Klinika Chor

1
Zasady prowadzenia i interpretacji wyników badan
klinicznych wg. EBM. Uzaleznienia lekowe,
tolerancja.

• Klinika Chorób Wewnetrznych, Diabetologii i
  Farmakologii Klinicznej

• dr n. med. Agnieszka Sliwinska

2
Proces oceny leku

• Badania podstawowe
• Badania przedkliniczne
• Badania kliniczne I, II, III i IV fazy

3
International Conference on Harmonisation of
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

• Wytyczne zapewniajace, ze dobra jakosc,
  bezpieczenstwo i skutecznosc leku zostaly
  potwierdzone w badaniach klinicznych prowadzonych
  w sposób wydajny i kosztowo-efektywny
• Dbaja o interes chorego i sluzby zdrowia tak aby
  uniknac powielania badan klinicznych i zmniejszyc
  liczbe uzywanych zwierzat zachowujac standardy
  bezpieczenstwa i efektywnosci leku

4
(No Transcript)
5
Badania przedkliniczne

• Prowadzone sa na zwierzetach doswiadczalnych i
  przy zastosowaniu testów in vitro
• obejmuja ocene farmakodynamiki i farmakokinetyke
  potencjalnego leku oraz badania toksykologiczne
• sa ukierunkowane i dot. okreslonego ukladu
  (poszukuje sie zw., których budowa chem. pozwala
  przewidziec charakter aktywnosci
  farmakologicznej)
• przy braku wiedzy o dzialaniu farmakologicznym
  zwiazki poddaje sie bad. przesiewowym

6
Badania przedkliniczne obejmuja ocene
toksycznosci ostrej, podostrej i przewleklej

• Wskaznik terapeutyczny u zwierzat - stosunek
  dawki smiertelnej dla 50 badanych zwierzat
  (LD50) do dawki skutecznej dla 50 zwierzat
  (ED50)
• badanie toksycznosci ostrej - lek podawany jest
  jednorazowo przy 2 drogach wprowadzenia
• badanie toksycznosci podostrej - lek podawany
  jest codziennie przez 4 tyg.
• badanie toksycznosci przewleklej - lek podawany
  jest przez kilka m-cy
• ocenia sie zmiany histologiczne w tkankach i
  narzadach oraz zmiany cytologiczne i biochemiczne
  we krwi i moczu

7
Badania kliniczne (Clinical Trial)

• metodyczne badanie produktów medycznych na
  czlowieku, zarówno na pacjentach jak i na
  zdrowych ochotnikach przeprowadzone w celu
  odkrycia i/lub stwierdzenia jakichkolwiek efektów
  ubocznych zwiazanych z tymi produktami i/lub
  badania ich wchlaniania, dystrybucji, metabolizmu
  i wydalania w celu okreslenia skutecznosci i
  bezpieczenstwa tych produktów
• Ustawa Prawo farmaceutyczne

8
Warunki niezbedne do przeprowadzenia badania
klinicznego

• zalozenia badania powinny przewidywac wyzszosc
  ewentualnych korzysci nad ryzykiem dla zdrowia
  lub zycia osoby poddanej badaniu
• powinno byc poprzedzone badaniami na zwierzetach
  lub innymi badaniami zgodnie z obecnym stanem
  wiedzy
• prawo dokonywania eksperymentów maja tylko
  zespoly upowaznione do prowadzenia badan
  klinicznych
• wymagaja zgody uczestnika, moga byc przerwane na
  jego zyczenie
• obowiazuje poufnosc odnosnie osób bioracych
  udzial w badaniu oraz wszystkich danych
  zwiazanych z ich zdrowiem
• przeprowadza sie po uzyskaniu zgody Ministra
  Zdrowia i Komisji Bioetycznej

9
Etapy badan klinicznych

• I faza - badania wstepne
• II faza - badania orientacyjne
• III faza - kontrolowane
• próby kliniczne
• IV faza - badania przedluzone

10
Badania kliniczne I fazy

• ocena tolerancji i toksycznego dzialania nowego
  leku na poszczególne narzady, a takze okreslenie
  sposobu jego dawkowania
• prowadzone sa na zdrowych ochotnikach (20-100)
• leki szczególnie toksyczne od poczatku podaje
  sie ludziom chorym, których leczeniu maja one
  sluzyc np. leki przeciwnowotworowe
• dawki 1/10 min. dawki skutecznej dla psów lub
  malp, 1/60 min. dawki efektywnej dla zwierzat
  najbardziej wrazliwych lub 1/600 LD50 dla tych
  zwierzat

11
Badania kliniczne I fazy (2)

• oznacza sie poziom danego leku we krwi w róznym
  czasie po jego podaniu oraz ich korelacje z
  poziomami stezen uzyskiwanymi w bad. na
  zwierzetach dosw., przy których nastapilo
  dzialanie toksyczne
• wstepne badanie absorbcji, eliminacji i
  metabolizmu

12
Badanie kliniczne II fazy

• wstepna ocena skutecznosci leczniczej nowego leku
  (wykazanie aktywnosci terapeutycznej u ludzi i
  kwalifikacja do dalszej oceny)
• opracowanie najbardziej skutecznego sposobu
  podawania leku
• uzasadnienie dalszego prowadzenia badan
• prowadzone sa na przynajmniej 10 chorych w 3
  osrodkach, nie wymagaja grupy kontrolnej (20-300
  zdrowych ochotników i/lub pacjentów)
• Ocena czestosci wystepowania dzialan
  niepozadanych

