Universit

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Università degli Studi di Napoli Federico II
Scuola di Specializzazione in Pediatria
Gestione e follow-up dei bambini con
Carney-Complex
Tutor Prof.ssa MC Salerno
AIF Carla Ungaro
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Matteo 13 aa 6/12
Nasce a termine AGA. Fenomeni perinatali
normoevoluti Alla nascita lentiggini al volto
Alletà di 8 anni mixoma cutaneo palpebra
inferiore dx rimosso chirurgicamente. Recidiva di
mixoma cutaneo nella stessa sede alletà di 11
anni
A gennaio 2011 pratica ricovero c/o la nostra
Struttura al IV piano nel sospetto di
Carney-Complex (CNC)
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Mixomi, pigmentazione a chiazze ed iperattività
endocrina
Descritta nel 1985 dal Dr Aidan Carney come
lassociazione di neoplasie endocrine multiple e
manifestazioni cardiocutanee
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(No Transcript)
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2 criteri maggiori 1 criterio maggiore 1
criterio supplementare
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Cute Cuore Ghiandole endocrine Sistema nervoso
periferico
2 criteri maggiori 1 criterio maggiore 1
criterio supplementare
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Le manifestazioni cutanee costituiscono tre
criteri maggiori
Lentiggini Mixomi cutanei e mucosi Nevi blu
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Lesioni cutanee più frequenti (70-75 dei casi)
Piatte, scarsamente circoscritte, marrone-nero,
lt 0,5 cm
Possono essere presenti dalla nascita Tipica
intensità e distribuzione nel periodo
peri-puberale (labbra, canto interno/esterno,
genitali) Tendenza a schiarire dopo la quarta
decade di vita
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Manifestazioni cutanee
Nevi blu
Seconda manifestazione cutanea più
frequente Piccoli (lt 5mm) circolari o a forma di
stella Distribuzione variabile (volto, tronco,
arti)
Mixomi cutanei
30-35 pazienti affetti Le regioni più
interessate sono le palpebre, orecchie e
capezzoli Asintomatici, piccoli (raramente gt
1cm) Tendono a recidivare Diagnosi è istologica
Importante la diagnosi precoce!! L80 dei pz con
mixoma cardiaco hanno presentato precocemente
nella vita un mixoma cutaneo
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Manifestazioni cutanee
MCL lesioni depigmentate (che possono essere
presenti già alla nascita) Nevi
melanocitici Nevo di Spitz
Monitoraggio delle lesioni cutanee ogni 6-12 mesi
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Mixomi cardiaci
Incidenza del 32 dei pz affetti Possono
comparire precocemente fin dai primi mesi di
vita Responsabili di più del 50 dei
decessi Embolismo, stroke e insufficienza
cardiaca
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Mixomi cardiaci
Fondamentale diagnosi precoce e regolare
screening mediante ecografia Possono interessare
qualsiasi camera cardiaca Spesso sono multipli,
tendono a recidivare Crescono in maniera
aggressiva In caso di difficoltà nel
visualizzarli alleco opp in caso di dubbi sulla
localizzazione utile leco TE o la RMN
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Mixomi cardiaci
Ecocardio nei primi sei mesi di vita Ecocardio
ogni 12 mesi Ecocardio ogni 6 mesi se precedente
escissione chirurgica di mixoma
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Manifestazioni endocrinologiche
Le ghiandole endocrine interessate

• surrene
• ipofisi
• tiroide
• gonadi

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Manifestazioni endocrinologiche
Pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD)
Manifestazione endocrina più frequente Micronodul
i (lt1cm) molto pigmentati presenti a livello
della corteccia surrenalica S. di Cushing
presente nel 25-30 dei pazienti Maggiore
incidenza nei bambini e adolescenti con picco a
circa 20 anni Generalmente bilaterale
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La diagnosi di S. di Cushing può essere molto
difficile La TC può essere negativa anche nei pz
affetti Ipercortisolismo può svilupparsi
progressivamente nel corso degli anni e può
essere periodico. Ciò spiega il motivo per cui
quasi nessun paziente presenta segni clinici di
Cushing
Quasi tutti i pz sottoposti ad autopsia
presentavano PPNAD allesame istologico
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Diagnosi
6-day Liddle test
Gold standard
Paradossale incremento del cortisolo libero
urinario su diuresi delle 24h e/o
17-idrossisteroidi. Tale incremento è
progressivo e raggiunge il picco al secondo
giorno di alte dosi di desametasone
Tale test consente la diagnosi di alcune forme di
s. di Cushing atipiche, subclinche o periodiche
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Prevede la somministrazione di dosi crescenti
desametasone per os a partire dalla seconda
giornata del test iniziando alle ore 600
0,5 mg ogni 6h
2 mg ogni 6h
1 g
2 g
3 g
4 g
5 g
6 g
Dosaggio del cortisolo libero urinario su diuresi
delle 24h (ug/m2) Dosaggio dei 17-idrossicorticost
eroidi (cortisolo, cortisone, tetraidrocortisone d
esossicortisolo) urinari (mg/gr di creatinina
urinaria/24h)
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Utile per differenziare le varie forme di m.
