplacement de la double liaison et
lhydrolyse du complexe, le groupement ?-aminé
est transféré sur le coenzyme pour former la
pyridoxamine phosphate et la libération du
squelette carboné de lacide aminé dégradé. -En
présence de l?-cétoglutarate les trois étapes se
déroulent en sens inverse et conduisent à la
formation du glutamate.
34
H
R-C-COOH
NH2
CHO
P - OCH2
O-
H
C
CH3
R
COOH
N
N
H
CH
O-
POCH2
Imine initiale
CH3

NH
35
R
H
Transamination
CO2
H2O
R-C-COOH
R-C-COOH
N
H
N
CH2
CH
O-
O-
N
-
N
H
Imine intermédiaire de transamination
36
R- C-COOH
Acide a cétonique
O
phosphate de pyridoxamine
2e substrat acide a cétonique 2
R- CO-COOH
H
H2O
R- C - COOH
R C - COOH
N
N
CH
H - CH
Imine intermédiaire
H2O

N
37
R CH COOH Phosphate de pyridoxal
CHO
NH2
38
Résumé de la transamination R-CH-COOH
R-CO-COOH
NH2
R- C-COOH
R-CH-COOH
Aminotransférase
O
NH2
39
GPT Glutamate pyruvate transaminase (ALAT)
COOH
COOH
CH-NH2
CO
CH3
CH3
Pyruvate
Ala
aCG
Glu
COOH
COOH
CH2
CH2
CH2
CH2
H-C-NH2
CO
COOH
COOH
40
GOT Glutamate oxaloacétate transaminase (ASAT)
COOH
COOH
CH-NH2
CO
CH2
CH2
COOH
COOH
?CG Glu
Oxaloacétate
Asp
41
Valeurs réf GOT 10 45 U/l
(37C) GPT 10 - 45 U/l ASAT/ALAT gt 1
42
1-4 ANOMALIES DES TRANSAMINASES
- ALAT et ASAT cytolyse
- Carence en Vit B6 troubles non spécifiques
- Des mutations peuvent toucher certaines
transaminases Ex déficit héréditaire en Tyr
transaminase hépatique tyrosinémie
oculo-cutanée (tyrosinémie de type II maladie
autosomique récessive)
Accumulation de Tyr sa
cristallisation dans les cellules de la cornée
(inflammation, larmoiements, rougeur, douleur)
43
2- DESAMINATION OXYDATIVE 

• - La transamination une réaction de transfert
  du groupement ?-aminé
• La désamination oxydative (mitoch) le libère
  sous forme dammoniac libre
• avec formation du squelette ?-cétoacide
  correspondant
• Elle est très active dans le foie et dans les
  reins.
• Deux types denzymes interviennent  la
  glutamate déshydrogénase
• 
  lacide aminé oxydase

44
R-CH-COOH
R-C-COOH
NH
H2O
NH2
X XH2
NH3
R-C-COOH
O
X NAD
45
Exemple enzyme Glutamate DHase
Glutamate H2O NAD ??? ?-cétoglutarate
NADH,H NH3
COOH
COOH
NH3
Glu DHase
Glu
CO
CNH
CH2
H2O
CH2
NAD NADH,H
CH2-COOH
CH2-COOH
iminoglu
aCG
46

• Action des aminotransférases transformation de
  lAA en acide a cétonique
• avec transformation de aCG en Glu

• Puis action de Glu DHase pour regénérer aCG à
  partir de Glu avec libération
• de NH3

Très toxique cellules nerveuses
Elimination (urée voie majeure de luréogénése
hépatique les 4/5 de lazote excrété)
NH4 voie mineure de lammoniogégése
rénale le 1/5)
47
2-1-La glutamate déshydrogénase -
régulation allostérique inhibée par ATP et GTP
mais activée par ADP et GDP Le sens
dépend des concentrations relatives du glutamate,
de l?-cétoglutarate, de NH3 et du rapport des
formes réduites et oxydées des coenzymes
nicotiniques Après un repas riche en protéines
se traduisant par une augmentation du glutamate,
la réaction soriente vers la désamination et la
formation de lammoniac.
48
Existe dautres DHases Ex Glycocolle DHase

COOH
COOH
Gly DHase
H-C-NH2
H-CO
HOOC-COOH
H
Ac. glyoxylique
Ac. Oxalique
FAD FADH2
Gly
49
2-2- Oxydases des AA voie secondaire