13
Badania kliniczne III fazy

• weryfikacja skutecznosci terapeutycznej w
  porównaniu z konwencjonalna metoda leczenia lub z
  placebo na wiekszej liczbie chorych (300-3000)
• prowadzi sie równiez w dalszym ciagu obserwacje
  dzialan niepozadanych
• wazny jest dobór chorych do grupy badanej i
  kontrolnej (uwzglednia sie wiek, plec i
  zaawansowanie choroby)

14
Badania fazy IV

• Prowadzone po dopuszczeniu leku do powszechnego
  uzytku
• ustalaja dodatkowe wskazania i przeciwwskazania
  do stosowania, wykrywaja rzadkie objawy
  niepozadane, oceniaja interakcje z innymi lekami,
  charakteryzuja zespól kliniczny przedawkowani,
  oceniaja dzialanie leku u chorych z
  niewydolnoscia watroby i nerek, oceniaja wplyw
  wieku chorego na dzialanie leku, ustalaja
  bezpieczenstwo stosowania leku u kobiet w ciazy
• przeprowadzane sa w jednostkach, które prowadzily
  poprzednie badania kliniczne
• trwaja gt 2 lata
• Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego kompletuje
  i podsumowuje wyniki obserwacji

15
EBM zalozenia

1. Decyzje kliniczne powinno sie podejmowac na
   podstawie systematycznych podsumowan dostepnych
   danych naukowych o najwyzszej jakosci
2. Do rozsadnego korzystania z pismiennictwa
   konieczna jest dobrze przemyslana hierarchia
   danych naukowych
3. Same dane naukowe nigdy nie wystarczaja do
   podejmowania decyzji klinicznych konieczny jest
   bilans korzysci, ryzyka, uciazliwosci i kosztów,
   z uwzglednieniem systemu wartosci i preferencji
   pacjenta

16
Historia EBM

• Publikacja w British Medical Journal badania
  klinicznego z losowym przydzialem chorych do grup
  (zastosowanie streptomycyny do leczenia gruzlicy)
  po II wojnie swiatowej
• Rozwój metodologii badan klinicznych -
  epidemiologia kliniczna twórcy
• Archie Cochrane (Wielka Brytania), Alvan
  Feinstein (USA), Davis Sackett (Kanada)
• 1956-1962 narodziny ponad 10 000 dzieci z
  fokomelia wskutek przyjmowania przez ich matki w
  czasie ciazy talidomidu, ustawa Kefauver Harris
  Amendment - wymóg przedstawiania przez
  producentów zamierzajacych wprowadzic nowy lek na
  rynek amerykanski dowodów skutecznosci przed
  dopuszczeniem do stosowania, uznanie badan z
  randomizacja za standard oceny korzysci
• 1981 rozwój metodyki badan klinicznych,
  publikacja w Can Med. Assoc. J Jak czytac
  czasopisma kliniczne?

17
Rozpowszechnianie zasad EBM

1. 1991 - American College of Physician Journal
   Club pierwsze czasopismo ze skrótami z doniesien
   badan o duzym znaczeniu klinicznym i wysokiej
   jakosci metodologicznej
2. Evidence-besed Mental Health, Evidence-based
   Nursing, Evidence-based Cardiology
3. 1993-2000 pierwszy podrecznik Users Guides to
   the Medical Literature
4. 2008 II wydanie Users Guides to the Medical
   Literature
5. Bazy danych, Cochrane Collaboration
6. Koncepcja GRADE (Grading of Recommendations
   Assessment, Development and Evaluation wymaga od
   osób wykonujacych przeglady systematyczne
   wlasciwego sformulowania pytania, okreslenia
   wszystkich skutków zdrowotnych istotnych dla
   pacjentów i oceny jakosci danych naukowych pod
   katem metodyki badan, ich ograniczen, precyzji,
   spójnosci i stopnia, w jakim odnosza sie do
   danego problemu klinicznego

18
Wydzwiek GRADE

• Zasady GRADE zostaly przyjete przez WHO, American
  College of Physicians, American Thoracic Society
• Schemat GRADE jest wykorzystywany w najwyzszej
  jakosci i najpopularniejszych zródlach podsumowan
  danych naukowych (BMJ Clinical Evidence) i
  zalecen (upToDate) przeznaczonych dla klinicystów

19
Trzy podstawowe zasady EBM
20
Skladowe pytania klinicznego PICO

• POPULATION (Populacja, pacjent)
• INTERVENTION (metoda leczenia, badanie
  diagnostyczne, ekspozycja na szkodliwa substancje
  lub czas (w przypadku prognozowania) w grupie
  badanej i kontrolnej)
• COPMPARISION (interwencja kontrolna, porównawcza,
  która nowa metoda mialaby zastapic)
• OUTCOME (skutek interwencji i sposoby ich oceny,
  punkt koncowy)

21
Pacjenci (populacja)

• Czy uzyskane informacje mozna odniesc do
  konkretnego pacjenta?
• Zwróc uwage na
• Wiek, plec, rase
• Liczbe pacjentów
• Choroby wspólistniejace
• Rodzaj leku (konkretny czy grupa, dawka)
• Czas obserwacji
• Kryteria wlaczenia i wykluczenia

22
Punkty koncowe

• Obiektywne i subiektywne
• Klinicznie istotne i zastepcze (glówny punkt
  koncowy primary outcome i punkty koncowe
  dodatkowe secondary outcomes)
• Zlozone
• Jakosc zycia
• Koszty opieki zdrowotnej

23
Punkty koncowe (endpoints, outcomes)

• Mierzalny skutek (nie tylko zdrowotny), który
  moze wystapic w trakcie obserwacji osób bioracych
  udzial w badaniu, albo który moze byc nastepstwem
  badz to narazenia na dany czynnik (np. palenie
  tytoniu), badz to dzialania interwencji
  profilaktycznej lub leczniczej
• Przyklady zgon, ból barku, liczba punktów
  uzyskanych w kwestionariuszu, stez. glukozy we
  krwi