surrenalica primaria causa di s. di Cushing
ACTH indipendente
PPNAD adenoma singolo m.macronodulare
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Un aumento del 50 o più dei valori di cortisolo
libero urinario al 6giorno del test identifica
il 69,2 dei pz con PPNAD e il 20 dei pz con
adenoma surrenalico
Un aumento del 100 o più dei valori di CLU al
6giorno del test identifica il 100 dei pz con
PPNAD permette di escludere le altre forme di m.
Surrenaliche primitive
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Monitoraggio semestrale
Cortisolo libero urinario su diuresi 24h ACTH e
Cortisolo plasmatico (h 800 h2400) Una volta
allanno 6-day Liddle test Test di soppressione
overnight con 1 mg di desametasone TC surrene
(in caso di diagnosi di S. di Cushing)
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Manifestazioni endocrinologiche
Iperplasia/adenoma ipofisario GH secernente
Valori elevati di IGF1/GH e lieve iperPRL sono
presenti in più del 75 deI pazienti
asintomatici Lacromegalia clinicamente
manifesta è comunque rara (10-20) Gli adenomi
ipofisari generalmente non compaiono prima della
terza decade e hanno unincidenza del 12
Monitoraggio semestrale
GH IGF1 PRL OGTT una volta allanno RMN ipofisi
una volta allanno
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Manifestazioni endocrinologiche
Malattia della ghiandola tiroidea
Iperplasia follicolare/ noduli tiroidei/
carcinoma Più del 75 dei pz con CNC presenta
noduli tiroidei allecografia Alla biopsia la
diagnosi più comune è di adenoma follicolare Il
carcinoma follicolare o papillare della tiroide
può svilupparsi in circa il 10 dei pz
Monitoraggio semestrale
Esame clinico, palpazione della tiroide TSH FT4
tireoglobulina Ecografia (una volta allanno)
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Manifestazioni endocrinologiche
Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT)
Molto comune nei pz con CNC (incidenza del
40) Raramente ha un decorso maligno (un solo
caso descritto in letteratura) Compare nella
prima decade di vita (bambini-adolescenti) Raramen
te si associa al tumore delle cellule del Leydig
e adrenocortical rest Raramente è sintomatico
(Pubertà precoce, ginecomastia)
Caratteristiche ecografiche
Microcalcificazioni Bilateralità Multifocalità

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Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT)
Monitoraggio annuale
Valutazione auxologica, sviluppo puberale Rx
polso e mano sin Ecografia testicolare Estradiol
o, ßHCG, aFP
Pubertà
Conservazione del seme
Monitoraggio annuale ecografico e di laboratorio
Orchiectomia bilaterale
Decorso maligno Ginecomastia severa
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Psammomatous melanotic schwannoma (PMS)
E presente nell8 dei pz affetti da CNC Può
interessare qualsiasi regione del SNP ma più
frequentemente il tratto gi (esofago e stomaco)
e la catena paraspinale del simpatico Pigmentazio
ne calcificazioni Multicentricità Raramente
decorso maligno (due casi in letteratura)
Malignant psammomatous melanotic schwannoma of
the spine A component of Carney complex.
