Dossier r

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Dossier réalisé par Antoine Martin, Laetitia
Paugam, Esther Samba et Jean-Max Vautier
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• De nos jours, 60 des femmes de notre société
  utillisent la pilule. Cette pilule est un
  contraceptif hormonal féminin. Mais savons-nous
  seulement comment elle fonctionne ? Quelles sont
  les substances qui la composent?
• En effet, la plupart des utilisatrices de ce
  moyen de contraception ne sont pas si informées
  que cela sur les réels effets de cette pilule sur
  leur corps...
• Pour répondre à ces questions, nous avons décidé
  de décrire l'organisme, et surtout le
  fonctionnement du cycle menstruel féminin, puis
  de présenter la pilule estro-progestative et son
  histoire à travers le XXème siècle. Enfin, nous
  présenterons les produits actifs, contenus dans
  cette pilule.

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Problématique Quels sont les effets des
progestatifs et des oestrogènes, utilisés
dans la pilule contraceptive, sur le cycle
menstruel de la femme? I- Le cycle menstruel
de la femme Les principaux organes de
l'appareil génital de la femme Cycle
ovarien Cycle utérin Le fonctionnement du
cycle hormonal II- La pilule
contraceptive L'historique de la
pilule Les différentes pilules
contraceptives La pilule estro-progestative
et son mode d'action III- La fabrication des
pilules Les composants naturels servant à
la préparation de la pilule Les estrogènes
de synthèse Les progestatifs de
synthèse Les associations estroprogestatives
IV- Bibliographie
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LES PRINCIPAUX ORGANES DE L'APPAREIL GENITAL
FEMININ

• L'appareil génital féminin se situe dans le bas
  ventre de la femme. Il est composé de différents
  organes ayant chacun un rôle spécifique. Certains
  d'entre eux, primordiaux, sont essentiels à
  connaître pour comprendre le fonctionnement de
  l'appareil génital féminin et ainsi l'action de
  la pilule contraceptive sur cet ensemble
  complexe.
• L'utérus est composé de deux parties
• - Le corps formé par les ovaires, les trompes de
  Fallope et l'endomètre.
• - Le col.
• Les ovaires sont deux glandes génitales situées
  de chaque côté de l'utérus, en position terminale
  des trompes de Fallope. Ils produisent les ovules
  et des hormones sexuelles.
• Les trompes de Fallope sont des conduits reliant
  l'utérus aux ovaires et forment le lieu de
  rencontre entre l'ovule, récemment expulsé par
  l'ovaire, et le spermatozoïde.
• L'endomètre est un tissu richement vascularisé
  qui recouvre la paroi de l'utérus. C'est le lieu
  de nidation de l'ovule fécondé. S'il n'y a pas
  fécondation de l'ovule, l'endomètre alors
  fortement vascularisé se désintègre ce sont les
  règles.
• Le col de l'utérus est la jointure entre l'utérus
  et le vagin.
• Le vagin est l'organe génital interne de
  copulation et le canal de mise au monde, dont la
  partie externe est la vulve.

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LE CYCLE OVARIEN
Le cycle ovarien est la série de phénomènes
mensuels ovariens destinée à produire un ovule
mûr. Il se décompose en trois phases la phase
folliculaire, l'ovulation et la phase lutéale.
La phase folliculaire Elle s'étend du premier
jour au treizième jour du cycle. Elle correspond
à la croissance du follicule, par prolifération
et différenciation des cellules folliculaires.
Ces cellules déclenchent la maturation de
l'ovocyte et formeront ensuite le follicule de
Graaf, contenant l'ovocyte à expulser.
L'ovulation Elle s'effectue au quatorzième
jour. Le pic de LH, commandé par un taux élevé
d'estrogènes, décenche l'ovulation le follicule
se rompt, l'ovocye est libéré et se dirige dans
le pavillon des trompes de Fallope.
La phase lutéale Le follicule se transforme en
corps jaune et produit alors de la progestérone.
Sans fécondation, le corps jaune se désintègre
après une dizaine de jours et devient un tissu
cicatriciel, apelé le corpus albicans.
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LE CYCLE UTERIN
Le cycle utérin correspond à l'évolution de
l'endomètre. Il peut être décomposé en trois
phases
La phase menstruelle ou de désquamation La
muqueuse utérine se dégrade ce qui provoque une
hémorragie de quatre à cinq jours les règles.
L'endomètre n'est alors épais que de 0,5 mm.
La phase de prolifération La sécrétion d'enzyme
particulières, comme le 17 beta estradiol,
stimule la croissance de l'endomètre . A ce
moment du cycle, les mitoses sont nombreuses dans
les tissus utérins. Puis, du neuvième jour à
l'ovulation, la muqueuse utérine continue sa
croissance. L'endomètre est alors épais de 3 mm.
La glaire cervicale, quant à elle, forme un
maillage dense qui empêche le passage des
spermatozoïdes.
La phase de sécrétion glandulaire La glande
cervicale prend une forme plus allongée et
sinueuse. La dentelle utérine, destinée à
l'implantation d'un embryon, se développe. A ce
stade, la vascularisation de l'endomètre est
maximale il est épais de 5 mm.
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LE CYCLE HORMONAL