• L-acide aminé oxydase (L-aminoacide oxydase)
• enzyme hépatique à FMN comme groupement
  prosthétique
• oxyde les AA en transférant directement les
  électrons récupérés par le coenzyme
• à loxygène moléculaire
• formation et libération de
  l?-cétoacide correspondant, de NH3 et la
• formation de H2O2 décomposé
  par les catalases
• Réaction globale

COOH
COOH
O2 H2O
NH3 H2O2
H2N-CH
CO
R
R
a céto-acide
L- AA
50
- D-acide aminé oxydase (D-aminoacide oxydase)
- Activité importante dans foie et rein -
oxyde les D-acides aminés (isomères des L-acides
aminés, non rencontrés chez les animaux)
qui proviennent de lhydrolyse des protéines des
végétaux et des membranes cellulaires des
microorganismes.
- Ces D-acides aminés sont oxydés suivant le
même principe précédent mais par la
D-acide aminé oxydase à FAD
51
3- Désamination non oxydative Désamination
hydrolytique pour certains AA Ser, Thr
Déshydratation suivie dune désamination
hydrolytique
CH2-CH-COOH
Ser déshydratase
H2CC-COOH
OH NH2
NH2
H2O
Ser
H3C-C-COOH
NH3
NH
H2O
H3C-C-COOH
O
52
Thr déshydratase
Thr ac
cétonique butyrique NH3

53
4- Devenir du groupement aminé 4-1
Ammoniogénèse tissulaire production de NH4 de
façon constante - à partir dAA -
des bases puriques et pyrimidiques


NH4 toxique Foie rôle épurateur
IHC NH4 (troubles neurologiques,
tremblements)
(Coma ammoniacal)
Ex Cirrhose décompensée
VN NH4 sg lt 40 µmol/l
54
4-2 Cycle de la Glutamine
Formation à partir de Glu Gln synthétase
Glu NH3 Gln
H20
COOH
HC-NH2
CH2
H2C-CO-NH2

• Réaction dans toutes les cellules
• - Gln cycle de la Gln en passant par le foie et
  le rein

55
4-3 Destinées de la glutamine 4-3-1
biosynthèse des composés azotés
Bases puriques et pyrimidiques
Les bases azotées les composées essentielles de
l'ADN et de l'ARN. -Les bases puriques adénine,
guanine

Gln
56
Les bases pyrimidiques cytosine, thymine, uracile
Gln
57

• Devenir de NH3 lors du catabolisme des AA
• L'ammoniac se combine au glutamate pour former de
  la glutamine
• (réaction catalysée par la glutamine
  synthétase).
• -Puis la glutamine, sert de "transporteur" de
  l'ammoniac jusqu'au foie ou jusqu'aux reins. Dans
  chacun de ces organes, la glutaminase libére
  l'ammoniac de la glutamine par désamidation. 
• -Au niveau des reins, l'ammoniac est éliminé dans
  l'urine sous forme d'ions ammonium.  
• -Dans le foie l'ammoniac va être transformé en
  urée. L'urée est ensuite véhiculée par la
  circulation jusqu'aux reins d'où elle est
  éliminée par l'urine. 

58
Devenir de NH3 lors du catabolisme des AA
59
4-3-2 ammoniophanérèse rénale
Rôles détoxification de lorganisme de lNH3
maintien de lEAB
60
Sang cellules tubulaires
lumière tubulaire
Gln Gln
Glutaminase
NH3
NH4
H
Glu
H PO4- - H ? H2PO4-
CO2
CO2 H2O
H2CO3
Na
AC
NaHCO3
H
HCO3-
61

• Schématiquement
• Lanhydrase carbonique rénale accélère la
  réaction CO2 H2O ? H HCO3- dans la
  cellule tubulaire. LHCO3- repasse dans le
  compartiment interstitiel tandis que lion H est
  excrété activement dans lurine en échange dun
  ion Na
• Il y est tamponné, en particulier  H PO4- - H
  ? H2PO4-
• Il forme lion ammonium à partir de lammoniac
  obtenu par désanimation de la glutamine dans la
  cellule tubulaire. Dans lurine NH3 H ? NH4
• Lion NH4 est ensuite piégé dans lurine du
  fait de sa charge.

Ammoniogénèse rénale 30 à 60 mmol/j
62
4-4 Uréogénèse production durée
(cycle de lornithine)
Principale voie délimination de
lammoniac Synthèse dans le foie et élimination
rénale
63
4-4-1 ETAPES

• Voie exclusivement hépatocytaire les
  hépatocytes sont les seules cellules à
• exprimer le gène de l'ornithine-carbamyl
  transférase, enzyme de l'uréogénèse.
• Les atomes d'Azote utilisés par les hépatocytes
  proviennent de toutes les cellules
• de l'organisme sous forme de 
• . glutamine, qui transporte l'ammoniac
• . ions ammonium, en très petites quantités,
  provenant surtout des
• désaminations intestinales.
• - Le Carbone de l'urée provient des
  bicarbonates.