24
Punkty koncowe
OBIEKTYWNE (twarde) SUBIEKTYWNE (miekkie)
Zgon Nasilenie depresji
Amputacja konczyny Nasilenie objawów podmiotowych astmy
Stezenia frakcji lipidów Stan emocjonalny
Cechy pomiar prosty i niezalezny (mniej zalezny) od interpretacji osób oceniajacych Cechy pomiar trudny (trzeba precyzyjnie zdefiniowac punkty koncowe) i zalezny od osób oceniajacych (pacjenci i lekarze nie powinni znac przynaleznosci uczestników badania do grup
25
Punkty koncowe
Klinicznie istotne Zastepcze
Punkty koncowe wazne dla pacjentów Parametry laboratoryjne lub fizjologiczne powiazane z klinicznie istotnymi punktami koncowymi
Zgon, zawal serca, jakosc zycia Cisnienie tetnicze, stezenie cholesterolu, gestosc mineralna kosci
26
Zlozone punkty koncowe

• Trudno jest zaobserwowac istotne klinicznie wplyw
  kolejnej interwencji na zdarzenia kliniczne
  poniewaz dzieki stosowanemu leczeniu wystepuja
  one rzadziej.
• Zaobserwowanie odpowiedniej liczby punktów
  koncowych i wykazanie korzystnego wplywu nowej
  interwencji jest trudne i wymaga wlaczenia do
  badania duzej liczby chorych lub wydluzenia czasu
  obserwacji.
• Z tej przyczyny badacze oceniaja tzw. zlozone
  punkty koncowe, np. zgon, zawal serca, potrzeba
  hospitalizacji, przy czym dla danego pacjenta
  liczy sie tylko jedno zdarzenia- to, które
  wystapilo pierwsze.
• Zwieksza to prawdopodobienstwo wykrycia róznicy i
  mniejszymi kosztami.
• Autorzy badania zawsze powinni podac oddzielnie
  wplyw ocenianej interwencji na kazda ze
  skladowych zlozonego punktu koncowego!!!

27
Jakosc zycia zwiazana ze zdrowiem

• Instrumenty sluzace do oceny jakosci zycia -
  Jakosc zycia (quality of life, QoL), w tym jakosc
  zycia zwiazana ze zdrowiem (health-related
  quality of life, HRQoL)
• Instrumenty ogólne szerokie spektrum oceny,
  mniej wrazliwe
• Instrumenty swoiste dla danej choroby oceniaja
  aspekty zycia zwiazane z dana choroba, bardziej
  wrazliwe

28
Interwencja

• Precyzja opisu interwencji ocenianej i
  kontrolnej
• postac leku, dawka, czestosc i droga podawania
• Inne leki przyjmowane w czasie badania
  (przewlekle, czy doraznie, itp.)
• Dobór interwencji w grupie kontrolnej (lek
  standardowy, lek z tej samej grupy, placebo)
• Czy pacjenci z grupy kontrolnej nie powinni byli
  otrzymac innego leczenia zamiast placebo?
• UWAGA!!! na badania kliniczne, w których lek
  kontrolny stosuje sie w dawce mniejszej niz dawka
  uznana za równowazna zastosowanej dawce leku
  ocenianego, wtedy latwiej wykazac, z oceniany lek
  jest skuteczniejszy
• 3. Efekt grupowy leków
• Czy mozna przyjac, ze leki nalezace do jednej
  grupy maja podobne dzialanie i mozna je stosowac
  zamiennie aby osiagnac podobne skutki kliniczne?

29
Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu
lub szkodliwosci

• Rodzaje i metodologia badan klinicznych
• Miary efektu
• Pojecia
• Ryzyko
• Róznica ryzyka (ARR, ARI, ABI)
• NNT
• NNH
• Ryzyko wzgledne, korzysc wzgledna
• Wzgledne zmniejszenie ryzyka (RRR, RRI, RBI)
• Hazard wzgledny (HR)
• Iloraz szans (OR)
• Interpretacja wyników
• Poziom istotnosci statystycznej (p)
• Przedzial ufnosci (CI)
• Istotnosc statystyczna a istotnosc kliniczna
• Analiza w podgrupach
• Czy moge wyniki badania klinicznego wykorzystac w
  opiece nad konkretnym pacjentem?

30
Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu
lub szkodliwosci - pojecia

1. Czynniki zaklócajace (confounding factors)
2. Blad systematyczny (bias) nierównowaga
   czynników zaklócajacych
3. Blad przypadkowy (random error) nieznacznie
   odbiegajace wyniki w róznych powtórzeniach tego
   samego badania z zachowaniem równowagi czynników
   zaklócajacych
4. Rodzaje badan klinicznych
5. Hierarchia wiarygodnosci danych z badan naukowych
   w zaleznosci od metodologii

31
Blad systematyczny w badaniach pierwotnych

• Blad systematyczny doboru próby (selection bias)
• Blad systematyczny zwiazany z odmiennym
  traktowaniem pacjentów (performance bias)
• Blad systematyczny z wycofania, wypaczenie
  wypadania (withdraw bias) systematyczna róznica
  pomiedzy grupami w liczbie i charakterystyce cech
  pacjentów, którzy nie ukonczyli badania
• Blad systematyczny z diagnozowania, wypaczenie
  diagnostyki (detection bias) systematyczna
  róznica pomiedzy grupami w sposobie oceny punktów
  koncowych
• Wypaczenie przypominania, wypaczenie wyników
  powodowane przez wybiórczosc pamieci (recall
  bias) wystep. w badaniach kliniczno-kontrolnych,
  gdy osoba chora latwiej przypomina sobie o
  espozycji na okreslony czynnik w przeszlosci niz
  osoba zdrowa, niezaleznie od rzeczywistej
  ekspozycji na ten czynnik
• Blad systematyczny zwiazany z wybiórczym
  raportowaniem wyników (outcome reporting bias)
  zwiazany z podawaniem np. w publikacjach wyników
  tylko dla punktów koncowych, dla których wykazano
  statystycznie istotne róznice (dot. równiez
  przegladów systematycznych)