• Au début du cycle, les concentrations
  d'estrogène, progestérone, FSH et LH sont
  relativement constantes.
• Vers la fin de la phase folliculaire qui s'étend
  du 1er au 13ème jour, les concentrations de LH
  et d'estrogène augmentent tandis que celles de
  FSH diminuent. La quantité de FSH suffit à
  favoriser la maturation du folicule dans
  l'ovaire qui lui même produit de l'estrogène.
  L'estrogène stimule la libération de LH.
• Au 14ème jour, les concentrations de LH et
  d'estrogène forment un pic et atteignent un point
  culminant.
• Après l'ovulation, les concentrations de LH, FSH
  et d'estrogène diminuent graduellement. Le corps
  jaune, résidu du follicule, produit de
  l'estrogène et de la progestérone. La
  progestérone prépare l'utérus à recevoir un ovule
  fécondé en vascularisant l'endomètre et bloquant
  l'effet de la LH.
• Si l'ovule n'est fécondé, le corps jaune se
  désagrège et les concentrations en estrogène et
  progestérone chutent, entraînant les règles.

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• Pour résumer et mieux comprendre le
• cycle menstruel de la femme, voyons
• son déroulement en animation...

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Le cycle menstruel de la femme
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L' HISTOIRE DE LA CONTRACEPTION ET DE LA PILULE

• Début des années 1950 Découverte de la première
  forme de pilule au Mexique
• Année 1956 Création de la pilule
• Gregory Goodwin Pincus met au point la première
  pilule contraceptive avec la
• norethindrone, un progestatif, synthétisé par
  Luis E. Miramontes au au Mexique en 1951. Les
  tests avent débuté une dizaine d'années
  auparavant, à partir de diverses formes, qui ne
  bloquaient pas toute l'ovulation mais qui
  contraignaient la régulation
• du cycle menstruel. L'expérimentation fut
  pratiquée sur des femmes australiennes,
  françaises et portoricaines dont les médecins
  avaient proposé la candidature. Les premières
  expériences furent mitigées, les doses d'hormones
  administrées étant beaucoup trop fortes.