64
une phase mitochondriale une phase cytosolique
Phase mitochondriale - SYNTHESE DU
CARBAMYLPHOSPHATE Dans les mitochondries la
carbamylphosphate synthétase utilise le CO2, le
NH3 et 2 ATP comme substrats pour former le
carbamylphosphate. Deux liaisons phosphates
riches en énergie sont consommées
CO2 NH3 2 ATP ?? H2N-CO-O-? 2 ADP Pi
65
- SYNTHESE DE LA CITRULLINE
le carbamylphosphate formé est rejoint par
lornithine transportée du cytosol Sous
l'action de l'ornithine carbamyltransférase
(transcarbamylase) le radical carbamyle est
transféré sur l'ornithine pour former la
citrulline.
L-Ornithine carbamoylphosphate ??
L-Citrulline Pi
66
PHASE CYTOSOLIQUE
- FORMATION DE L'ARGININOSUCCINATE. La
citrulline obtenue est transportée dans le
cytosol Sous laction de l'argininosuccinate
synthétase la citrulline se condense avec
l'aspartate pour donner l'argininosuccinate avec
consommation de deux liaisons phosphates riches
en énergie d'une molécule dATP. L-Citrulline
L-Aspartate ATP ?? Argininosuccinate AMP
PPi
67
- FORMATION DE LARGININE Elle est catalysée
par une arginInosuccinate lyase qui assure le
clivage en L-arginine et en fumarate. Cette
réaction intervient aussi dans la synthèse de
l'arginine. Argininosuccimate ?? L-arginine
fumarate
Le fumarate est transporté dans les mitochondries
et repris par le cycle de Krebs qui loxyde en
oxaloacétate. sera transaminé en aspartate par
l'aspartate aminotransférase. Ainsi est créé un
lien entre les deux cycles de Krebs et de
lUrée.
68
GOT Glutamate oxaloacétate transaminase (ASAT)
COOH
COOH
CH-NH2
CO
CH2
CH2
COOH
COOH
?CG Glu
Oxaloacétate
Asp
69
- HYDROLYSE DE L'ARGININE Lhydrolyse de
larginine termine le cycle. Il se forme de
lurée et de lornithine. La réaction est
catalysée par larginase
Arginine H2O ?? urée
ornithine Lurée est excrétée pour être éliminée
dans les urines Lornithine est transportée dans
les mitochondries pour réinitier le cycle.
70
(No Transcript)
71
(No Transcript)
72
4-4-2- Bilan du cycle Le bilan brut du
cycle sécrit NH3 CO2 Aspartate 3 ATP
?? Urée Fumarate 2 ADP AMP


2 Pi PPi
Hydrolysé en 2 Pi
Au cours de la formation d'une molécule de l'urée
4 liaisons riches en énergie ont été utilisées (2
ATP en 2 ADP 2 Pi, ATP en AMP PPi
73
Le fumarate libère de lénergie en se
transformant en oxaloacétate via le malate
production d1 NADH,H qui correspond à 3 ATP.
En conclusion lélimination dun ion ammonium
libre et de lamine de laspartate sous forme
d'une molécule d'urée ne consomme qu'une liaison
phosphate riche en énergie.
74
4-4-3 Régulation de luréogénèse La
régulation de luréogénèse est étroitement liée à
celle de la glutaminogénèse et à celle de lEAB
où le foie intervient au même titre que le rein
et les poumons
75
Foie
Contribution à la régulation de lEAB
élimination de NH3 sous forme urée et sous forme
de Gln
glutaminase mitochondriale libération de NH3
enzyme de luréogénèse
En situation alcalose (en période alimentaire, le
catabolisme des nutriments entraîne une
augmentation de HCO3- élimination de NH3 et
bicarbonates sous forme durée)
- glutamine synthétase cytosolique fixe NH3 sur
Glu pour produire Gln en situation
dalcalose
76
4-4-4 Anomalies de l élimination de
lammoniaque Quand le foie nassure pas
correctement lélimination de NH3 sous forme urée

hyperammoniémie augmentation de Gln
NH3 gt 40 micromoles/l toxique
a- Hyperammoniémies secondaires IHC hépatites
graves, cirrhose
encéphalopathie hépatique
b- Hyperammoniémies primitives déficit
héréditaire en enzymes de luréogénèse
maladies très graves à
révélation néonatale
encéphalopathie métabolique provoquant coma et
décès rapide
Déficit en OCT le moins rare des 5 enzymes de
luréogénèse
77
augmentation de lurémie IR Jeûne accélération
de la néoglycogénèse à partir des AA Augmentation
du cortisol augmente le catabolisme des prot
glucagon augmente
captation des AA par les cellules
hépatiques Maladies
infectieuses augmentation de la température

hypercatabolisme protéique
Diminution de lurée Anabolisants
protéiques Insuline
78
B- Métabolisme de la copule carbonée des AA
79

