TOXEMIE GRAVIDIQUE Physiopathologie

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TOXEMIE GRAVIDIQUEPhysiopathologie

• Maud COUDROT
• DES Cardiologie Saint-Etienne
• DESC Réanimation Médicale 2ème année

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INTRODUCTION

• On préfère le terme de  prééclampsie  au terme
  de  toxémie gravidique 
• Reflète la possibilité dévolution vers une de
  ses CNO les plus graves léclampsie.
• La toxémie gravidique implique certains risques
• Pour la mère
• 5 des grossesses, dont 1 de formes graves
• Correspond à 18 des morts maternelles
• Pour le foetus
• Mais la connaissance des mécanismes
  physiopathologiques reste incomplète

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DEFINITION

• 4 TABLEAUX
• HTA chronique HTA avant la grossesse, avant la
  20ème SA, persistante après laccouchement et
  Pielt300mg/24h
• HTA gravidique pure PA normale avant la
  grossesse, et absence de Pie et dœdème
• Pré-éclampsie surajoutée HTA avant la grossesse
  et protéinuriegt300mg/24h
• Pré-éclampsie ou toxémie gravidique Après la
  20ème SA

• Œdèmes souvent, non nécessaires au dg
• Hyperuricémie

Society for the Study of Hypertension during
Pregnancy. Dennis and al., Am J Obstet. Gynecol.
1988 158892-8
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CIBLES DE LA PRE-ECLAMPSIE
 Systemic endothelial dysfunction 
HTA PROTEINURIE HELLP
ECLAMPSIE endothéliose
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• Facteurs de risque de PE

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• Facteurs liés à des pathologies maternelles
• ATCD dysgravidies
• Obésité
• Insulino-résistance
• Thrombophilies
• Affections auto-immunes
• HTA et néphropathies chroniques
• Facteurs liés à la grossesse
• Intervalle long entre 2 grossesses
• Grossesse multiple, anomalies congénitales ou
  chromosomiques du fœtus, anasarque fœtale
• Infection urinaire
• Grossesse molaire
• Environnementaux stress, vie en altitude
• Facteurs physiologiques âge sup. à 40 ans ou
  inf. à 18 ans

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• Facteur immunologique
• Incidence plus élevée de PE
• Primiparité
• Brève période dexposition préalable au sperme du
  père
• Insémination avec donneur
• Lorsque le père a eu un premier enfant avec une
  femme ayant développé une PE
• Le fœtus est comparable à une allogreffe et
  pourtant survit à la grossesse ce qui va plutôt
  contre les lois immunologiques.
• Il y a dc probablement une tolérance favorisée
  par lexposition aux Ag paternels

Audrey F. Saftlas and al. Am J Epidemiool
20031571108-1114 Einarsson and al, AJOG
20031881241-3 Robillard and al. Lancet 1994
344973-5
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• Facteur génétique
• 3 à 5 fois plus de risque de PE chez une parente
  directe
• Plusieurs mutations décrites
• Description dune mutation du récepteur des
  minéralocorticoïdes
• Implication dun gène sur le chromosome 7q36
  possible mais controversée
• Description dune mutation sur le chromosome 2p25
  et 9p13 chez des finlandais
• Mutation du gène codant pour la eNOS?
• Donc sil existe une prédisposition génétique,
  elle nest sans doute pas monogénique.

Geller and al. Science 2000 289119-23 Treloar
and al. AJOG2001 184374-81 Arngrimsson and al.
Am J Hum Genet 1997, 61354-62 Guo and al. Hum
Genet 1999 105641-7
Chelsey and al. Obst Gyn 1968, 32303-11 Arngrimss
on and al. BJOG 1990 97 762-9
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• PHYSIOPATHOLOGIE
•  Pathologie des théories 

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• ISCHEMIE PLACENTAIRE
• Pas de lésion pathognomonique
• les anomalies observées sont de nature ischémique
• Seule une nécrose excédent 30 à 40 du volume
  placentaire pourrait induire une ischémie
  significative
• La réduction de loxygénation placentaire aurait
  3 effets principaux
• Production de radicaux libres toxiques pour les
  cellules endothéliales
• Accroissement de lapoptose libérant des
  fragments de syncytiotrophoblaste dans la
  circulation
• La production de facteurs directement incriminés
  dans la physiopathologie du syndrome
• Il a été montré in vitro que les cellules
  endothéliales de patientes PE sont capables de
• Stimuler la production de fibronectine
• De réduire la prolifération endothéliale
• De réduire la production de NO et de
  prostacycline

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• Déséquilibre Prostacycline/TXA2
• Synthèse placentaire de prostacycline réduite
• Synthèse de TXA2 augmentée, par les plaquettes et
  le placenta
• Ce déséquilibre entre prostacycline et TXA2
  entraînerait
• Vasoconstriction
• Destruction plaquettaire
• Réduction du flux sanguin utéro-placentaire