9 mai 1960 La pilule mise en vente aux
Etats-Unis La Food and Drug Administration
(FDA), administration américaine des denrées
alimentaires et des médicaments ayant, entre
autres, le mandat d'autoriser la
commercialisation des médicaments sur le
territoire des États-Unis d'Amérique, autorise la
commercialisation de la pilule contraceptive mise
au point par le biologiste américain Gregory
Pincus. En France en 1920, pour redresser la
démographie, une loi a interdit toute propagande
favorable à la contraception. Ce n'est qu'en 1967
que la loi du député Lucien Neuwirth la
légalisera.
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Années 1970 Réactions mitigées face à la
pilule contraceptive Dix ans après la sortie de
la pilule, le Vatican condamne l'usage de
celle-ci à la grande consternation des
catholiques qui l'utilisaient depuis des années.
Le Pape Paul VI condamne la contraception en 1968
dans l'encyclique Humanae vitae. Cette mesure
n'eut pas d'effet significatif.
28 décembre 1967 Vote de la loi
Neuwirth Après des débats passionnés,
l'Assemblée nationale vote enfin le projet de loi
dit "Neuwirth". Elle abroge la loi du 31 juillet
1920 qui interdisait toute contraception.
Celle-ci est désormais autorisée mais n'est pas
remboursée par la Sécurité sociale. L'avortement
restera, lui, interdit jusqu'à l'adoption de la
loi Veil en 1975.
17 janvier 1975 Promulgation de la loi
Veil Cette loi, ainsi nommée d'après le nom de
la femme politique française Simone Veil, est la
loi française qui légalise l'avortement.
4 décembre 1978 Nouvelle avancée pour la
contraception Une nouvelle loi autorise la
délivrance de la pilule contraceptive aux
mineures sans l'autorisation de leurs parents.
Elle garantit anonymat et gratuité dans les
centres de planification familiaux. Ce nouveau
texte vient parfaire la loi Neuwirth du 28
décembre 1967 qui légalise l'utilisation de la
pilule.
26 octobre 1988 Suspension de la fabrication
du RU 486 Le laboratoire franco-allemand
Roussel-Uclaf décide de retirer de la vente la
pilule avortive RU 486. La pression des groupes
anti-avortement est trop forte, plusieurs membres
du personnel de l'entreprise pharmaceutique ont
même été menacés de mort. Dès le 28 octobre, le
gouvernement français ordonnera le retour du RU
486. Le ministre de la santé Claude Evin
déclarera "Le RU 486 est devenu la propriété
morale des femmes, pas seulement la propriété de
la société pharmaceutique".
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LES DIFFERENTES PILULES
Les pilules progestatives ou  micro-progestativ
es  ne contiennent pas destrogène. En France,
trois pilules progestatives sont
commercialisées  -Microval composée de
lévonorgestrel -Milligynon composée de
noréthistérone -Cérazette composée de
désogestrel Les deux premières pilules nont
quun effet local sur la glaire cervicale . Elles
ne bloquent pas lovulation. Elles doivent être
prises 365 jours par an, chaque jour, avec un
retard maximum de 3 heures car elles nagissent
que pendant 27 heures daffilée. Cérazette, en
revanche, semble également bloquer lovulation
chez la plupart de ses utilisatrices, ce qui rend
son utilisation plus sûre et plus confortable.
Elle doit être prise aussi 365 jours par an, mais
le délai de retard à la prise peut aller jusquà
12 heures, ce qui la rend également plus
confortable à prendre. Ces trois pilules
progestatives peuvent être utilisées sans danger
par limmense majorité des femmes, et en
particulier par celles qui ont des
contre-indications aux estrogènes (antécédents de
phlébites ou de maladies vasculaires) et, à
partir de 35 ans, par les femmes qui fument.
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Chez les femmes qui utilisent une pilule
combinée ou estroprogestative, la contraception
résulte des effets des deux hormones  - les
estrogènes sont donnés en doses identiques chaque
jour  il ny a donc pas daugmentation
progressive des estrogènes jusquau au 12e - 14e
jour et, de ce fait, il ny a pas dovulation.
- les progestatifs épaississent les sécrétions
de lutérus et empêchent lentrée des
spermatozoïdes. Ils amincissent lendomètre, ce
qui explique que la plupart des femmes ont des
règles moins abondantes quand elles prennent la
pilule  les progestatifs ont aussi pour effet
datténuer les douleurs des règles. La mise en
sommeil de lovaire est obtenue au bout de 7
jours de prise de pilule combinée. Lorsque
lutilisatrice cesse de prendre sa pilule
combinée, des saignements apparaissent au bout de
3 jours, mais il faut 8 jours darrêt pour quune
ovulation puisse se produire à nouveau.
Les pilules combinées peuvent être normodosées
ce sont les pilules les plus dosées en
éthynil-estradiol (c'est-à-dire en estrogène 
50µg). Elles ont tendance à être de moins en
moins prescrites, car moins bien tolérées.
Elles peuvent être minidosées elles
contiennent 20 à 30µg d'éthynil-estradiol. Ce
sont les plus prescrites car elles sont tout
