Conf

1
Conférence  Scientifique  FGSM2Baclofène et
Alcoolo-DépendanceUne prescription hors AMM
sous tension
Lundi 16 Décembre 2013
J.SCALA-BERTOLA N.GAMBIERService de
Pharmacologie clinique - Toxicologie UMR 7365
CNRS - IMoPA Faculté de Médecine de Nancy
2
Conflits dintérêt
3
Baclofène - AMM

• Indications
• Contractures spastiques
• Posologie
• 30 à 75 mg/j jusquà 100 à 120 mg/j
• Débuter à 5mg 3x/j
• Augmenter de 5mg 3x/j tous les 3 jours
• Pharmacodynamie
• Agoniste GABA-B

4
Baclofène - AMM
5
Un Sujet dactualitéUn Débat passionné
6
ALCOOL

• 1ère substance psychoactive consommée
• Usage problématique 10 Adultes (4.106)
• Alcoolo-dépendance 4-5 Adultes (2.106)
• Hospitalisations
• 110 000 lien direct
• 1,3.106 lien indirect
• Décès 40 000/an
• 3ème cause de Mortalité

7
Lettre ouverte du Pr Bernard Granger à
LAFSSAPS Cher Philippe Lechat, cher
collègue, Jai bien reçu votre courrier du 23
mars, qui ma profondément déçu. Je vous demande
toujours dorganiser une réunion dexperts
dépourvus de conflits dintérêts pour actualiser
votre communiqué de juin 2011 sur le
baclofène. Alors que je vous rappelais lurgence
de faciliter la prescription du baclofène à des
malades atteints dune maladie mortelle, vous me
parlez encore détudes en double aveugle et de
contrôles supplémentaires. Vous connaissez sans
doute la boutade  Les statistiques, cest pour
les losers , qui illustre chez les
pharmacologues lintérêt limité des études
contrôlées pour les médicaments dont laction est
évidente. Toutes les études disponibles
convergent pour montrer un taux de succès du
baclofène dans lalcoolisme au moins deux fois
supérieur à celui obtenu habituellement sous
placebo. Lefficacité en ouvert est dau moins
50, probablement plus. Dans lessai en double
aveugle contre placebo du professeur Jaury,
lhypothèse est un taux de réponse de 50 des
patients sous baclofène à doses croissantes
jusquà 300 mg par jour. Je vous joins la
dernière publication parue sur le baclofène. Si
vous deviez évaluer un traitement qui guérit 20
des cancers du pancréas, oseriez vous imposer des
années dattente aux malades pour réaliser des
études contre placebo ou traitement (inactif) de
référence ?
Il y a un moment où vos procédures doivent céder
le pas à votre éthique de médecin. Des dizaines
de malades meurent tous les mois parce que la
prescription de baclofène est découragée par vos
services. Vous nignorez pas non plus quil y a
dans le code pénal un article qui concerne la non
assistance à personne en danger (Article
223-6). Cette inertie, cette lenteur coupable à
acter lévidence est liée, vous le savez comme
moi, dune part aux nombreux conflits dintérêts
(avec des molécules concurrentes) de certains des
experts qui ont élaboré la recommandation très
contestable que vous avez mise en avant, dautre
part au traumatisme subi par lAfssaps lors de
laffaire du Médiator. Il y aura hélas demain une
affaire baclofène et vous serez directement
accusé ainsi que monsieur Maraninchi, directeur
général de lAfssaps, et monsieur Xavier
Bertrand, ministre de la Santé, que jai alertés
lun et lautre dès juin 2011. Retarder lusage
dune molécule indispensable peut être aussi
grave que de laisser commercialisée une molécule
dangereuse. En nombre de morts, laffaire
baclofène risque dêtre bien pire que le scandale
du Médiator. Vous ne devez pas sous-estimer la
détermination des médecins et des patients qui
voient chaque jour les succès du baclofène dans
lalcoolisme. Je ne lâcherai pas cette affaire et
en labsence de réaction très rapide de vos
services, jutiliserai tous les moyens
disponibles pour mettre en évidence la faillite
de lAgence et du ministère de la Santé dans
cette affaire.
8
Réponse de M. Lechat à Bernard Granger Cher
Collègue Certains termes de votre mail sont peu
admissibles, injustes et désobligeants, je ne les
commenterai pas. Sur le fond du sujet baclofène,
ma réponse est dans un premier temps la suivante
Le message des équipes de lévaluation de
lagence que je vous ai adressé et que jai signé
na dautre objectif que de rappeler que les AMM
sont attribuées à partir de données scientifiques
démonstratives du rapport bénéfice / risque
favorable dun médicament dans une indication
donnée et soumises par un laboratoire
pharmaceutique sous un format bien
standardisé. Nous nen sommes pas encore là avec
le baclofène dans lindication du traitement de
la dépendance alcoolique, même si les premiers
résultats obtenus sont très prometteurs. En
effet, comme vous le savez très bien,
habituellement (sauf exceptions, notamment dans
les maladies rares), ce sont les essais cliniques
contrôlés qui permettent détablir que le rapport
bénéfice / risque dun médicament peut justifier
dune AMM dans une indication donnée. Ceci étant,
des études épidémiologiques solides, réalisées à
