Antibiotika

1
Antibiotika
Antibiotika jsou úcinná pouze ve spolupráci s
imunitním systémem

• MUDr. Vladimír Moravec

2
Zacal bych citátem jednoho významného vedce
"...podle mne budou do deseti let antibiotika
jako léciva zakázána"
3
Co jsou antibiotika?

• ATB jsou prirozené látky produkované
  mikroorganizmy potlacující rust jiných organizmu.
  
• ATB jsou selektivne pusobící jedy.

4
Definice

• Antibiotika

• Puvodne prírodní produkty mikroorganismu.

• Chemoterapeutika

Umele syntetizované látky.

• Antiseptika

• Jsou neselektivní. Poškozují veškeré živé
  organismy s bunecnou stenou.

5
Historie Antibiotik

• ATB se musela užívat již ve starém Egypte
  (v mumiích se našly stopy tetracyklinu).
• Ve stredoveku se k lécbe hnisavých ran užíval
  plesnivý chléb.
• 1929 Fleminguv objev penicilinu.
• 1932 synteticky vyrobena první skupina
  sulfonamidu.
• 1939 H. W. Florey a E. B. Chain izolují penicilin
  z kultury Penicillium notatum.
• 1940 R. B. Woodward urcuje chemickou strukturu
  penicilinu.
• Klinicky byl penicilin použit poprvé koncem II.
  svetové války.
• Nyní je známo cca 10 000 antibiotik a podobných
  látek z mikroorganizmu, rostlin, ci živocichu.
• Odvozeno více než 100 000 polysyntetických a
  syntetických látek. Jedna setina používá
  v klinické praxi.
• CR bylo objeveno antibiotikum - mucidin (V.
  Musílek a kol., r. 1970).

6
Základní rozvaha

• Jde o mikrobiální,
• mykotickou,
• virovou infekci?
•  
• Terapie ATB
• - Empirická
• - Cílená odber vzorku, kultivace, stanovení
  citlivosti, rezistence.

7
Mechanismy úcinku

• A) inhibice syntézy bunecné steny baktérií
• Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy,
  karbapoenemy, vankomycin, bacitracin
• B) zmeny permeability bunecné membrány
• Amfotericin B, Azoly, polyeny, polymyxiny
• C) inhibice syntézy proteinu
• Aminoglykosidy, chloramfenikol, makrolidy,
  tetracykliny, linkomycin.
• D) inhibice syntézy nukleových kyselin
• Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin.

8
(No Transcript)
9
syntéza peptidoglykanu
Bunecná stena
Bunecná Membrána
Cytoplasma
undecaprenol
sugar
amino acid
10
Delení dle úcinku

• 1. Bakteriostatické
• Peniciliny, Cefalosporiny, Aminoglykosidy
• 2. Baktericidní
• Tetracykliny, Chloramfanikol, Ampicilín,
  Aminoglykosidy
• Je nepresné
• Bakteriostatické ATB pusobí ve vyšších konc.
  baktericidne
• (chloramfenikol-meningitida).
• Baktericidní neusmrcují urcité bakterie
  (penicilin G a enterokok)

11
Úcinky duležitých antibiotik
12
Prukaz úcinku ATB.

• Minimální inhibicní koncentrace

13
Kombinace léciv

• Cíl dosáhnout posílení úcinku synergismus
• A) sekvencní blokáda-souc. inhibice po sobe
  jdoucích metabolických pochodu (trimetoprimsulfon
  amid).
• B) Inhibice enzymatické inaktivace
• (amoxycilinkys.klavulanová)
• C) zvýšení pruniku ATB do bakterie -
• (beta laktamová s aminoglykosidem)
• Snížení úcinku
• 1. Soucasne bakteriostatická a baktericidní ATB.
• 2. ATB silne indukující beta laktamázy
• (imipenem, Cefoxitin, Ampicilin)

14
Nežádoucí úcinky ATB

• 1/ Alergické reakce
• Projevy Urtika, kožní exantémy, kontaktní
  dermatitis, léková horecka, cévní projevy,
  Quinckeho edém, sérová nemoc, ANAFYLAKTICKÝ ŠOK.
• 2/ Toxické projevy
•  A/ Lokální dráždení
• Projevy bolestivá aplikace-i.m.,
  tromboflebitis-i.v., GIT potíže-p.o.
•  B/ Nefrotoxické úcinky
• Aminoglykosidy, Polymyxin, Kolistin, Neomycin,
  Vankomycin, Amfotericin B.
• Projevy proteinurie, cylindrurie, hematurie,
  nekróza ledviných tubulu, SELHÁNÍ LEDVIN. 