32
BADANIE KLINICZNE
Ekspozycja zalezy od badaczy
TAK
NIE
EKSPERYMENTALNE
OBSERWACYJNE
randomizacja
grupa kontrolna
NIE
TAK
TAK
NIE
BADANIE z randomizacja
BADANIE z grupa kontrolna bez randomizacji
BADANIE ANALITYCZNE
BADANIE OPISOWE (opis przypadku lub serii
przypadków
Kierunek obserwacji
Ekspozycja ? stan kliniczny
Stan kliniczny ? ekspozycja
Ekspozycja ? stan kliniczny
BADANIE KOHORTOWE
BADANIE KLINICZNO-KONTROLNE
BADANIE PRZEKROJOWE
33
Ocena wiarygodnosci badania z randomizacja

• Czy nie popelniono bledu systematycznego?
• Czy pacjenci i badacze nie znali przynaleznosci
  do grup?
• Czy skutki interwencji oceniano u wszystkich
  pacjentów , którzy rozpoczeli badanie?
• Czy analize wyników przeprowadzono w grupach, do
  których pacjenci zostali losowo przydzieleni na
  poczatku badania? (ITT)
• Czy podano wyniki wszystkich punktów koncowych,
  które oceniano w badaniu?
• Czy sa inne przyczyny wypaczenia wyników?

34
Ocena wiarygodnosci analitycznych badan
obserwacyjnych

• Czy nie popelniono bledu systematycznego?
• Czy badane grupy byly podobne pod wzgledem
  wszystkich znanych czynników determinujacych stan
  zdrowia oprócz badanego czynnika?
• Czy w analizie wyników wprowadzono poprawke na
  nierównowage znanych czynników zaklócajacych?
• Czy ekspozycje i punkty koncowe oceniano w sposób
  obiektywny i tak samo w obu grupach?
• Czy badany stan kliniczny oceniano u wszystkich
  pacjentów, których obserwacje rozpoczeto?
• Czy wyniki badania spelniaja kryteria
  wnioskowania przyczynowo-skutkowego?

35
Miary efektu

• Rodzaje zmiennych
• Ciagle, np. masa ciala, stez glukozy, koszt
  leczenia, wynik kwestionariusza oceniajacego
  jakosc zycia
• Dychotomiczne, np. wystapienie lub nie zgonu,
  krwawienia przewodu pokarmowego
• Wyniki powinny byc przedstawione jako wartosci
  wzgledne i bezwzgledne!!!!!
• Przyklad Badanie leku zwiekszajacego FEV1
  prowadzono w 2 grupach w pierwszej FEV1 przed
  interwencja wynosi srednio 800 ml, w drugiej 1600
  ml. Po interwencji FEV1 w obu grupach wzroslo o
  10 (miara wzgledna), ale w pierwszej grupie
  oznacza to wzrost o 80 ml (miara bezwzgledna), a
  w drugiej o 160 ml

36
Podstawowe pojecia miary efektu

• Ryzyko
• Prawdopodobienstwo wystapienia niekorzystnego
  stanu klinicznego
• Jesli niekorzystny stan kliniczny wystapi u n
  osób a u m osób nie wystapi to ryzyko R wynosi
  n/nm
• Przyklad Czy stosowanie leku A (gr
  eksperymentalna), w porównaniu z jego
  niestosowaniem (gr kontrolna), zmniejsza ryzyko
  zgonu, zakwalifikowano pewna liczbe chorych
  spelniajacych kryteria (np. doroslych po zawale
  serca) i losowo przydzielono ich do 2 grup. W
  czasie trwajacego 5 lat badania 100 osób z gr
  kontrolej umarlo, natomiast w gr badanej na 100
  osób zmarlo 15.
• Ryzyko w gr kontrolnej ryzyko podstawowe lub
  wyjsciowe
• Rk 20 lub 20/100 0,2
• Ryzyko w gr eksperymentalnej
• Re 15 lub 15/100 0,15

37
Podstawowe pojecia miary efektu

• 2. Róznica ryzyka (risk diffrence)- bezwzgledna
  róznica miedzy ryzykiem w gr kontrolnej a
  ryzykiem w gr eksperymentalnej, okreslajaca
  bezwzgledna wielkosc usunietego ryzyka
• RD Rk-Re
• Bezwzgledne zmniejszenie ryzyka (absolute risk
  reduction, ARR) ekspozycja na dany czynnik wiaze
  sie ze zmniejszeniem prawdopodobienstwa
  wystapienia niekorzystnego punktu koncowego
• Bezwzgledne zwiekszenie ryzyka (absolute risk
  increase, ARI) - ekspozycja na dany zwieksza
  prawdopodobienstwo wystapienia niekorzystnego
  punktu koncowego
• Bezwzgledne zwiekszenie korzysci (absolute
  benefit increase, ABI) - ekspozycja na dany
  zwieksza prawdopodobienstwo wystapienia
  korzystnego punktu koncowego
• RD 20 -15 5