• Après élimination de la fonction amine, les
  squelettes carbonés des AA sont
• métabolisés en acides organiques
• Ces molécules peuvent conduire selon la situation
  métabolique à
• la formation de corps cétoniques dans le foie
• -la formation de glucose dans le foie
• La formation dacides gras dans le foie
• La formation dénergie par le cycle de Krebs et
  la CRM

80
Glucose
Catabolisme des AA
PEP
Pyruvate
Alanine, Cystéine, Glycine, Sérine, Thréonine,
Tryptophane
Isoleucine
Acétyl CoA
Acétoacétyl CoA
Lysine,Tryptophane
Arginine, Glutamate, Glutamine, Histidine, Proline
Oxaloacetate
Asparagine Aspartate
Cycle de lacide citrique
?-cétoglutarate
Phénylalanine, Trosine
Isoleucine, Méthionine, Valine Thréonine
Fumarate
Succinyl CoA
81
1- AA glucoformateurs
18 AA (tous sauf Leu et Lys) sont impliqués dans
la synthèse de glucose via le pyruvate ou
lun des 4 métabolites du cycle de Krebs
Oxaloacétate, fumarate, succinyl-CoA,
?-cétoglutarate
Production de glucose principalement en situation
de jeûne lorsque la protéolyse et la lipolyse
sont actives
Oxydation des AG production de
grandes quantités de NADH,H et acétyl-COA ?
inhibition de la pyruvate DHase
82
Pyruvate DHase
CH3-CO-COOH HS-CoA
CH3CO-SCOA CO2
NAD NADH,H

83

• Pyruvate provenant du métabolisme des AA
  obligatoirement
• carboxylé en oxaloacétate

Cytosol (navette du malate)
Glucose
Métabolites du cycle de Krebs provenant du
catabolisme des autres AA entrent dans la voie
de la néog. via le malate
84
Ala, Cys, Gly, Ser, Thr, Trp
pyruvate
Ala pyruvate
enzyme ALAT
Ser pyruvate 2 voies
- désamination hydrolytique
Ser déshydratase libèrant NH3
- transamination en hydroxy-pyruvate conduisant
au pyruvate via le
2-phosphoglycérate (intermédiaire de la
glycolyse)
85
Gly converti en Ser pyruvate
Cys pyruvate 2 étapes
transamination puis désulfuration
Thr peut être désaminée ou clivé en
acétaldéhyde et en Gly Par 3 de ses carbone,
elle donne le pyruvate
Trp plusieurs réactions (y compris désamination)
Ala
86
Phe et Tyr Fumarate
Glucose
Phe AA essentiel conduit à la tyr (Phe OHase)
La Tyr - transamination (Tyr transaminase)
- plusieurs réactions doxydations
Fumaryl-acétoacétate clivage par la
fumaryl-acétoacétase
Acétoacétate
fumarate
87
CATABOLISME DE LA PHENYLALANINE
PHENYLALANINE
Régulation hormonale par le glucagon
Phosphorylation AMPc dép.
Phénylalanine hydroxylase
TYROSINE
Tyrosine aminotransférase
Acide parahydroxyphénylpyruvique
Acide homogentisique
Acide maléylacétoacétique
Acide fumarylacétoacétique
Fumaryl acétoacétate hydrolase
Ac. fumarique
Ac. acétoacétique
88
Enzyme hépatique
89
VOIE DE CATABOLISME DE LA TYROSINE
90
CH2-C-COOH
O
Résumé du catabolisme de la phénylalanine
et de la tyrosine
91
Principale pathologie LA PHENYLCETONURIE (PCU)
- Maladie relativement fréquente incidence est
de 1 pour 16 000 naissances (50 à 60 cas par an
en France) - transmission autosomique
récessive

• Elle est liée au déficit dactivité de la
  phénylalanine hydroxylase
• (forme classique ou type I)