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• Rôle du NO
• 26 patientes présentant une PE et 26 patientes
  suivant une grossesse normale, pdt le 3ème
  trimestre
• Dosage du taux sérique de nitrite (produit
  doxydation du NO)
• Résultats
• Baisse de production de NO chez les patientes
  développant une PE
• Donc vasoD moindre

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• Ce ne serait pas le défaut de production de NO
  qui serait en cause mais sa diminution
  dactivité.
• hypothèse donc controversée

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ISCHEMIE UTERO-PLACENTAIRE mécanismes

• GROSSESSE NORMALE
• Modifications hémodynamiques pour assurer une
  vascularisation normale de lunité
  utéro-placentaire
• Augmentation du D. Cardiaque et de la volémie
• Baisse des RVP et de la PA.
• Dans le placenta
• AA spiralées sont infiltrées par les cellules
  trophoblastiques.
• Induit une dilatation artérielle
• Permet laugmentation du flux utéro-placentaire
  nécessaire pdt tte la grossesse

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• GROSSESSE PATHOLOGIQUE
• Invasion des AA spiralées utérines par les
  cellules cytotrophoblastiques placentaires
  absente ou réduite
• Dc modifications physiologiques vasculaires
  incomplètes ou absentes
• AA utéro-placentaires conservent partiellement
  leur structure intimomédiale et dc leur
  caractéristique de vx résistifs (contractilité)

PIJNENBORG and al., British Journal of Obst. And
Gynecol., 1991, 98648-655 MEEKINS and al.,
British Journal of Obst. And Gynecol., 1994,
101669-674
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• Anomalies placentaires observées
• Epaississement des artères et artérioles
• Dépôts de fibrine
• Infarctus placentaires
• Diminution du flux utéro-placentaire

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A Study of placental bed spiral
arteries and trophoblast invasion in normal and
severe preeclamptic pregnancies. MEEKINS and
al., British Journal of Obst. And Gynecol., 1994,
101669-674

• Biopsies placentaires chez
• 21 patientes ayant une grossesse normale
• 24 patientes présentant une toxémie gravidique
• Accouchant par césarienne
• Résultats
• Chez les patientes saines
• Modifications physiologiques vasculaires chez
  toutes les patientes,
• avec un plus grd pourcentage de chgmnt des a.
  spiralées de la caduque, par rapport aux a.
  spiralées du myomètre.
• Chez les patientes présentant une PE
• Invasion cytotrophoblastique moindre des a.
  spiralées, avec tjrs 1 gradient caduque-myomètre.
• Egalement, proportion significativement plus
  importante de lésions athéromateuses

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• A partir de cette placentation pathologique, il
  senclenche des processus complexes
• 1-certains sont locaux thrombotiques
• 2-dautres mettent en cause des facteurs
  circulants
• dorigine ischémique
• qui contribuent à la dysfonction endothéliale
• daggravation graduelle au cours de la grossesse
• In fine, la dysfonction aboutirait à lHTA
  gravidique et à son cortège clinique

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• Comment faire le lien avec lHTA et la
  protéinurie?

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PREECLAMPSIE
?
Libération dune substance soluble responsable du
syndrome maternel HTA et PROTEINURIE
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Facteurs circulants potentiellement incriminés
dans les anomalies microcirculatoires maternelles

• Hypothèse basée sur le fait que le comportement
  pathologique des AA chez la femme présentant une
  PE, peut être reproduit ex vivo
• Lidentité de ce facteur nest pas établie mais
  les VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
  pourraient être des candidats

Hayman and al. BJOG 2000 107108-115
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Nouvelle approche séduisante implication du
Récepteur soluble du VEGFsFlt1
Il existerait une surexpression de la forme
soluble du récepteur de type 1 (sFlt1) du VEGF
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Dosage de lARNm du sFlt1 dans le
placenta Augmenté de manière significative chez
les femmes PE
Dosage du taux sérique total de sFlt1 chez la
mère Augmenté de près de 5 fois chez les femmes
PE
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• Dosage du taux de la forme libre du VEGF et du
  PlGF
• Diminution du taux de VEGF et de PlGF circulants
  chez la femme PE
• En présence de sFlt1, diminution du taux
  circulant de VEGF et de PlGF
• Le sflt1 est un antagoniste du VEGF et du PlGF
  en se liant à eux, il inhibe leur interaction
  avec le récepteur spécifique endothélial.
• Le taux de diminution du VEGF et du PlGF
  circulants est proportionnel au taux de sFlt1

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• Conséquences
• Défaut dangiogénèse
• Inhibition de la vasoD induite par le VEGF et le
  PlGF