38
Podstawowe pojecia miary efektu

• 3.NNT (number needed to treat) - liczba
  pacjentów, która trzeba poddac danej interwencji
  aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi
  koncowemu lub uzyskac jeden dodatkowy korzystny
  punkty koncowy
• Jest odwrotnoscia ARR albo ABI
• Zawsze nalezy podac czas obserwacji
• 4. NNH (number needed to harm) liczba
  pacjentów, których poddanie okreslonej
  interwencji albo narazenie na czynnik szkodliwy
  przez okreslony czas wiaze sie z wystapieniem
  jednego dodatkowego niekorzystnego punktu
  koncowego
• Jest odwrotnoscia ARI

39
Podstawowe pojecia miary efektu

• 5. Ryzyko wzgledne RR (relative risk risk
  ratio) okresla jaka czesc ryzyka podstawowego
  (ryzyka w gr kontrolnej)pozostala po
  interwencji albo stopien zwiekszenia
  prawdopodobienstwa wystapienia zdarzenia po
  interwencji
• RR Re/Rk
• RR 15/20 0,75 (75)
• Korzysc wzgledna RB
• RB Be/Bk

40
Podstawowe pojecia miary efektu

• 6. Wzgledne zmniejszenie ryzyka (relative risk
  reduction, RRR) stanowi czesc
  prawdopodobienstwa (ryzyka ) wystapienia
  niekorzystnego punktu koncowego usunieta w
  wyniku zastosowania okreslonej interwencji
• RRR RD/Rk RRR 1-RR (RR RRR 1)
• RR wynoszace 75 oznacza, ze 75 ryzyka
  podstawowego pozostaje pomimo leczenia, to
  leczenie usuwa 25 (RRR) ryzyka podstawowego
• W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja
  zwieksza prawdopodobienstwo wystapienia
  niekorzystnego punktu koncowego, czesc
  prawdopodobienstwa wystapienia niekorzystnego
  punktu koncowego dodana w wyniku zastosowania
  interwencji nazywana jest wzglednym zwiekszeniem
  ryzyka (relative risk increase, RRI)
• RRI ARI/Rk
• W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja
  zwieksza prawdopodobienstwo wystapienia
  korzystnego punktu koncowego, czesc
  prawdopodobienstwa wystapienia korzystnego punktu
  koncowego dodana w wyniku zastosowania
  interwencji nazywana jest wzglednym zwiekszeniem
  korzysci (relative benefit increase, RBI)
• RBI ABI/Bk

41
Podstawowe pojecia miary efektu

• 7. Hazard wzgledny (hazard ratio, HR)
• Pojecie analogiczne go ryzyka wzglednego RR
• Okresla czesc ryzyka podstawowego pozostalego po
  interwencji
• Pochodzi z analizy krzywych przezywalnosci
  Kaplana i Meiera lub tabeli przezywalnosci
• Bierze sie pod uwage nie tylko wystapienie punktu
  koncowego, ale równiez moment jego wystapienia,
  dlatego HR jest zwykle zblizona do wartosci RR,
  ale nie zawsze jest taka sama

42
Przyklad HR

• W badaniu oceniano skutecznosc radioterapii w
  leczeniu nowotworu zlosliwego, a chorych
  obserwowano przez 10 lat.
• Po 10 latach w kazdej z grup liczacych po 30
  zmarlo 27 w gr. eksperymentalnej i 28 w gr.
  kontrolnej.
• RR Re/Rk 27/28 0,96
• Po 5 latach obserwacji zmarlo 9 osób w gr
  eksperymentalnej i 17 w gr kontrolnej
• RR 9/17 0,53
• Natomiast analiza krzywych przezywalnosci
  wykazala, ze zastosowaniu radioterapii pozostale
  ryzyko zgonu HR wynosi 0,58

43
Podstawowe pojecia miary efektu

• 8. Iloraz szans (odds ratio, OR)
• Pojecie analogiczne go ryzyka wzglednego RR
• Okresla czesc ryzyka podstawowego pozostalego po
  interwencji
• Róznica miedzy RR a OR
• Jesli sposród 100 chorych umrze 20 to ryzyko
  zgonu wynosi 20/100 czyli 0,2 (20), natomiast
  szansa, ze chory umrze wynosi 20/80 czyli 14,
  czyli 25
• Stosowany jest do przedstawienia wielkosci efektu
  w badaniu kliniczno-kontrolnym

44
Interpretacja wyników

• Miara ocenianego efektu jest róznica efektów
  pomiedzy badanymi grupami pacjentów. Róznica
  zaobserwowana w badaniu jest zatem oszacowaniem
  róznicy rzeczywistej
• Prawdopodobienstwo z jakim zaobserwowana róznica
  w badaniu miedzy grupami badanymi moze byc
  dzielem przypadku, przy zalozeniu, ze w
  rzeczywistosci róznica ta nie istnieje okreslane
  jest jako poziom istotnosci p
• Testowanie hipotez
• Przyklad W badaniu wykazano, ze lek A jest
  skuteczniejszy niz lek B
• Zalozenie
• W rzeczywistosci nie ma róznicy miedzy
  porównywanymi grupami Ho A B
• Jakie jest prawdopodobienstwo przypadkowego
  zaobserwowania róznicy takiej jak w badaniu lub
  wiekszej przy zalozeniu, ze takiej róznicy nie
  ma?
• Jest róznica pomiedzy grupami, odrzucamy Ho i
  przyjmujemy Ha A ? B
• Z jakim prawdopodobienstwem zaobserwowana róznica
  miedzy lekiem A i B sa dzielem przypadku czyli
  dzielem popelnionego bledu? p0,05