92
Augmentation du taux sanguin de la Phe
(normalement compris entre 50 et 60 µmoles/l),
il peut dans les jours suivant la naissance,
atteindre 1000 à 1500 µmoles/l.
Phe sera éliminée sous forme dacide
phénylpyruvique
Signes cliniques signe majeur développement
progressif dune encéphalopathie pouvant
parfois débuter par des convulsions. Retard
mental, troubles du comportement, psychoses,
épilepsie.
93
Les hyperphénylalaninémies malignes
(phénylcétonurie de type 2) dues à un déficit en
dihydrobioptérine-réductase ? déficit en
tétrahydrobioptérine
Outre lhyperphénylalaninémie, il y a un déficit
de la neurotransmission monoaminergique par
dysfonctionnement dautres hydroxylases
tétrahydrobioptérines dépendantes
- tyrosine 3 hydroxylase -
tryptophane 5 hydroxylase

Déficit beaucoup plus rare transmis sur un mode
autosomique récessif
Clinique retard psychomoteur, anomalies du
tonus, convulsions mouvements
anormaux, hypersalivation, difficultés de la
déglutition
94
Traitement uniquement diététique (type 1)
un apport restreint en phénylalanine
dans le cadre dun régime
strict est nécessaire (acide aminé
indispensable).
Au-delà de 12 ans on peut relâcher la sévérité du
régime et accepter des taux plasmatiques de
lordre de 800 µmoles/l
Dans les hyperphénylalaninémies de types 2, si
le nouveau-né répond à la tétrahydrobioptérine
lefficacité du traitement est variable et
le pronostic global réservé même si prise en
charge précoce.
La jeune femme phénylcétonurique souhaitant avoir
un enfant doit auparavant se replacer sous un
régime très strict
95

• Déficit en homogentisate oxydase
• ? accumulation dac homogentisique
• Eliminé dans les urines où il est oxydé
  ? coloration noire des urines à
• lair
• Pathologie Alcaptonurie
• Maladie bénigne
  (décrite en 1902, la première affection
• 
  héréditaire reliée au déficit dune enzyme)

96

• Déficit en fumaryl-acétoacétate hydrolase LA
  TYROSINEMIE HEPATO-
• RENALE (TYPE I)
• Incidence de lordre de 1 pour 100 000 à 120
  000 naissances
• Transmise sur le mode autosomique récessif
• responsable d'une atteinte hépatique sévère
  évoluant vers un
• hépatocarcinome, d'une insuffisance tubulaire
  complexe et d'une
• polyneuropathie périphérique aiguë

97
Le déficit en FAAH ? accumulation du
fumarylacéto-acétate (FAA), du maléylacétoacétate
(MAA) et de leurs dérivés succinylacétoacétate(SA
A) et succinylacétone (SA)
maléylacétoacétate
succinylacétone
succinylacétoacétate
98
Le FAA et le MAA effet toxique au niveau du foie
propriétés
mutagènes responsables probablement du
développement de la
néoplasie hépatique La succinylacétone
responsable de la tubulopathie
(syndrome de FANCONI)
La pathogénie des crises neurologiques de type
porphyrique est expliquée par l'accumulation de
l'acide ? -aminolévulinique secondaire au blocage
de l'enzyme porphobilinogène synthétase par la
S.A.
d
Succinyacétone (SA)
Acide ? amino-lévulinique
99
Traitement - Régime restreint en Phe et Tyr
la base du traitement de la maladie

• La transplantation hépatique alternative
  thérapeutique efficace aux enfants
• tyrosinémiques.

- En 1992 NTBC ou 2-(2 nitro-4-trifluorométh
ylbenzoyl)-1,3 cyclohexanedione
inhibititeur de la 4-hydroxyphénylpyruvate
dioxygénase (deuxième enzyme de la
dégradation de la tyrosine)
100
- Déficit en tyrosine aminotransférase (TAT) LA
TYROSINEMIE DE TYPE II
Maladie autosomique récessive
Lésions cutanées apparaissant en général après
les lésions cornéennes Quelques cas de retard
mental.
Diagnostic biologique essentiellement
chromatographie des acides aminés plasmatiques,
le taux de la Tyr est très augmenté
Traitement régime restrictif en Tyr et en Phe
101
Gln, Glu, Arg, His, Pro
a-cétoglutarate Glucose
Glu transamination
a-cétoglutarate Gln NH3
Glu Arg His Pro
Glu
102
Asn, Asp oxaloacétate
Glucose
Asparaginase
Asn NH3
Asp
ASAT
Oxaloacétate
103
Val, Ile, Thr, Met Succinyl-CoA
Glucose
Aboutissent après nombreuses réactions au
propionyl-CoA
Propionyl-CoA carboxylase
Biotine ATP CO2
Méthylmalonyl-CoA
Méthylmalonyl-CoA mutase
Vit B12
Succinyl-CoA
104

