MICROANGIOPATHIE DIABETIQUE De la physiopathologie au traitement

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MICROANGIOPATHIE DIABETIQUEDe la
physiopathologie au traitement

• cours PCEM2, Dr Pierre-Yves Benhamou

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DEFINITION

• Ensemble des conséquences de laltération
  fonctionnelle et structurale de la
  microcirculation
• La microangiopathie est spécifique du diabète
• Si laltération des microvaisseaux est diffuse au
  cours du diabète, son expression clinique touche
  préférentiellement la rétine et le
  glomérule(autres atteintes peau - myocarde)
• On y rattache la neuropathie diabétique - ?
  microangiopathie- mais mécanismes pathogéniques
  voisins

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SIGNIFICATION

• La rétinopathie diabétique est la principale
  cause de cécité dans les pays occidentaux

• La néphropathie diabétique est la principale
  cause de dialyse dans les pays occidentaux

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Pathogénie Niveau épidémiologique

• Microangiopathie

• Rôle de lhypertension artérielle

• Rôle de lhyperglycémie

• Rôle de facteurs individuels génétiques

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Pathogénie Niveau physiologique

• Perte de lautorégulation du flux sanguin
  artériolaire

• Hyperpression intracapillaire

• Effets shunts

• Oedème

• Ischémie

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Pathogénie Niveau physiologique
Rétine
Perte des péricytes

• Perte de lautorégulation du flux sanguin
  artériolaire

• Hyperpression intracapillaire

• Effets shunts

• Oedème

• Ischémie

Œdème rétinien
Prolifération de néovaisseaux
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Pathogénie Niveau physiologique
Glomérules
Anomalies des cellules mésangiales

• Perte de lautorégulation du flux sanguin
  artériolaire

• Hyperpression intracapillaire

• Effets shunts

• Oedème

• Ischémie

Hyperfiltration glomérulaire Sclérose glomérulaire
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hyperfiltration
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Nephrin
US
Feets  podocytes
GBM
Capillary
E
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Pathogénie Niveau biochimique

• Hyperglycémie

• Voie de la protéine kinase C

• Voie des polyols

• Glycation des protéines

• Voie oxydative

• Voie des facteurs de croissance

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Hypothèse Glucose

• Le risque de survenue de la microangiopathie est
  corrélé avec la durée et limportance de
  lhyperglycémie reflétée par lHbA1c
• Une prise en charge précoce et intensive de
  lhyperglycémie permet de réduire le risque
  dapparition et de progression de la
  microangiopathie - diabète de type 1 étude
  DCCT- diabète de type 2 étude UKPDS

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Principaux résultats du DCCT
Patients initialement indemnes de rétinopathie Patients présentant une rétinopathie débutante lors de linclusion
Rétinopathie 76 (p lt 0,001) 54 (p lt 0,001)
Rétinopathie sévère - 47 (p 0,011)
Microalbuminurie 34 (p 0,04) 43 (p 0,001)
Protéinurie - 56 (p 0,01)
Néphropathie 69 (p 0,006) 57 (p lt 0,001)
Sur une durée moyenne de 6 ans, le traitement
intensif du diabète de type 1 réduit le risque
chez les patients initialement indemnes de
rétinopathie ou présentant une rétinopathie
débutante lors de linclusion
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Principaux résultats de lUKPDS concernant la
microangiopathie
Tous les événements graves liés au diabète (décès, infarctus non mortel, AVC, amputation, rétinopathie sévère, cataracte chirurgicale) 12 (p 0,029)
Toutes complications microangiopathiques 25 (p 0,0099)
Photocoagulation rétinienne 29 (p 0,0031)
Intervention pour cataracte 26 (p 0,046)
Cécité monoculaire 16 (NS)
Microalbuminurie 33 (p lt 0,0001)
Doublement de la créatinine plasmatique 74 (p 0,0028)
Sur une durée moyenne de 10 ans, le traitement
intensif du diabète de type 2 par insuline,
chlorpropamide, glibenclamide, glipizide ou
metformine réduit le risque des complications
ci-dessus.
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Mécanismes biochimiques de leffet délétère de
lhyperglycémie