aussi efficaces et mieux acceptées, en
particulier les pilules dites de troisième
génération.
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LA PILULE ESTROPROGESTATIVE
Son mode d'action Grace à l'association de ses
deux hormones de synthèse (éthinyl-estradiol
progestatif), la pilule estro-progestative agit
principalement en -bloquant l'ovulation (
les ovaires sont donc au repos ) -modifiant
l'endomètre ( devenant impropre à une quelconque
nidation ) -modifiant la glaire cervicale (
devenant plus épaisse bloquant ainsi le passage
aux spermatozoides )
Son mode d'emploi La plupart des pilules
estro-progestatives sont conditionnées dans des
plaquettes de 21 comprimés. La prise de
celles-ci nécessite une grande attention de la
part de l'usager Le premier comprimé est à
prendre le 1er jour des règles. L'usager doit dès
lors ingérer une de ces pilules quotidennement et
à heure fixe. Cette prise dure 21 jours. Au 21e
jour, la plaquette est vide, il faut alors
attendre 7 jours avant de reprendre une nouvelle
plaquette. Ainsi, l'usager commencera une
nouvelle plaquette toujours le meme jour. Les
règles arriveront alors durant la semaine
d'arret. De nos jours, de nouvelles plaquettes
existent. C'est par exemple le cas de la
plaquette de 24 comprimés 4 comprimés neutres ,
celle de 21 comprimés 7 comprimés neutres ou
encore la plaquette de 28 comprimés. Ces
plaquettes, différentes sur leur mode de prise
sont en fait identiques sur le résultat et
l'action qu'elles accomplissent.
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Les avantages La pilule estro-progestative est
sans doute le meilleur compromis entre
accessibilité et sureté. En effet, son efficacité
est quasiment de 100 et ce dès le 1er jour de
prise. Elle est aussi efficace pendant la semaine
d'arret des pilules de 21 comprimés et pendant
les comprimés neutres des pilules sur 28 jours.
C'est aussi la pilule la mieux tolérée par
l'organisme, elle est réversible dès son arrêt
et, dernièrement, elle permet des cycles
menstruels réguliers avec des règles moins
abondantes, moins longues et moins douloureuses.
Les inconvénients Cependant, cette pilule
comme toutes autres, présente quelques
inconvénients. Lors des premières plaquettes et
en dehors des périodes normales de règles,
l'usager peut subir des petits saignements. L'util
isatrice peut aussi avoir quelques douleurs et
gonflements des seins. L'inconvénient majeur, le
plus souvent rencontré, est l'apparition de
nausées. Dans ce cas, il faut changer l'heure de
prise. Le dernier inconvénient, celui dont tout
le monde parle mais qui n'est en réalité que très
exceptionnel, est la prise de poids. En effet, si
ce problème se révèle affecter l'utilisatrice, il
faut alors revoir la prescription de celle-ci.
Contre-indications De nos jours, la pilule
estro-progestative est la plus prescrite.
Cependant, certaines contre-indications sont à
observer l'excès de cholestérol, l'hypertension
et les antécédents cardio-vasculaires ne sont
pas compatibles avec la prise de la pilule.
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LE METABOLISME DE LA PROGESTERONE
Distribution Dans le sang, la progestérone se
trouve sous forme libre, ou liée à différentes
protéines. Sa demi-vie est d'environ de 30
minutes. Dans les tissus, la molécule se fixe
dans les graisses, ce qui permet une libération
progressive dans le sang.
Catabolisme La progestérone est catabolisée dans
le foie, sous l'effet de plusieurs enzymes elle
est alors successivement transformée en
prégnanedione, prégnanolone et enfin prégnanediol.
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LE METABOLISME DE L'ESTRADIOL
Biosynthèse de l'estrogène, à partir de la
testostérone La molécule de testostérone est
naturellement produite dans notre corps. C'est à
partir de cette molécule qu'est synthétisée la
molécule d'estradiol, oestrogène naturel. Sa
synthèse s'effectue principalement dans les
ovaires. Durant la grossesse, elle a également
lieu dans le placenta.
Ces deux molécules sont quasi identiques La
molélule de testostérone, C19H28O2 -perd une
ramification sur les cycles à 6 carbone
C -perd une liaison double oxygène, O, qui est
transformée en fonction alcool, i.e, une
liaison simple C-OH -voit ses liaisons doubles
O changer d'emplacement dans le premier cycle de
six atomes de carbone C
Pour devenir la molécule d'estradiol, C17H30O2
Catabolisme Le catabolisme de l'estradiol,
estrogène naturel, s'effectue essentiellement
dans le foie avec élimination des métabolites
dans la bile les estrogènes conjugués sous forme
de sulfate s'éliminent principalement dans
l'urine.
Distribution Dans le sang, l'estrogène est lié à
différentes protéines. Dans les tissus, la
molécule pénètre dans les cellules, jusqu'à
atteindre le noyau dans lequel elle se fixe sur
un récepteur.
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LES PROGESTATIFS DE SYNTHESE