45
Interpretacja wyników

• Blad I rodzaju uznajemy, ze obserwowana róznica
  jest prawdziwa, kiedy w rzeczywistosci jej nie
  ma, a obserwowany efekt jest dzielem przypadku
  (brak róznic)
• Blad II rodzaju uznajemy, ze otrzymana w
  badaniu róznica jest przypadkowa, podczas gdy ona
  naprawde istnieje
• Planujac kazde badanie zakladamy, ze
  prawdopodobienstwo popelnienia bledu I rodzaju
  nie przekroczy 5 a bledy II rodzaju 10 20

46
Interpretacja wyników

• Przedzial ufnosci okresla precyzje wyników
  badania i informuje nie tylko o istotnosci
  statystycznej zaobserwowanej róznicy efektów, ale
  dodatkowo o najbardziej prawdopodobnej wielkosci,
  kierunku i zakresie wartosci zaobserwowanego
  efektu

47
Istotnosc statystyczna a istotnosc kliniczna

• Analiza w podgrupach, aby dawala wiarygodne
  wyniki musi spelniac nastepujace warunki
• Podzial na podgrupy jest sensowny z biologicznego
  punktu widzenia np. ? vs ?, rózne podgrupy
  wiekowe
• Analize zaplanowano przed rozpoczeciem badania
• Róznica jest istotna i klinicznie i statystycznie
• Róznice taka zaobserwowano równiez w innych
  podobnych badaniach klinicznych

48
Czy moge wyniki badania klinicznego wykorzystac w
opiece nad konkretnym pacjentem?

1. Pacjent jest podobny do przecietnego uczestnika
   badania (cechy demograficzne i cechy kliniczne)
2. Interwencja, która chcemy zastosowac bedzie taka
   sama a warunki opieki podobne
3. Opisane w badaniu punkty koncowe sa wazne dla
   naszego pacjenta
4. Skutki korzystne gt skutki niekorzystne

49
Przeglad systematyczny i metaanaliza

• Przeglad systematyczny (systematic review) to
  artykul, w którym dokonano analizy wszystkich
  badan dotyczacych tego samego, precyzyjnie
  okreslonego problemu klinicznego z uzyciem metod
  zmniejszajacych bledy systematyczne naleza do
  badan wtórnych czyli podsumowujacych wyniki badan
  pierwotnych

50
Rodzaje bledów systematycznych w przegladach
systematycznych
Termin angielski Termin polski Objasnienie
Publication bias Blad systematyczny zwiazany z wybiórczym publikowaniem, wypaczenie publikacyjne Wynika z wiekszej szansy opublikowania wyników badania, w którym uzyskano istotny efekt, niz badan z wynikami nierozstrzygnietymi
Duplicate (multiple) publication bias Blad systematyczny zwiazany z wielokrotnym publikowaniem wyników tego samego badania Wynika z wiekszej szansy na wielokrotna publikacje wyników badan, w których wykazano efekt istotny statystycznie, niz badan z wynikami nierozstrzygnietymi. Moze spowodowac wlaczenie do mataanalizy tych samych wyników wiecej niz raz
Citation bias Blad systematyczny zwiazany z wybiórczym cytowaniem badan Wynika z wiekszej szansy na cytowanie niektórych badan (np. opublikowanych przez znanego autora albo w latwo dostepnym czasopismie
Language bias Blad systematyczny zwiazany z dobieraniem badan opublikowanych tylko w niektórych jezykach Wynika z wlaczenia do przegladu systematycznego badan opublikowanych najczesciej po angielsku. Moze spowodowac pominiecie badan, w których nie wykazano efektu lub wykazany efekt byl maly
51
Wiarygodnosc przegladu systematycznego

• 1. Odpowiada na racjonalne i precyzyjnie
  postawione pytanie kliniczne
• Jak dalece uzasadnione jest laczenie
  poszczególnych populacji i interwencji?
• 2. Autorzy dolozyli wszelkich staran, aby
  zakwalifikowac do przegladu wszystkie badania
  pierwotne spelniajace przyjete kryteria
• Bazy danych MEDLINE, EMBASE, CENTRAL nalezy
  zakwalifikowac wyniki badan niepublikowanych
  szczególnie z wynikami niekorzystnymi (brak
  korzystnych efektów lub duza czestosc dzialan
  niepozadanych)
• Wykres lejkowy eliminacja bledu systematycznego

52
Wiarygodnosc przegladu systematycznego

• 3. Oceniono jakosc badan pierwotnych i opisano,
  ile badan i w jakim stopniu spelnialo kryteria
  wiarygodnosci takie jak
• Sposób przydzialu uczestników badania do
  okreslonych grup
• Utajenia randomizacji
• Slepej próby
• Niekompletnosci danych na temat wystapienia
  punktów koncowych
• Wybiórczego prezentowania wyników
• Mozliwosci popelnienia bledów systematycznych
  zwiazanych z innymi czynnikami
• 4. Proces selekcji i oceny badan pierwotnych byl
  powtarzalny

53
Wytyczne praktyki klinicznej

• To zbiór zalecen sformulowanych w sposób
  usystematyzowany, które maja pomagac lekarzom w
  podejmowaniu optymalnych decyzji w opiece nad
  pacjentem w okreslonych okolicznosciach.
• Nalezy pamietac, ze wytyczne nie zastepuja
  myslenia klinicznego w kazdym indywidualnym
  przypadku
• Nalezy unikac pojecia standardy gdyz pojecie to
  implikuje koniecznosc w przestrzeganiu zalecen w
  codziennej praktyce lekarskiej