15
Nežádoucí úcinky ATB 2.

• C/ Hepatotoxické úcinky
• Projevy vzestup jaterních enzymu.
• Oxacilin, Kotrimoxazol, Sulfonamidy, Erytromycin,
  Rifampicin, Nitrofurantoin.
• D/ Hematotoxické úcinky
• Projevy poškození krvetvorby (aplastická anémie,
  agranulocytóza), hemolytické anémie.
• Chloramfenikol!!! Reverzibilní i nereverzibilní
  útlum krvetvorby. 

16
Nežádoucí úcinky ATB 3.

• E/ Ototoxické úcinky
• Závisí na hladine ATB, stací i jedna dávka!!
• Vyšší nebezpecí u snížených ledvinných funkcí,
• pri soucasném podávání Furosemidu.
• Aminoglykosidy (Streptomycin, Gentamycin) 
• F/ Neurotoxické úcinky
• Neuromuskulární blokáda (vazba na receptory
  synaptického prenosu vzruchu).
• Neuropatie Nitrofurantoin, Vankomycin,
  Polymyxin, kolistin, Amfotericin B.

17
Rezistence

• Primární geneticky podmínená necitlivost
  bakterií na ATB bez predchozího kontaktu s ATB
• Sekundární- až v prubehu terapie, selekce
  rezistentních kmenu, které se nacházejí v
  bakteriální populaci.

18
(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
Beta laktamová antibiotika

• Peniciliny
• Cefalosporiny
• Karbapenemy
• Monobaktamy

21
Betalaktamová antibiotika
Inhibice bunecné steny (PBP) Baktericidní
úcinek Minimální toxicita Dobrá
snášenlivost Nejpocetnejší skupina , P.O. I.V.
aplikace. Relativne castý výskyt ruzných forem
alergie (PEN)
Penicillin binding protein
22
Peniciliny

• Prirozené peniciliny
• penicilin G (benzylpenicilin), penicilin V,
  penamecilin
• Streptokoky (Str ß/A), listerie, korynebakterie,
  patogenní neisserie,klostridia, aktinomycety
• Infkece dých.cest a další vyvolané streptokoky a
  pneumokoky, aktinomykóza, anaerobní infekce
  (plynatá snet), lues, borrelióza, kapavka

23
Struktura penicilinu
Místo penicilinasové aktivity. Rozštepení beta
laktamového kruhu.
24
Peniciliny II.

• Širokospektré -
• Aminopeniciliny (ampicilin, amoxicilin)
• Karboxypeniciliny
• Ureidopeniciliny (piperacilin)
• rozšírený úcinek na G - bakterie
• enterobakterie, (E.coli, Salmonella
  spp.,Shigellla spp., (pseudomonády), Haemophilus
  spp.
• Enterococcus spp.

25
Peniciliny III.

• Kombinovane (potencované) s inhibitory beta
  laktamáz
• Kyselina klavulanová
• Sulbaktam
• Tazobaktam
• ampicilin/sulbaktam, amoxicilin/klavulanová kys.,
• piperacilin/tazobaktam
• Ochrana pred nekterými typy laktamáz (TEM, SHV)
• rozšírení spektra úcinku (sulbaktam)

26
Cefalosporinydelení

• spektrum úcinku
• oddolnost k mechanismum rezistence (laktamázy)
• aktivita
• farmakokinetické vlastnosti
• 1. 4. generace

27
Cefalosporiny

• I. generace cefalotin, cefazolin
• stafylokoky, streptokoky, neisserie, cást
  enterobaktérií
• II. generace cefuroxim, cefoxitin
• širší spektrum úcinku,cefoxitin anaeroby
• vyšší stabilita k beta-laktamázám

28
Cefalosporiny

• III. generace cefotaxim, ceftazidim..
• entrobakterie, cást pseudomonády
• vyšší stabilita (ne ESBL), vyšší aktivita
• IV. generace - cefepim, cefpirom
• spojení úcinnosti predchozích generací
• G i G- bakterie (ne anaeroby)
• vysoká stabilita, delší polocas

29
Karbapenemy

• Thienamycin (kombinace s cilastatinem)
• Meropenem
• Perorální formy
• Maximální šíre antimikrobního úcinku
• Rezervní léky pro lécbu težkých,
  polymikrobiláních nebo multirezistentních infekcí
• (výjimky intracelulární bakterie,
  S.maltophila, produkce
• sk. B trídy ß-laktamáz, impermeabilita)

30
Monobaktamy

• Aztreonam
• Úcinek predevším na G- flóru vcetne P.aeruginosa
• - využití spíše v kombinacích s jinými atb
  skupinami s úcinkem na G