• Leffet délétère de lhyperglycémie chronique
  semble résulter de lexagération de 5 voies
  métaboliques ou de signalisation
• La voie des polyols
• La voie de la glycation des protéines
• La voie de la protéine kinase C
• La voie oxydative
• La voie des facteurs de croissance

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La voie des polyols et ses liens avec la
dysfonction vasculaire et la mircroangiopathie
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VOIE DES POLYOLS (1)

• La voie des polyols est une voie métabolique
  accessoire en situation normale qui transforme
• Glucose Sorbitol Fructose
• En cas dhyperglycémie, une part importante du
  glucose est détournée vers cette voie ayant des
  conséquences néfastes au niveau cellulaire.

Aldose réductase
Sorbitol déshydrogénase
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VOIE DES POLYOLS (2)

• Laccumulation de Sorbitol exerce un effet
  osmotique (élévation de la pression osmotique
  intracellulaire)
• Perturbation des potentiels cellulaires
  doxydo-réduction conduisant à des déséquilibres
  électrophysiologiques de la rétine et des nerfs
  périphériques, ainsi que des anomalies de la
  contractilité des muscles striés
• Lélévation du rapport NADH/NADcause une
  dysfonction vasculaire - troubles de la
  perméabilité vasculaire - troubles du flux
  sanguin capillaire

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VOIE DES POLYOLS (3)

• Le déséquilibre des potentiels doxydo-réduction
  entraine - la synthèse de diacylglycérol (DAG)-
  linhibition de la ?-oxydation, avec
  accumulation dacides gras à longue chaîne
• Le DAG active la voie de le protéine kinase C
  (PKC), d où - augmentation des prostaglandines
  - production de radicaux libres et de monoxyde
  dazote- diminution de lactivité de la pompe
  Na/K -ATPase.
• Les inhibiteurs de laldose réductase empêchent
  la synthèse du sorbitol. Leur efficacité clinique
  demeure controversée.

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La voie des polyols et ses liens avec la
dysfonction vasculaire et la mircroangiopathie
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VOIE DE LA PROTEINE KINASE C

• Lhyperglycémie chronique active la PKC via une
  synthèse de DAG et une élévation du rapport
  NADH/NAD
• Module lactivité de nombreuses enzymes dont le
  phospholipase A2 et la Na/K -ATPase
• Régule lexpression de gènes codant pour
• Des protéines de la matrice extracellulaire
  (collagène, fibronectine)
• Des protéines contractiles (myosine, actine)
• Des protéines de la coagulation (plasminogène)

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VOIE DE LA PROTEINE KINASE C

• Augmente lexpression de facteurs de croissance
  impliqués dans la prolifération cellulaire
• VEGF (Vascular Epithelial Growth Factor)
• EGF (Epithelial Growth factor)
• TGF-? (transforming Growth Factor-?)
• Intervient dans la sécrétion de myéloperoxydase
  par le macrophage, activant ainsi loxydation
• Les inhibiteurs pharmacologiques de la PKC
  pourraient prévenir ou atténuer les
  manifestations cliniques de la microangiopathie
  diabétique

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LA GLYCATION DES PROTEINES

• La glycation (Glycosylation non enzymatique) est
  une réaction covalente entre les groupements NH2
  libres des protéines et des résidus glucose.
• Cest une modification post-traductionnelle des
  protéines lors dune exposition à des sucres
  réducteurs (Glucose, Ribose, Fructose)
• Les premières étapes de la glycation sont
  réversibles et dépendantes de la glycémie. Les
  étapes ultérieures sont quasi-irréversibles
• Les inhibiteurs pharmacologiques de la glycation
  pourraient prévenir la progression de la
  microangiopathie

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LA GLYCATION DES PROTÉINES
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LA GLYCATION DES PROTÉINES