grande échelle et fournissant des résultats
cohérents, de manière reproductible et
convaincants peuvent fournir dans certains cas la
base de la démonstration et de lévidence
scientifique et médicale dune nouvelle
indication thérapeutique. Nous ny sommes donc
pas opposés par principe, mais la méthode de
référence reste lévaluation par les essais
cliniques contrôlés (versus traitement de
référence quand il existe et versus placebo dans
le cas contraire). De plus, une agence de
régulation sanitaire ne peut statuer sans quun
industriel ayant le statut détablissement
pharmaceutique dépose un tel dossier qui sera
soumis à évaluation, comme il se doit. Face à un
problème aussi important en termes de santé
publique quest la dépendance à lalcool, il est
évident quun tel dossier devra être utilisable
par dautres autorités sanitaires notamment
européennes pour que les patients des autres pays
que la France puissent bénéficier dun tel
progrès thérapeutique, comme il semble être
raisonnablement espéré dans le cas présent
daprès les premiers résultats rapportés des
premières études observationelles. Le dossier
doit donc être solide et répondre aux normes
réglementaires de dépôt dun dossier dAMM en
2012. Un tel dossier de demande dAMM doit donc
être obligatoirement déposé par un laboratoire
pharmaceutique qui devra apporter les éléments de
qualité/efficacité/sécurité permettant de
déterminer les conditions dutilisation du
médicament dans lindication visée, à savoir en
particulier la dose, le rythme des
administrations, la durée du traitement, les
traitements associés possibles ou non, les
conditions de surveillance, les effets
indésirables etc. sans oublier les garanties de
qualité de la présentation galénique proposée si
elle est différente de celle actuellement sur le
marché (stabilité en particulier, conditions de
conservations etc).
Les données des études cliniques actuellement
réalisées devront donc être transmises à un
laboratoire pharmaceutique qui devra en garantir
la qualité (elles sont susceptibles dêtre
inspectées par les équipes des inspecteurs de
lagence). De plus, le laboratoire
pharmaceutique, titulaire de cette future AMM
devra assurer le suivi en termes defficacité et
surtout de sécurité du médicament une fois cette
nouvelle indication obtenue avec notamment les
rapports périodiques de sécurité (PSURS), voire
des études complémentaires qui seront demandées
dans le cadre du plan de gestion des risque,
comme cest le cas habituellement pour les
nouvelles AMM. Ces données de sécurité seront
particulièrement importantes à obtenir compte
tenu des fortes doses préconisées du baclofène
dans le traitement du sevrage alcoolique et de la
longue durée a priori dun tel traitement. Dans
lattente de ces données et du dépôt dun tel
dossier dAMM en bonnes et dues formes, nous
verrons si nous pourrons envisager la possibilité
dobtenir avec lun des laboratoires
commercialisant le baclofène (laboratoire du
princeps ou de lun des génériques) et une fois
obtenu un niveau suffisant de données
scientifiques (basées sur les premières données
de pharmaco-épidémiologie dans un premier temps),
un protocole de type RTU (Recommandations
Temporaires dUtilisation) qui pourrait encadrer
la prescription hors AMM actuelle du baclofène
(et à des doses nettement supérieures à celles de
lAMM actuelle). La nouvelle loi sur le
médicament nous offre cette possibilité
dencadrement du hors AMM. Une réunion dexperts
pourra être utile dans ce cadre avec cet objectif
une fois que les conditions en seront réunies. Je
ne manquerai pas de vous tenir au courant bien
entendu. Le risque serait quavec une RTU le
temporaire dure longtemps?. Par ailleurs,
avez-vous soumis, comme je vous lai conseillé de
le faire lorsque nous nous étions rencontrés à
lagence il y a peu de temps, votre projet
détude clinique épidémiologique de suivi
defficacité du baclofène dans le traitement de
la dépendance à lalcool à lappel doffres
proposé par lAFSSAPS sur la pharmaco-épidémiologi
e autour de la sécurité demploi des médicaments
? Ses résultats pourront contribuer à la
constitution du dossier dune RTU puis dune
AMM. Le protocole de recherche biomédicale du Pr
Jaury, que vous citez et qui bénéficie dun PHRC
pour son financement, a été déposé à lAFSSAPS
pour obtenir son autorisation. Ce dossier est en
cours dévaluation par les équipes de lagence.
9
Résumé des Épisodes Précédents
10
Des études pré-cliniques contradictoires

• 1980 Tarika et Winger
• Baclofène/Sevrage ?
• 1987 Daoust et al.
• Baclofène Faible dose ? Alcool
• 1991 File et al.
• Baclofène Faible dose/Sevrage ?
  Anxiété/Tremblements
• 1992 Smith et al.
• Baclofène Forte dose ? Alcool
• 1994 Humenuik et al.
• Baclofène/Sevrage ?
• 1996 Tomkins et Fletcher
• Administration centrale ? Alcool