• Les progestatifs naturels, comme la progestérone,
  ont plusieurs fonctions
• - préparer la muqueuse utérine à la nidation par
  la vascularisation de l'endomètre
• - maintenir la gestation
• - inhiber, durant la première partie du cycle,
  l'ovulation, en empêchant la libération de LH
• - diminuer les contractions utérines et celles
  des trompes
• La pilule associe souvent à l'éthinylestradiol un
  progestatif de synthèse
• Il existe de nombreux progestatifs de synthèse.
  Les plus utilisés en thérapeutique sont la
  médrogestone, la chlormadinone, la
  médroxyprogestérone, la cyprotérone, le
  nomégestrol, la démégestone, la promégestone, la
  noréthistérone, le lynestrénol, l'éthynodiol, la
  norgestriénone, le lévonorgestrel.
• On distingue parmi eux les progestatifs dits de
  deuxième et de troisième génération, comme le
  lévonorgestrel, le désogestrel et le gestodène,
  qui, ayant une action plus intense au niveau de
  l'hypophyse, ont été créés pour diminuer le
  risque d'acident vasculaire cérébral.
• Mais, seuls quelques uns sont utilisés comme
  contraceptifs. On peut citer entre autre

la noréthistérone
le lynestrénol
la médroxyprogestérone
le lévonorgestrel
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ESTROGENES DE SYNTHESE

• Les estrogènes naturels, comme l'estradiol, ont
  plusieurs fonctions
• - maintenir des caractères sexuels secondaires
  chez la femme
• - inhiber la libération de FSH, provoquer
  l'atrophie de l'ovaire et inhiber l'ovulation
• - favoriser la sécrétion de la glaire cervicale
• - accroître la contraction des trompes
• - inhiber l'implantation de l'oeuf dans la
  cavité utérine
• La pilule, mode de contraception oral, contient
  tout d'abord des oestrogènes de synthèse, plus
  précisément de l'éthynilestradiol (EE).
• L'éthinylestradiol est un estrogène de synthèse
  actif par voie orale, associé aux progestatifs
  dans la plupart des cas parce que
• - il est peu métabolisé au niveau hépatique
• - il a une très longue demi-vie plasmatique
  il lui faut 15 à 25 jours pour perdre la moitié
  de son activité.
• Les estrogènes peuvent donner des troubles
  généraux céphalées, tension mammaire,
  irritabilité, saignements intermenstruels etc.

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LES ASSOCIATIONS ESTROPROGESTATIVES
L'effet des associations estroprogestatives a été
démontré par Pincus dans les années 1960. Dès
lors, les contraceptifs ont envahi les marchés
pharmaceutiques ils sont aujourd'hui parmi les
médicaments les plus utilisés. Parmi eux, les
plus courants sont les associations
estroprogestatives administrées comme
contraceptifs oraux. Ils doivent leur succès à
leur fiabilité depuis leur utilisation, le taux
de grossesses par an est passé de 85 à 0,1.