Surgical Neurology International 2011
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Psammomatous melanotic schwannoma (PMS)
Monitoraggio semestrale
Esame clinico, esame neurologico
RMN encefalo e midollo alla diagnosi di CNC Da
ripetere solo in caso di comparsa di segni
neurologici suggestivi di PMS (dolore-
parestesie)
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Manifestazioni endocrinologiche
Psammomatous melanotic schwannoma (PMS)
Schwannoma gastrointestinale
In caso di dolore addominale, toracico,
sanguinamento gi, disfagia, nausea, dolore
post-prandiale, sensazione di sazietà precoce
TC addome- Tc torace con mdc RMN addome- RMN
torace con mdc
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Autosomica dominante Espressività variabile 500
pz in tutto il mondo (70 sono casi familiari) E
soprattutto il sesso femminile a trasmettere la
malattia
17q22-24 PRKAR1A 75 dei casi
familiari con fenotipo classico 40
dei casi sporadici
2p16 PDE11A PDE8B malattia
micronodulare corticosurrenalica non
associata alla CNC
30
Più di 100 mutazioni identificate gt70 stop
codon aploinsufficienza
31
PRKAR1A codifica per la subunità R1a della PKA
(oncosoppressore)
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Germline PRKAR1A mutation
Loss of heterozygosity
tumors
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Matteo durante il ricovero pratica
Esami ormonali negativi OGTT normale
soppressione dei livelli di GH
RMN encefalo cisti di Rathke o della pars
intermedia
Rx polso e mano sinistra EO ritardata di circa
un anno
Rx rachide in toto negativa
Ecocardio negativo
Eco tiroide negativa
Eco addome e surreni negativa
Eco testicoli ecostruttura disomogenea ad echi
lievemente grossolani con presenza di minute
calcificazioni intraparenchimali senza chiara
evidenza di lesioni focali
RMN testicoli disomogenea intensità di segnale
in fase pre-contrastografica per evidenza di
areole di basso segnale nella sola sequenza T2
SPIR da ambo i lati
Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT)
Sequenziamento del gene PRKAR1A eterozogosi
della mutazione c491-492delTG p.Val164AspfsX5
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Correlazione genotipo-fenotipo
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Protollo di indagini previste per la CNC
Analisi molecolare del gene PRKAR1A
17q22-24 Istituto oncologico veneto IRCCS. Unità
Tumori ereditari e Endocrinologia oncologica Dr
G. OPOCHER Padova
Follow-up semestrale
Esame obiettivo esame neurologico valutazione
della VC e sviluppo puberale
Visita dermatologica
Emocromo, inidici nutrizionali e di funzionalità
dorgano, ferritina
ACTH, cortisolo (ore 2400 ore 800), DHEAS,
androstenedione
Cortisolo libero urinario su diuresi delle 24h
GH, IGF1, PRL, insulina
FSH, LH, testosterone
TSH, FT4 e Tg
Estradiolo, aFetoproteina, ßHCG
OGTT (una volta allanno)
Liddle test Test di soppressione overnight con 1
mg di desametasone (una volta lanno)
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Protollo di indagini previste per la CNC
Indagini strumentali da eseguire una volta lanno
Ecocardio (da ripetere ogni 6 mesi se pregresso
mixoma)
Eco tiroide
Eco addome e surreni
Eco testicolo/ovaio
Eco mammella
RMN ipofisi
RMN encefalo e midollo alla diagnosi (da
ripetere solo in presenza di segni neurologici)
TC surreni con mdc (solo se diagnosi di Cushing
dalle indagini di laboratorio)
TC torace (solo se sintomi suggestivi di
schwannoma gi)
TC addome (solo se sintomi suggestivi di
schwannoma gi)
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TAKE HOME MESSAGE
Malattia rara ma utile conoscerla poiché la
diagnosi precoce può salvare la vita del
paziente Importante il coinvolgimento di un
team di esperti (compreso il sostegno
psicologico) Fondamentale il monitoraggio
laboratoristico e strumentale periodico
lutilizzo di protocolli facilita il follow-up
di una patologia così complessa e
multisistemica Importante lo screening familiare
(genetico ecocardiografia)
Grazie per lattenzione!