31
Aminoglykosidy

• Baktericidní pusobení
• Širokospektrý úcinek
• Post Antibiotický Efekt aplikace 1x denne
• Pouze parenterální aplikace
• Významná nefrotoxicita a ototoxicita
• Nepusobí na anaeroby a omezene na streptokoky
• Relativne pomalý nárust rezistence

32
Aminoglykosidy- delení

• Klasické ( streptomycin, kanamycin)
• Moderní (gentamicin, netilmicin, amikacin)
• Bakteriostatické (spektinomycin)

33
Aminoglykosidy I.

• Streptomycin, kanamycin antiburkekulotika, vždy
  v kombinacích
• Neomycin lokální použití selektivní
  dekontaminace, soucást Framykoinu

34
Aminoglykosidy II.

• Spektrum enterobakterie, P.aeruginosa,
  Haemophilus spp., pasteurely, stafylokoky,yersinie
  
• Synergické kombinace aminopeniciliny,cefalospori
  ny, linkosamidy, (chinolony)
• streptokokové a enterokokové infekce
• polymikrobiální infekce

35
Aminoglykosidy

• Hlavní indikace
• Septické stavy
• Težké uroinfekce (pyelonefritidy)
• Infekce dolních cest dýchacích (v kombinaci)
• Ortopedické a chirurgické inefekce
• Vhodné monitorování hladin

36
Chloramfenikol

• Širokospektrý úcinek vcetne anaerobu
• Bakteriostatické pusobení
• Vynikající tkánový prunik, do abscesu
• Hladiny pri P.O. aplikaci a I.V. totožné
• Významné nežádoucí úcinky ?

37
Chloramfenikol nežádoucí úcinky

• Hematotoxicita
• Myelosuprese závislá na dávce a délce podávání
• úbytek retikulocytu a nárust plasmatického
  železa
• trombocytopénie
• 2. Aplastická anémie irreversibilní,
  imunotoxický mechanismus, predispozice
• Gray baby syndrom
• Neurotoxicita (neuritida a.opticus)
• Nepodávat déle ne 14 dní a ne v intervalu
  kratším než
• ½ roku ! (vcetne lokálních forem)

38
Chloramfenikol - indikace

• Bakteriální meningitida
• Typhus a paratyphus
• Težké pneumonie (abscedující formy)
• Anaerobní infekce a smíšené infekce
• Abdominální infekce
• Závažné invazivní hemofilové infekce

39
Tetracykliny

• Spektrum G i G- flóra, mykoplasmata, chlamydie,
  rickettie
• Statický úcinek
• Intracelulární prunik
• Dobrá vstrebatelnost z GIT
• Casté dysmykrobie, fotosenzibilizace
• Nízká toxicita

40
Tetracykliny- delení

• Základní tetracyklin, oxytetracyklin
• Modifikované rolitetracyklin
• Nové (II.generace) doxycyklin, minocyklin
• Glycylcykliny (zatím klin. zkoušení)

41
Tetracykliny II. generace

• Vyšší aktivita
• Prodloužený polocas (1-2x denne)
• Vstrebávání minimálne ovlivneno príjmem potravy
• Vyšší stupen metabolizace
• Rezistence nemusí být vždy zkrížená se základními
  léky

42
Tetracykliny - indikace

• Infekce dýchacích cest
• Mykoplasmové infekce
• Chlamydiové infekce
• Borelióza
• Leptospiróza

43
Tetracykliny nežádoucí úcinky

• Dysmikrobie poruchy GIT
• Poruchy skeletu ukládání do novotvorené kostní
  tkáne s následným narušením rustu..
• Superinfekce

44
Makrolidy

• Primárne bakteriostatické
• Široké spektrum úcinku
• Dobrá snášenlivost (semisyntetické)
• Výborne vstrebatelní z GIT
• Intracelulární prunik

45
Makrolidy - delení

• Základní erytromycin, spiramycin
• Semisynteické (modifikované)
• Nové skupiny ketolidy, streptograminy
• roxitromycin, klaritromycin, azitromycin
• lepší snášenlivost
• výhodnejší farmakokinetické vlastnosti
• vyšší aktivita
• nižší toxicita

46
Makrolidy spektrum úcinku

• G - stafylokoky, streptokoky
• Neisserie
• Leptospiry
• Mykoplasmata
• Chlamydie
• Kampylobaktery
• Legionely
• Toxoplasma gondii
• Bordetely

47
Makrolidy

• Nárust rezistence v posledních letech
• - Streptococcus pyogenes (15 ) !!
• - Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus
• Príciny zvyšující se spotreba v humání i
  veterinární medicíne neracionální podávání