Il existe différentes associations
estroprogestatives qui diffèrent par des
quantités constantes ou non d'agents actifs au
cours du cycle. On distingue donc
- les préparations monophasiques tous les
comprimés contiennent la même quantité
d'estrogène et de progestérone.
- les préparations biphasiques deux quantités
d'estrogène et de progestérone différentes sont
utilisées au cours du cycle.
- les préparations triphasiques trois
quantités d'estrogène et de progestérone
différentes sont utilisées au cours du
cycle. Dans les préparations triphasiques comme
le PHAEVA ou le TRIMINULET, la quantité
d'éthinylestradiol est successivement de 30, 40
et 30 µg et celle de gestodène, le progestatif,
de 50, 70 et 100 µg.
Il existe plusieurs présentations des
estroprogestatifs, mais la plus courante est une
boîte de 21 comprimés, pris du cinquième au
vingt-cinquième jour du cycle, à raison d'un
comprimé par jour .
Les principaux effets indésirables des
estroprogestatifs à retenir sont les accidents
vasculaires cérébraux.
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Nous avons donc vu les multiples aspects de la
pilule estroprogestative, et ses effets sur le
cycle menstruel de la femme. Cette pilule agit en
effet en régulant la sécrétion d'hormones
hypophisaires, modifiant alors le cycle hormonal.
Les substances composant la pilule permettent
finalement l'inhibition de l'ovulation... De
nos jours, la contraception féminine est la plus
répandue car facile d'accès et d'utilisation.
C'est aussi dans les moeurs que la femme puisse
choisir ou non d'avoir un enfant. La
contraception masculine est quant à elle beaucoup
moins connue et employée. Dans cette société se
voulant de plus en plus innovante, et où la
recherche scientifique ne cesse d'évoluer, on
peut imaginer qu'un jour une pilule contraceptive
masculine naisse et révolutionne la
sexualité...
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LEXIQUE

• Accident vasculaire cérébral accident qui
  caractérise une lésion anatomique dun ou de
  plusieurs vaisseaux au niveau du cerveau.
• Action gonadotrope qui agit sur les organes de
  reproduction (ovaires, testicules).
• Biosynthèse formation par lorganisme de
  molécules chimiques.
• Caractères sexuels secondaires caractères qui
  ne participent pas directement au système
  reproducteur ( taille , pilosité, peau, seins...
  ).
• Catabolisme Phase du métabolisme au cours de
  laquelle de grosses molécules sont dégradées en
  molécules plus petites produisant alors de
  l'énergie.
• Cellules folliculaires cellules déclenchant la
  maturation de l'ovocyte.
• Céphalée migraine.
• Contraceptif Moyen ou produit utilisé afin
  d'empêcher la conception.
• Corps jaune après l'ovulation, les follicules
  vides s'associent à des cellules de couleur
  jaunâtre c'est ce qu'on appelle le corps jaune.
• Demi-vie plasmatique durée nécessaire pour que
  la concentration d'une substance dans le sang
  diminue de moitié.

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• Follicule de De Graff follicule mûr qui survit
  après la désintégration des autres follicules
  présents dans les ovaires de la femme.
• FSH hormone gonadotrope de l'hypophyse, qui
  stimule le développement et la maturation des
  follicules de Graaf dans l'ovaire.
• Gestation période de temps qui s'écoule entre
  la fécondation de l'ovule et la naissance
  (environ 9 mois chez l'homme).
• Hépatique qui se rapporte au foie
• Hormone molécule produite par une glande ou un
  tissu, généralement transportée par le sang et
  qui agit sur un organe ou sur un autre tissu
  situé à distance.
• Hypophyse Glande rattachée au cerveau et centre
  principal de commande de production d'hormones.
• LH hormone gonadotrope de l'hypophyse.
• Métabolisme ensemble des transformations
  chimiques et des transferts d'énergie se
  déroulant dans les cellules des êtres vivants.
• Mitose division cellulaire.
• Nidation implantation de l'œuf fécondé dans /
  sur la muqueuse utérine.

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BIBLIOGRAPHIE

• Sites internet utilisés pour la recherche de
  documents
• http//www.femmesensante.ca/centres/sex/femalebody
  /men_stages.html
• http//fr.wikipedia.org/wiki/Pilule_progestative
• http//www.doctissimo.fr/html/sexualite/femmes/se_
  1105_hormonal.htm
• http//svtbenges.free.fr/crsdesr/1L/La_Procreation
  _05.pdf
• http//www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Estro
  genesa4.php
• http//www.contraceptions.org/pilule/pilule2.swf
• Monographies utilisées pour la recherche de
  documents
• Martin WINCKLER, Contraceptions mode d'emploi, Au
  diable Vauvert