• Déficits héréditaires en ces enzymes
• ? acidémies propioniques et méthylmaloniques

Vomissements Convulsions Retard mental Mort
précoce
105

• 2- AA cétoformateurs
• Situation de jeûne protéolyse active
• - Ile acétyl-CoA
• Trp et Lys Acétoacétyl-CoA
• Leu HMG-CoA
• - Phe et Tyr acétoacétate CORPS
  CETONIQUE

SUBSTRATS DE LA CETOGENESE

106
Ile métabolisme suit celui des autres AA
ramifiés Val, Leu - transamination dans le
muscle ac ?- cétonique substrat
DHase des ac ?- cétonique ramifiés
Ileu cétogène et glucoformateur Foie
acétyl-CoA
corps cétoniques
Propionyl-CoA glucose
107
Trp et Lys
Acétoacétyl-CoA corps
cétoniques
Principalement
Trp
acétoacétyl-CoA
Ala
Lys
acétoacétyl-CoA
108
Leu HMG-CoA
corps cétoniques
Leu le plus abondant des AA ramifiés -
transamination dans le muscle ac ?-
cétonique
Catabolisation (muscle et foie) DHase des
ac ?- cétonique ramifiés
HMG-CoA
Leu et Lys exclusivement cétogène
109
LA LEUCINOSE Déficit en DHase des ac ?-
cétoniques à chaine ramifiée de la Leu ?
élimination urinaire accrue des ces acides (odeur
de sucre caramélisé)
atteinte neurologique (neurotoxicité de Leu
et son ac ?- cétoniques)
- Formes à révélation aigue néonatale
grandes détresse neurologique - Formes à
révélation tardive troubles digestifs et
neurologiques troubles du comportement.
Possibilité dévolution vers un coma
Accès .spontanés
.provoqués par des régimes hyperprotidiques
.situations de catabolisme jeûne,
infection
110
Phe et tyr
Acétoacétate
111
IV- METABOLISMES PARTICULIERS IMPLIQUANT LES AA
112
A- Catécholamines
Adrénaline hormone médullosurrénalienne Noradrén
aline Dopamine neurotransmetteurs
113
noyau catéchol chaîne latérale
aminée
HO
HO
CH2-CH-COOH
HO
NH2
Tyr OHase O2 THB NADH, H
HO
Dopa
Tyrosine
Dopa décarboxylase
site important de régulation
CH2 - CH2
Dopamine
NH2
114
HO
Dopamine ? hydroxylase
CH - CH2 - NH2
OH
HO
Noradrénaline
SAM SAH
Méthyl transférase
HO
CH - CH2- NH CH3
OH
HO
Adrénaline
115
B- Créatine Molécule indispensable
(muscle) Stockée sous forme de créatine phosphate
en attendant son utilisation lors des efforts
physiques pour apporter de l'énergie.
apportée à lorganisme selon trois procédés -
Apport de créatine alimentaire (créatine contenue
dans les muscles, donc dans la chair des
poissons, boeufs, volailles ...) - Synthèse de
la créatine par lorganisme à partir de trois AA
Gly, Arg, Met (créatine endogène) synthèse
dans les reins, foie, pancréas
116
- Apport de créatine par la supplémentation
( créatine en poudre, gélules, liquide)
créatine exogène
117
COOH
CH-NH2
NH
CH2-COOH NH
CH2
CH2-COOH

C
CH2
NH2
NH2
CH2
amidinotransférase
Ac guanidine acétique
NH2
Gly
NH-C
transméthylase
NH

SAM

Arg
SAH
CH2-COOH
NH
C-N-CH3
NH2
Créatine
118
Créatine
H2O
ATP
ADP
CK
HNC-NH
NH
PO3H2
HNC
CH3-N
CH2-CO
CH3-N-CH2-COOH
Créatinine Déchet métabolique
Créatine P Réservoir dénergie pour le muscle