54
Etapy tworzenia wytycznych

1. Ocena jakosci danych
2. Formulowanie zalecen
3. Okreslenie sily zalecen

55
Ocena jakosci danych wg systemu GRADE

• 1. Kryterium podstawowe
• Badanie z randomizacja wysoka jakosc
• Badanie obserwacyjne niska jakosc
• 2. Czynniki mogace obnizyc jakosc danych
• Niedociagniecia lub bledy metodyczne (limitations
  in dsign)
• Niezgodnosc wyników badan (inconsistency)
• Niepewnosc co do mozliwosci odniesienia
  dostepnych danych do sytuacji, której dotyczy
  zalecenie (indirectness)
• Nieprecyzyjne oszacowanie efektów (imprecision)
• Duze prawdopodobienstwo, ze czesc badan na dany
  temat nie zostala opublikowana
• 3. Czynniki mogace podniesc jakosc danych
• Silny zwiazek miedzy interwencja a punktem
  koncowym (large effect)
• Wykazanie zaleznosci efektu od dawki (dose
  response)
• Wszystkie mozliwe czynniki zaklócajace
  zmniejszylyby oszacowana wielkosc efektu

• Etapy tworzenia zalecen

56
Interpretacja i implikacje poszczególnych
kategorii jakosci danych wg systemu GRADE
Jakosc danych Implikacje
wysoka Dalsze badania prawdopodobnie nie zmienia naszego przekonania o trafnosci oszacowania efektu interwencji
srednia Dalsze badania prawdopodobnie beda mialy istotny wplyw na nasze przekonanie o trafnosci oszacowania efektu i moga zmienic to oszacowanie
niska Dalsze badania najpewniej beda mialy istotny wplyw na nasze przekonanie o trafnosci oszacowania efektu i najpewniej zmienia to oszacowanie
Bardzo niska Jakiekolwiek oszacowanie efektu jest bardzo niepewne
57
Okreslenie sily zalecen - stopien wiarygodnosci
danych

• A dane pochodzace z licznych badan z
  randomizacja lub z metaanaliz
• B dane pochodzace z jednego badania z
  randomizacja lub z duzych badan bez randomizacji
• C uzgodniona opinia ekspertów lub dane
  pochodzace z malych badan, lub z badan
  retrospektywnych badz rejestrów

58
Okreslenie sily zalecen klasy zalecen
Klasa zalecenia Definicja Sugerowane slowa do uzycia
I Istniejace dowody i/lub ogólna zgoda, ze zastosowane leczenie lub procedura sa korzystne, uzyteczne i skuteczne Jest zalecane/ wskazane
II Istnieja sprzeczne dowody i/ lub rozbieznosci w opinii co do uzytecznosci/ skutecznosci zastosowanego leczenia lub procedury
IIa Przewaga dowodów/ opinii o uzytecznosci/ skutecznosci Powinno byc rozwazone
IIb Uzytecznosc/ skutecznosc jest slaba na podstawie istniejacych dowodów/ opinii Moze byc rozwazone
III Istniejace dowody i/lub ogólna zgoda, ze zastosowane leczenie lub procedura jest nieskuteczna/ uzyteczna i w niektórych przypadkach moze byc szkodliwa Nie jest zalecane
59
Problemy w korzystaniu z wytycznych

• Wlasciwe interpretowanie i stosowanie zalecenia
• Ryzyko bezkrytycznego stosowania wszystkich
  zalecanych interwencji
• Wykorzystywane nieswiadomie lub swiadomie do
  celów do których nie zostaly stworzone

60
Uzaleznienia
61
Uzaleznienie jest to stan, w którym utrzymanie
stalego dzialania leku (substancji/czynnosci)
jest niezbedne do zachowania pozornych objawów
pelnego zdrowia optymalnego funkcjonowania
organizmu i dobrego samopoczucia Wyrózniamy 2
rodzaje srodkówOdurzajace - wywoluja stan
odurzenia i moga spowodowac ujemne skutki dla
fizycznego lub psychicznego zdrowiaUzalezniajace
- maja zdolnosc do wywolywania uzaleznienia
psychicznego
62
Cechy uzaleznienia

• choroba nawrotowa
• trudna do leczenia
• prowadzi do powaznych zaburzen psychicznych i
  osobowosci
• prowadzi do patologicznych zachowan spolecznych
• wywoluje liczne uszkodzenia somatyczne

63
Rodzaje uzaleznien

• Uzaleznienie psychiczne - silna i trudna do
  opanowania potrzeba, a czasem przymus psychiczny
  do przyjmowania i kontynuowania zazywania
  okreslonego srodka w celu uzyskania efektu
  przyjemnosci, odprezenia, ulzenia, zlagodzenia
  zlego samopoczucia
• Uzaleznienie fizyczne - koniecznosc zazywania
  srodka na skutek uzaleznienia organizmu od
  obecnosci w nim danej substancji chem., bez
  której nie moze on normalnie funkcjonowac
• Uzaleznienie spoleczne - wystepuje wsród
  mlodziezy i wiaze sie z zazywaniem narkotyków,
  dziala tu czynnik srodowiskowy w postaci presji
  grupy, swiadomosci istnienia pewnej mody, badz
  wiezi z inna osoba darzona uczuciem

64
Klasyfikacja uzaleznien wg. Stankowskiego

• narkomania - uzaleznienie od klasycznych srodków
  (morfina, heroina, kokaina, srodki halucynogenne)
• lekomania - uzaleznienie od srodków odurzajacych
  typu barbiturany, leki uspokajajace, nasenne,
  pobudzajace, leki przeciwgoraczkowe i
  przeciwbólowe
• uzaleznienie od substancji chem. (np.. kleje,
  eter, proszki do prania, rozpuszczalniki, itp.)