• Les produits terminaux de la glycation (1)
• Modifient la structure et la fonction des
  protéines de la matrice extracellulaire
  (collagène et laminine)
• Participent à lépaississement des membranes
  basales et aux anomalies vasculaires (perte
  élasticité, hyperperméabilité)
• Modulent les communications intercellulaires en
  agissant sur les interactions entre cellules et
  matrice extracellulaire
• Exercent un effet chimiotactique sur les
  monocytes et les macrophages, à lorigine de leur
  accumulation dans la paroi vasculaire, et
  inactivent loxyde nitrique

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LA GLYCATION DES PROTÉINES

• Les produits terminaux de la glycation (2)
• Induisent la sécrétion de cytokines (IL-1? et
  TNF-?) et de facteurs de croissance (Platelet
  Derived Growth Factor, et Insulin like Growth
  Factor-1) en se liant à des récepteurs
  cellulaires spécifiques (RAGE Receptor of
  Advanced Glycosylation Endproducts). Ceci a pour
  résultante
• Une prolifération cellulaire
• une synthèse accrue de composants de la matrice
  extracellulaire par les cellules mésangiales
• une activité procoagulante (? thrombomoduline et
  ? Endothéline)

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VOIE OXYDATIVE

• Le stress oxydatif résulte de la production de
  radicaux libres oxygénés (O2-, H2O2, OH-),
  substances hautement réactives et instables
  capables dinteragir avec les protéines et lADN.
• Lhyperglycémie chronique et les différentes
  voies précédentes agiraient in fine par un stress
  oxydatif
• Certains antioxydants (probucol, vit E et C,
  glutathion, caroténoïdes, acide ?-lipoïque,
  pourraient jouer un rôle dans la prévention dans
  la microangiopathie diabétique, mais cela est
  controversé

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LES FACTEURS DE CROISSANCE

• Les facteurs de croissance (IGF-1, VEGF, PDGF,
  TGF-?) paraissent jouer un rôle important dans le
  développement de la microangiopathie diabétique.
• Ils favoriseraient la prolifération cellulaire
  - néovaisseaux de la rétinopathie
  proliférative, en réponse à l ischémie
  rétinienne- hypertrophie mésangiale de la
  néphropathie
• L utilisation dantagonistes des facteurs de
  croissance est une piste thérapeutique

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GENETIQUE

• Lhyperglycémie chronique est une condition
  nécessaire mais non suffisante pour le
  développement de la microangiopathie
  lhyperglycémie n explique pas tout
• Plusieurs pistes pour expliquer la susceptibilité
  individuelle - polymorphismes de l aldose
  réductase- polymorphismes des récepteurs RAGE-
  susceptibilité devant le stress oxydant-
  génétique de lhypertension artérielle- ...

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Génétique et Néphropathie
Protéine Angiotensinogen Angiotensin
I Angiotensin II AT1R
Polymorphisme M235T, T174M A 1166C
Renin
Odds ratio de leffet rénal attribué à l allèle
D 1.89 (IC 1.21-2.95)
ACE
I/D
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(No Transcript)
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Ce quil faut retenir (1/4)

• La microangiopathie diabétique est une
  complication spécifique du diabète dont le
  retentissement a des conséquences graves,
  dominées par - la rétinopathie diabétique- la
  néphropathie diabétique ou glomérulosclérose

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Ce quil faut retenir (2/4)

• Les données physiopathologiques, épidémiologiques
  et les études d intervention thérapeutique
  permettent de souligner - le rôle initiateur de
  lhyperglycémie chronique, fonction de son
  intensité et de sa durée- le rôle aggravant de
  lhyperpression capillaire et donc de
  lhypertension artérielle

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Ce quil faut retenir (3/4)

• Les 5 mécanismes biochimiques expliquant leffet
  délétère de lhyperglycémie ouvrent des
  perspectives thérapeutiques propres - la voie
  des polyols- la voie de la protéine kinase C-
  la glycation des protéines- la voie oxydative-
  les facteurs de croissance

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Ce quil faut retenir (4/4)

• La recherche de facteurs génétiques de
  susceptibilité individuelle pourrait aboutir à
  identifier les sujets à haut risque de
  microangiopathie diabétique