• Élimination
• Calcul de la clairance
• - Variations pathologiques

119
C- Hormones thyroïdiennes
1- Etapes de synthèse - Prise en charge de
liodure par la glande - Incorporation de liode
aux tyrosines de la thyroglobuline - Association
des iodotyrosines - Libération des hormones à
partir de la thyroglobuline
1-1 Captation des iodures circulants par la
thyroïde Origine - alimentation -
catabolisme périphérique des hormones
Prise en charge par les cellules folliculaires
par transport actif contre un gradient de
concentration (pompe à iodures)
120
1-2- incorporation aux tyrosines de la
thyroglobuline - I- captés oxydation en Iode
(I2) en présence de H2O2 et dune peroxydase
-
- Fixation de liode sur des groupements
tyrosyles de la thyroglobuline
La TG glycoprotéine synthétisée dans les
cellules follic 125 résidus de
tyrosine /molécule
- La fixation dun atome dI en position 3
I
NH2
2
3
HO
CH2
CH
Tyrosine
4
1
COOH
5
6
I
? MIT monoiodotyrosine
? DIT diiodotyrosine
121
1-3- Association des iodotyrosines - Processus
oxydatif qui libère 1 moléc dAla
- Condensation de 2 DIT ? T4
I
I
NH2
3
O
CH2
CH
HO
1
COOH
5
I
I
122
- DIT MIT ? 3, 5, 3 triiodothyronine T3
I
I
NH2
3
3
O
HO
CH2
CH
COOH
5
5
I
- MIT DIT ? 3, 3, 5 triiodothyronine rT3
123
1-4- Protéolyse de la thyroglobuline et
sécrétion des hormones
- Mise en réserve temporaire des hormones
thyroïdiennes liées à la thyroglobuline dans
la lumière folliculaire

• Action des protéases lysosomiques hydrolyse
• ? Libération de la MIT, DIT, T3, T4 de leur
  matrice prot

-
- MIT et DIT désiodation sur place - T3,T4 et
rT3 ? circulation sanguine
124
2- Formes circulantes des HT
- La presque totalité liée à des prot T3
TBG thyroxine binding globulin ( 65)
Alb 25 30 TBPA thyroxine
binding PreAlbumine 1


FT3 0,3 de la T3 totale
(fraction active) Demi-vie 24 h
T4 TBG 70 Alb 10
TBPA 20 FT4 0,03
(fraction active)
Demi-vie 7 j
125
3- Régulation de la synthèse des HT
3-1- Contrôle hypothalamo-hypophysaire
régulation lente TRH thyroïd releasing hormone
hypothalamus
TSH thyroïd stimulating hormone
anté-hypophyse stimulante pour toutes les étapes
de biosynthèse stimule activité ATPasique
de la capture des I- synthèse
de la thyroglobuline activité
de la peroxydase et des protéases
126
- Sécrétion de TRH et TSH sous dépendance de
en hormones circulantes T3 libre
rétrocontrôle -
-
TRH

-
TSH
-
-

HT
127
3-2- Concentration intrathyroïdienne en iodures
Contrôle de mise en place rapide

• Module les effets de la thyroïde
• En forte concentration I- intracellulaire inhibe
  lorganification de liode et la
• protéolyse de la thyroglobuline

3-3Désiodation périphérique. permet une
adaptation rapide une synthèse
des hormones thyroïdiennes selon besoins
128
D- Bases puriques et pyrimidiques
129
(No Transcript)
130
(No Transcript)
131
(No Transcript)
132
(No Transcript)
133
(No Transcript)
134
(No Transcript)
135
Dégradation des purines
Nucléotide
nucléotidase
Nucléoside Pi
nucléosidase
Base ribose
(Adénine, Guanine)
Adénase
Guanase
NH2
Xanthine oxydase
Hypoxanthine
Xanthine
O
NH
HN
O
Acide urique
O
NH
NH
( déchet métabolique éliminée par voie urinaire)
136

• Contrairement aux purines, les pyrimidines ne
  sont pas synthétisées
• sous forme de nucléotides
• - Le ribose -5-P est ajouté à la pyrimidine formée

137
Glutamine
CO2
138
UMP
Dihydroorotase
Orotate PR transférase
139
(No Transcript)
140
(No Transcript)
141
(No Transcript)
142
(No Transcript)
143
E- Métabolisme de lhème de lhémoglobine
1- synthèse de lhème les érythroblastes
synthétisent un noyau porphyrinique
tétrapyrrolique appelé protoporphyrine, avant dy
insérer le fer

144

• la synthèse de lhéme est mitochondriale (au
  début, et à la fin) et cytoplasmique
• les précurseurs sont la glycine et le
  succinyl-CoA
• la régulation principale se situe sur l ALA
  synthétase
• le fer est incorporé à la dernière étape par
  lhème synthétase

145
ALA synthétase
146
ALA
Déshydratase
147
Condensation de 4 PBG (mécanismes
doxydoréduction)
1 molécule dhème
148
(No Transcript)
149
Dernière étape incorporation de latome de Fer
sur la protoporphyrine