11
2000 Colombo et al.Étude pré-clinique menée
chez le rat
12
2000 Colombo et al. Étude pré-clinique menée
chez le rat
Effet sur le sevrage
Baclofène
n8
0 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg
13
2000 Colombo et al. Étude pré-clinique menée
chez le rat
1x/j 14j
n7
0 mg/kg 2,5 mg/kg 5,0 mg/kg 10 mg/kg
14
2000 Addolorato et al.Étude clinique ouverte
(n9)
15
2000 Addolorato et al.Étude clinique ouverte
(n10)

• Critères dexclusion
• Atteintes sévères Foie, rein, cœur, poumon
• Psychopathologies traitées par médicaments
  psycho-actifs
• Épilepsie
• Addiction polymédicamenteuse
• Méthodologie
• Administration orale 15 mg/j pdt 3j puis 30
  mg/j pendant 27j
• Surveillance par un proche
• Acohol Craving Scale Questionnaire (Score 0-14)
  T0, T1-T4
• Consommation dEtOH
• Paramètres biologiques EtOH, ASAT, ALAT, GGT,
  VGM

16
2000 Addolorato et al.Étude clinique ouverte
(n10)

• Résultats
• 1 Sortie détude
• 2 Non abstinents
• ? Conso dès la 1ère semaine et stable les
  suivantes
• 7 Abstinents après 3 mois
• 2 rechutes mineures occasionnels

Abstinents
Non Abstinents
17
Vos trouvailles
18
2005 Ameisen OPublication de sa propre
expérience
19
2005 Ameisen OPublication de sa propre
expérience

• Quelques pistes de lecture
• Quelle est l'originalité de cet article ?
• Quelles en sont les limites ?
• Quels sont les autres traitements de
  l'alcoolo-dépendance évoqués dans cet article ?
• Quelles sont les doses évoquées par l'auteur ?
• Quelles sont les informations que vous retiendrez
  de cet article ?

20
Résumé des épisodes suivants...
21
2008 Parution du Livre dOlivier Ameisen  Le
dernier verre  /  The last glass 
19
44
10
27
22
2011 AFSSAPS - Point dinformation
23
2012 AFSSAPS - Autorisation des études
 BACLOVILLE  et  ALPADIR 
24
Des Publications

• Addolorato et al., 2002. Baclofen Efficacy in
  reducing alcohol craving and intake a
  preliminary double-blind randomized controlled
  study.
• Addolorato et al., 2007. Effectiveness and safety
  of baclofen for maintenance of alcohol abstinence
  in alcohol-dependent patients with liver
  cirrhosis randomised, double-blind controlled
  study.
• Garbutt et al., 2010. Efficacy and Safety of
  baclofen for alcohol dependence a randomized,
  double-blind, placebo-controlled trial.
• Addolorato et al., 2011. Dose-response effect of
  baclofen in reducing daily alcohol intake in
  alcohol dependence secondary analysis of a
  randomized, double-blind, placebo-controlled
  trial.
• De Beaurepaire et al., 2012. Suppression of
  alcohol dependence using baclofen a 2-year
  observational study of 100 patients.
• Rigal et al., 2012. Abstinence and  low-risk 
  consumption 1 year after the initiation of
  high-dose baclofen a retrospective study among
   high-risk  drinkers.

25
Des Publications

• Garbutt et al., 2010. et Addolorato et al.,
  2011.
• Posologie
• Garbutt et al. 30 mg/j pdt 12 semaines
  (44?/36?)
• 22 ?Placebo / 22 ?30mg/j - 18 ? Placebo / 18 ?à
  30mg/j
• Addolorato et al. 30 ou 60 mg/j pdt 12 semaines
• 14 Placebo / 14 ?à 30mg/j / 14 ?à 60mg/j
• Population
• DSM IV, Résistance aux autres traitements
• Critères dexclusion
• Pathologies psychiatriques (psychose, dépression,
  idées suicidaires)
• Médicaments psychotropes
• Efficacité du baclofène
• Garbutt et al. NON / Addolorato et al. OUI
• Effets indésirables
• Modérés Maux de tête, fatigue, somnolence, TGI
• De Beaurepaire et al., 2012.
• Notion de volonté, Facteurs psychologiques,
  environnement (familial)
• Facteurs dinclusion ?

X
51
66
26
Et Maintenant ?
27
Et Maintenant ?
28
Et Maintenant ?

• Études en cours
• Alpadir 180 mg/j
• Bacloville 300 mg/j pdt 1an
• Morley et al., 2013. The efficacy and
  biobehavioural basis of baclofen in the treatment
  of alcoholic liver disease (BACALD) Study
  protocol for a randomised controlled trial.
• 30 ou 75 mg/j pdt 12 semaines
• Vers une RTU

29
 Le cœur a ses raisons que la raison ne connaît
pas  Blaise PASCAL