48
Makrolidy základní indikace

• Infekce vyvolané chlamydiemi, mykoplasmaty,
  legionelami
• Alternativa pri výskytu penicilinové alergie
• Kampylobakterové infekce
• Helicabacter pylori ( s inhibitorem protonové
  pumpy)

49
Linkosamidy

• Spektrum úcinku G bakterie
• anaeroby
• statický úcinek
• rezistence casto zkrížená s makrolidy (MLSB)
• výborný prunik do tkání (kost)
• minimální toxicita
• první antibiotika s výskytem postantibitické
• kolitidy (C.difficile)

50
Linkosamidy

• Linkomycin
• Klindamycin (vyšší aktivita na anaeroby)
• Základní indikace
• anaerobní infekce
• stafylokokové infekce

51
Peptidy

• - baktericidní úcinek
• Nevstrebávají se z GIT
• Znacná toxicita
• Pouze k lokákní aplikaci
• Rozdílné spektrum úcinku

52
Peptidy

• Bacitracin - G koky
• - kombinace s neomycinem (Framykoin)
• - bacitracinový test
• Polymyxiny polymyxin B, kolistin
• - pouze G- bakterérie (krome neisserií)
• - kolistin (P.aeruginosa) lokálne, I.V. forma

53
Glykopeptidy

• Stenová antibiotika
• Baktericidní úcinek
• G flóra stafylokoky, streptokoky, enterokoky
• Lokálne se nevstrebávají
• Rezistence zatím výjimecná

54
Glykopeptidy

• Vankomycin
• Teikoplanin
• Rezervní atb pro lécbu težkých, rezistentních G
  infekcí
• Lokálne (p.o.) lécba strevních infekcí
• tox. kmeny Clostridium dificille

55
Ansamyciny

• Inhibuje DNA-dependentní RNA-polymerázu,
• potlacuje tvorbu bakteriální RNA.
• baktericidní úcinek
• Širokospektrý úcinek (mykobakterie, chlamydie,
  rickettie, legionely)
• nízká toxicita
• P.O. , I.V. i lokální formy
• Proti rezistenci vždy v kombinaci !
• Na tuberkulozu nebývá primární rezistence.

56
Ansamyciny

• Rifampicin
• Rifabutin
• Rifamixin (nevstrebatelná forma) p.o., lokálne
  v masti
• FK prostupuje do mozkomíšního moku, žluci
• Biol. polocas 2-5hodin-indukce odbourávání

57
Trimetoprim SulfamethoxazolCotrimoxazol

• Synergické pusobení
• Širokospektrý úcinek
• SMX analog PABA (sulfonamid)
• TRI analog dyhydrofolátové kyseliny (pyrimidin)
• metabolismus kyseliny listové
• Baktericidní úcinek
• Poškození hematopoézy, alergie

58
Trimetoprim - Sulfamethoxazol

• Hlavní indikace
• Uroinfekce
• Respiracní infekce
• Nokardióza
• Toxoplasmóza (s pyrimethaminem)
• Infekce vyvolané P.carinii

59
Flourochinolony - obecné vlastnosti I.

• širokospektrý úcinek
• intenzivní baktericidní pusobení
• PAE
• intracelulární prunik
• vynikající biologická dostupnost
• vynikající tkánová distribuce
• dobrá snášenlivost
• minimální toxicita
• dostupnost P.O. i I.V. forem

60
Flourochinolony - obecné vlastnosti II.

• relativní kontraindikace v detském veku
• snadný vznik rezistence
• rezistence je v ruzném stupni zkrížená s
  ostatními chinolony!

61
Chinolony hlavní indikace

• urogenitální infekce
• infekce kloubu a kostí
• infekce GIT
• respiracní infekce ??
• septické stavy
• febrilní neutropenie
• nosokomiální infekce

62
(No Transcript)
63
Nitroimidazoly

• antiparazitární úcinek
• úcinek na anaeroby
• metronidazol, ornidazol
• lécba anaerobních a smíšených infekcí
• lécba strevních infekcí vyvolaných tox. kmeny
  C.difficile (P.O., I.V.)

64
Antituberkulotika I

• První rada
• rifampicin, isoniazid, ethambutol, streptomycin,
  pyrazinamid
• Nižší toxicita, vysoká aktivita
• Druhá rda
• nižší úcinnost, vyšší toxicita
• PAS, kanamycin, cykloserin, viomycin, amikacin

65
Antituberkulotika II

• Lécba vždy v kombinaci oddálení R, synergie,
  postižení intra i extracelulárních forem
• Dlouhodobé podávání (6 12 mes.)
• Lécba ješte pred stanovením citlivosti
• Možnost intermitentního podávání
• Výskyt multirezistentích kmenu (pribývá)