Hème
Porphyries maladies héréditaires dans
lesquelles existe une accumulation de catabolytes
intermédiaires dans la synthèse de lhème
150
2- Catabolisme de lhème
120 j lyse des GR Hb
Oxydation
puis libération du Fe
Biliverdinogloine
Biliverdine
Globine
Bilirubine (liposoluble) liée
à Alb
Glucuroconjugaison (foie)
151
Bilirubine conjuguée (hydrosoluble passe dans
la bile)
Stercobilinogène et urobilinogène (intestin)
Stercobiline et urobiline
Pathologie -Augmentation de bilirubine
ictère - Hyperhémolyse
augmentation de BNC - ictère
du NN
152
F- Tryptophane
acide aminé indispensable. Il est glucoformateur
et cétoformateur
153
Transformation en produits spécialisés      
Conversion du tryptophane en NAD
154
(No Transcript)
155
Biosynthèse de la sérotonine Sérotonine
neurotransmetteur des cellules de lintestin, des
mastocytes (allergies) et dans les plaquettes
sanguines. stimule la
contraction des muscles lisses et le processus
inflammatoire après une blessure.
156
V - BIOSYNTHESE DES AA NON INDISPENSABLES
157
10 AA Ala, Asp, Glu, Asn, Ser, Asn, Gly, pro,
Tyr, Cys
Ala, Asp, Glu
Pyruvate Oxaloacétate ?CG
(ac ? cétoniques)
Reçoivent NH2 généralement du Glu sous action des
aminotransférases ( ALAt , ASAT)
Glu formé par les réactions inverses
158
-Glu provient aussi de Gln - Asp
Asn
Ser
Transamination avec Glu
P-OH-pyruvate
3-P-glycérate
159
Gln et Asn
Asn synthétase
Gln synthétase
(Azote apporté par la Gln)
Asp
Glu
Gly provient surtout de la conversion de Ser
Ser transhydroxyméhase
Ser THF Gly H2O
THF(CH2OH)
160
Gly provient aussi de NH3 et CO2
Gly synthétase
NH3 CO2NADH,H Gly
THF(CH2)
THF
161
Pro
Inhibiteur allostérique de la carboxylate
synthétase
Pro
Pyrroline carboxylate réductase
CH2-CH2
CH2-CH2
CH CH-COOH
N
CH CH COOH
NAD
NADH,H
O
Ac pyrrolique carboxylique
NH2
Glutamate semialdéhyde
ADP Pi
ATP
Pyrroline carboxylate synthétase
NAD
NADH,H
Glu
162
Tyr
Synthètisée par hydroxylation irréversible de Phe
(AA essentiel)
Phe OHase
Phe O2 THB Tyr
H2O DHB
THB régénéré à partir du DHB par le NADPH,H
163
Cys

• Synthèse à partir de Met (AA essentiel)
• Déméthylation de Met en Homocystéine (Hcy)
• -Condensation de Hcy et Ser en cysthationine (
  enzyme cystathionine synthase)
• -Hydrolyse de la cysthationine en Cys et
  homosérine qui conduit au propionyl-CoA

Met (utilisé comme donneur de fonction CH3 dans
de nombreuses réaction) doit être régénéré à
partir de lHcy par lhomocystéine- méthyl-
transférase en présence de Vitamine B12 et CH3-THF
Cys décarboxylée et oxydée produit la Taurine
164
Synthèse de la S-adénosylméthionine et de la
cystéine

• un groupement adénosyle
• (adénosine ribose) de l'ATP est transféré à
  l'atome de soufre de la méthionine
• -S-adénosylméthionine est le principal donneur de
  groupe méthyle dans la cellule
• -ce groupe méthyle est ensuite transféré à un
  accepteur de groupe méthyle (X) tel que la
  phosphatidyl éthanolamine pour former la
  S-adénosylhomocystéine
• -celle-ci est hydrolysée pour former
  l'homocystéine avec relarguage de l'adénosine
• -la cystéine est formée (conjointement à
  l'a-cétobutyrate) par condensation de la sérine
  avec l'homocystéine

165
Déficit en Cystathionine- synthase - à
létat homozygote accumulation importante dHcy
dans le sang et les urines
(homocystinurie) Signes cliniques
anomalies cardiaques et osseuses
retard mental et convulsions
- à létat hétérozygote laugmentation
dHcy dans le sang est un facteur de
risque cardiovasculaire

Déficit en homocystéine-méthyl transférase Carence
en vitamine B12 ou en folates
également responsables dhomocystéinémie