65
Klasyfikacja narkotyków ze wzg. na pochodzenie

• narkotyki naturalne - sub. roslinne wystep. w
  postaci suszu z lisci, lodyg, korzeni lub soku z
  roslin i wywaru oraz niektóre grzyby, owoce lub
  kaktusy
• narkotyki sztuczne - uzyskiwane w reakcjach chem.
  majacych na celu wyodrebnienie sub. w postaci
  najbardziej czystej

66
Klasyfikacja narkotyków ze wzg. na sposób
dzialania farmakologicznego

• depresyjnie na OUN - alkohol, opium i jego
  pochodne, barbiturany
• stymulujaco na OUN - amfetamina, kokaina
• halucynogennie - zaklócajace swiadomosc,
  wywolyjace halucynacje male psychodeliki -
  marihuana, galka muszkatolowa, skórka banana
  duze psychodeliki - meskalina, psylocybina, LSD
  25, STP, DMT
• delirlianty - kleje toksyczne, rozpuszczalniki
  lotne, srodki czyszczace

67
Mechanizmy powstawania uzaleznien

• Zaburzenie czynnosci pierwotnych
  neuroprzekazników
• wzmocnienie pozytywne poprzez pobudzenie systemów
  neuronalnych dopaminergicznych, GABA-ergicznych,
  aminokwasów pobudzajacych, syntezy tlenku azotu
• hamowanie czynnosci neuronów adrenergicznych,
  serotoninergicznych
• Zaburzenie czynnosci wtórnych neuroprzekazników
• zmiany funkcjonalne podjednostek bialek G oraz
  zmiany ekspresji genów kodujacych te
  podjednostki, zwiekszenie aktywnosci cyklazy
  adenylowej
• czynniki genetyczne
• geny wczesnej odpowiedzi komórkowej bialko
  wiazace AMP (CREB), c-fos, c-jun geny
  chroniczne FRA (fos related antigen)

68
Substancje powodujace zaleznosc fizyczna

• nikotyna
• alkohol etylowy
• opioidy
• niektóre steroidy
• barbiturany

69
Zaleznosci fizycznej nie powoduja

• LSD
• kofeina
• THC

70
Uzaleznienie psychiczne wywoluja

• Opioidy (morfina), alkohol etylowy, amfetamina,
  barbiturany, kokaina, srodki halucynogenne
  (lizergid)
• Hazard, gry komputerowe, seks, jedzenie,
  telewizja, internet, slodycze, kupowanie, praca,
  masturbacja, nadmierna dbalosc o tezyzne fizyczna

71
Podzial substancji uzalezniajacych wg. WHO

• Typ morfinowy - naturalne alkaloidy opium z maku
  lekarskiego (morfina, kodeina) oraz poch.
  syntetyczne (opioidy - heroina) wywoluja silne
  uzaleznienie psychiczne i fizyczne, szybki rozwój
  tolerancji, wyrazne objawy abstynencji, znaczna
  toksycznosc
• Typ barbituranowo-alkoholowy - alk. etylowy, leki
  psychotropowe zarówno nasenne, przeciwlekowe i
  przeciwdrgawkowe, jak równiez barbiturany, poch.
  benzodiazepiny, neuroleptyki, leki przeciw
  depresyjne wyrazna zaleznosc psychiczna, slabsza
  fizyczna, nieznaczna tolerancja, wyrazne objawy
  abstynencji

72
Podzial substancji uzalezniajacych wg. WHO (2)

• Typ kokainowy - przetwory i postacie chem.
  obróbki krzewu Erythroxylon coca kokaina to
  sympatykomimetyk hamujacy wychwyt zwrotny
  epinefryny i norepinefryny w zakonczeniach
  presynaptycznych neuronów adrenergicznych
  powoduje silne uzaleznienie psychiczne, szybki
  wzrost tolerancji i wyrazne objawy abstynencji
  wysoka toksycznosc narzadowa, wywoluje ciezkie
  zaburzenia w ukladzie sercowo-naczyniowym
• Typ cannabis - preparaty i przetwory otrzymane z
  Cannabis sativa vel indica marihuana, haszysz
  silna lub umiarkowana zaleznosc psychiczna,
  tolerancja rozwija sie w ciagu 3-6 m-cy, rzadko
  wystep. objawy abstynencji, zwieksza ryzyko
  psychoz

73
Podzial substancji uzalezniajacych wg. WHO (3)

• Typ amfetaminy - ok. 30 róznych zwiazków
  (amfetamina, metamfetamina, MDA, MDMA) silna
  zaleznosc psychiczna, slaba fizyczna, szybki
  wzrost tolerancji, wystep. psychozy maniakalne,
  agresja, sklonnosci samobójcze, dzialanie
  kardiotoksyczne
• Typ khat - katyna - norpseudoefedryna z krzewu
  Khata edulis wyrazne uzaleznienie psychiczne
  brak zaleznosci fizycznej, tolerancja nie
  wystepuje
• Typ substancji halucynogennych - LSD (poch. kwasu
  lizergowego), meskalina ( kaktus Lophophora
  willimasi), psylocybina, psylocyna (Psilocybe
  mexicana vel semilanceata) jedynie uzaleznienie
  psychiczne, psychozy
• Typ lotnych rozpuszczalników - octan etylu,
  aceton, toluen, ksylen uzaleznienie psychiczne,
  bardzo toksyczne

74
Pismiennictwo

• W. Kostowski. Trwaly i nawrotowy charakter
  uzaleznien poszukiwanie podloza molekularnego.
  Alkoholizm i narkomania. 1999, 37, 503-514
• H. Baran-Furga, K. Steinbarth-Chmielewska.
  Uzaleznienia - obraz kliniczny i leczenie. PZWL
  1999
• A. Szadowska. Substancje uzalezniajace -
  podstawowe terminy i systemy klasyfikacji
  Farmacja polska 56, 5 2000
• G. F. Koob. Drugs of abuse anatomy, pharmacology
  and function of reward pathway. TiPS 13 177
  -183, 1992