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• Effets in-vivo du sFlt1 sur la pression
  artérielle et la protéinurie expérience chez
  le rat
• Infection de la rate gestante, et non gestantes
  avec
• Adenovirus contrôle
• Adenovirus codant pour le sFlt1
• Adenovirus codant pour le Flk1 (récepteur du VEGF
  de type 2, ne liant pas le PlGF)
• Induction dHTA et Protéinurie lorsque lon
  injecte un adenovirus codant pour le sFlt1 chez
  la rate gestante, et non dans les 2 autres
  groupes ? chez la femme non gestante
• Anomalie rénale
• ENDOTHELIOSE GLOMERULAIRE
• Cellules endothéliales ballonnisées,
  turgescentes, podocytes turgescents
• Parfois dépôts de fibrine
• Perte de la fenestration endothéliale

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• CONCLUSIONS
• PE associée à une augmentation de sFlt1
• Administration de sFlt1 capable seule dinduire
  la lésion rénale spécifique de la PE
  endothéliose glomérulaire
• Effet direct du sFlt1 sur lendothélium maternel
  puisque les effets systémiques sont observés chez
  la rate non gestante après injection de sFlt1 il
  ny a pas besoin de la présence du fœtus ou du
  placenta
• Nouveau modèle expérimental importance pour
• Une meilleure connaissance des mécanismes
  physiopathologiques
• Tester de nouveaux traitements

Maynard and al., J Clin Invest 2003
111649-58 Zhou and al., Am J Pathol 2002
1601405-23 Koga and al., J Clin Endocrinol Metab
2003 882348-51 Tsatsaris and al. J Clin
Endocrinol Metab 2003885555-63
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• BUT de létude essayer de démontrer que
  laugmentation du sFlt1 apparaît avant le début
  de la maladie, pour essayer idéalement de
  sélectionner les femmes qui développeront une PE.

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• Population 120 patientes PE/ 120 patientes GN
• Analyse des concentrations sériques des facteurs
  intervenant dans langiogénèse
• sFlt-1 total facteur antiangiogénique
• Formes libres du PlGF et du VEGF
• Resultats
• Chez les patientes normotendues, lors des 2
  derniers mois
• Augmentation du Tx de sFlt-1
• Diminution du Tx de PlGF
• Chez les patientes PE
• Même constatations
• MAIS plus tôt, et de manière plus prononcée

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• En conclusion
• le dosage de ces deux facteurs nous indiquerait
  une évolution probable vers la PE et surtout leur
  implication dans la PE.
• Augmentation significative du taux de sFlt1 5
  semaines avant le début de la maladie
• La définition dun seuil pathologique de sFlt1
  pourrait permettre un dépistage des patientes à
  risque.

 In preeclampsia, the  angiogenic brakes  may
be applied too soon and too hard an
exaggeration of normal process governing
placental growth and function .
Karumanchi SA, N Engl J Med 2004 350 672-683
31
Pathophysiology of preeclampsia (maternal disease)
Adapted from Luttun A (JCI 2003) and Davison JM
(JASN 2004) with permission
Hypertension Proteinuria
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Quen est-il des autres théories?

• Des études précédentes ont démontré une réponse
  exagérée à lAngiotensine II et limplication de
  son récepteurAT1.
• Cependant le taux circulant dAg II nest pas
  augmenté dans la PE.
• BUT de létude démontrer la présence dun Ac
  circulant anti récepteur de lAng II participant
  à lHTA dans la PE.

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• Résultats
• Présence dans le serum de patientes PE dun Ac
  dirigé contre lAT1 ayant une activité agoniste

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CONCLUSION

• La PE reste la maladie des théories
• Une théorie séduisante la surexpression du
  récepteur soluble du VEGF qui en saturant le VEGF
  circulant neutralise sa liaison à son récepteur
  ayant pour conséquence une vasoconstriction doù
  lHTA
• MAIS
• Perspectives thérapeutiques

• Questions non résolues
• Intérêt en 2005 du dépistage de la PE ?
• Cause de lélévation du sFlt1 dans la PE ?
• Neutraliser sFlt1 (ou administrer VEGF / PlGF)
  dans la PE ?

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• Des études précédentes ont démontré que le sFlt-1
  (soluble fms-like tyrosine kinase 1) , protéine
  circulante ayant des propriétés
  anti-angiogéniques, est augmenté ds le placenta
  et le serum de patientes PE.
• Le sFlt-1 adhère au PlGF (Placental Growth
  Factor) et au VEGF (Vascular Endothelial Growth
  Factor), empêchant leur fixation sur leur
  récepteur endothélial, ce qui entraînerait la
  dysfonction endothéliale
• BUT de létude essayer de démontrer que
  laugmentation du sFlt1 apparaît avant le début
  de la maladie, pour essayer idéalement de
  sélectionner les femmes qui développeront une PE.
• Maynard and al., J Clin Invest 2003 111649-58
• Zhou and al., Am J Pathol 2002 1601405-23
• Koga and al., J Clin Endocrinol Metab 2003
  882348-51
• Tsatsaris and al. J Clin Endocrinol Metab
  2003885555-63