Genetische screening

1
Genetische screening
De zin en onzin van genetische screening
Dr. Lidewij Henneman l.henneman_at_vumc.nl

• Lidewij Henneman

Afdeling Klinische genetica, sectie community
genetics Afdeling Sociale geneeskunde
NIBI 13 januari 2012
2
Overzicht

• Screening definitie en criteria
• Eigenschappen van een screenende test
• Oefening

3
Screeningsprogrammas in Nederland

• Bevolkingsonderzoek
• baarmoederhalskanker
• borstkanker
• familiare hypercholesterolemie
• prenatale screening (infectieziekten, aangeboren
  afwijkingen)
• neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

4
Aanbod verschuift

• Publieke naar private sector (commercieel)
• Collectieve naar individuele screening (huisarts,
  bedrijfsarts)

5
Definitie screening (hand-out)

• Medisch onderzoek bij mensen die geen
  gezondheidsklachten hebben, gericht op het vinden
  van ziekte, een erfelijke aanleg voor ziekte, of
  risicofactoren die de kans op ziekte vergroten

(Gezondheidsraad, 2008)
Systematisch aanbod ontbreekt in huidige
definitie gt Verschuiving naar zelftests
6
Genetische screening?

• Bevolkingsonderzoek
• baarmoederhalskanker
• borstkanker
• familiare hypercholesterolemie
• prenatale screening (infectieziekten, aangeboren
  afwijkingen)
• neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

7
Genetische screening?

• Bevolkingsonderzoek
• baarmoederhalskanker
• borstkanker
• familiare hypercholesterolemie
• prenatale screening (infectieziekten, aangeboren
  afwijkingen)
• neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

8
Diagnostiek vs. screening
9
Screeningsaanbod?

• Wanneer screening aanbieden? Wat zijn vereisten
  of voorwaarden?

10
Uitgangpunten (criteria) screening

• Wilson en Jungner (1968)
• Belangrijk gezondheidsprobleem
• Nut, zinvolle handelingsopties
• Betrouwbare, valide aanvaardbare test/methode
• Respect voor autonomie
• Doelmatig gebruik van middelen
• In sommige gevallen vergunning nodig (wet WBO)
• - ioniserende straling, kanker, onbehandelbare
  aandoeningen

11
Genetische screening soorten tests

• Analyse van
• Genotype (DNA, RNA, gen, chromosoom)
• Metabolieten (eiwitten, enzymen, etc.)
• Fenotype (uiterlijke kenmerken, eigenschappen)

12
Fenotype nekplooi
GENETISCHE SCREENINGwat is een genetische test?

• 3. Fenotype

13

• Verdikte nekplooi kan wijzen op Down syndroom
  (verhoogd risico)
• Nekplooimeting is genetische screenende test

Systematisch aanbieden van nekplooi meting aan
alle zwangeren is genetische screening Vervolgen
s bevestiging (diagnostisch)
14
Karyotypering d.m.v. vruchtwaterpunctie
diagnostische test
GENETISCHE SCREENINGwat is een genetische test?
15
Doel screening

• 1) Preventie en behandeling (gezondheidswinst)
• Vroege opsporing, behandeling starten voor
  aanvang symptomen
• Risico reductie
• 2) Reproductieve keuzes, zoals
• Niet (opnieuw) zwanger worden
• Prenatale diagnostiek en selectieve abortus
• Embryoselectie

16
Voorbeeld gezondheidswinst (I)

• Hielprik standaard bij alle (99,9) pasgeborenen

Wijkverpleegkundige komt thuis langs om bloed af
te nemen binnen 72 uur
17
Hielprikkaartje
18
Neonatale screening in 2007

• Begon met 3 ziekten
• Phenylketonurie
• Congenitale hypothyreoidie
• Adrenogenitaal syndroom
• Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood
  te voorkomen

19
Neonatale screening in 2007

• Begon met 3 ziekten
• Phenylketonurie
• Congenitale hypothyreoidie
• Adrenogenitaal syndroom
• Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood
  te voorkomen

• Biotinidase deficiency
• Galactosemia
• Glutaric aciduria type I
• HMG-CoA-lyase deficiency
• Holocarboxylase synthase deficiency
• Homocystinuria
• Isovaleric acidemia
• Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase
  deficiency
• Maple syrup urine disease
• MCAD deficiency
• 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency
• Tyrosinemia type I
• Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiency
• Sikkelcelziekte
• Cystic fibrosis

Sinds mei 2011
20

• Test op 18 zeldzame aandoeningen
• Daardoor 250 patienten vroegtijdig
  gediagnosticeerd (van 185.000 pasgeborenen)
• Meeste aandoeningen autosomaal recessief erfelijk
• Criterium behandelbaarheid (onherstelbare schade
  kan voorkomen worden door tijdige behandeling)

21
Waarom meer ziekten?

• Meer behandeling mogelijk
• Vroege opsporing, minder gezondheidsschade
• Meer testen beschikbaar (high throughput)
• MS/MS
• Meer te verwachten (hoe) verder gaan?

22
Discussie in de klas (?)
Ook uitbreiden met niet-behandelbare
aandoeningen? Bijvoorbeeld ouders van een kind
met Duchenne (niet te genezen spierziekte) kunnen
dan afzien van verdere kinderen, vroeg
anticiperen op symptomen
23
Voorbeeld gezondheidswinst (II)

• Predispositie (aanleg) voor behandelbare ziekte
• Bijv. dragerschap van familiaire
  hypercholesterolemie (1 op 500, mutatie LDL
  receptor gen)
• Handelingsopties
• Medicijnen
• Leefstijl (voeding, roken)

Opsporing binnen families 50 risico
eerstegraads verwanten (www.STOEH.nl)
24
Discussie in de klas (?)

• Zal kennis van genetische aanleg leiden tot
  genetisch determinisme (fatalisme)?
• Zit in mijn genen, kan er toch niks aan doen

25
Voorbeeld reproductieve keuze
Dragerschapscreening als beide partners drager
zijn, is kans aangedaan kind 1 op 4 (AR)
Handelingsopties voor de zwangerschap (reproductie
ve keuzes)
NU niet in Nederland, alleen als ziekte in
familie voorkomt Bijv. Taaislijmziekte,
sikkelcelziekte, thalassemie
26
Wel online aanbod CF carrier test
(www.vumc.nl/CFtest)
27
(No Transcript)
28
www.counsyl.com
29
Nadelen screening

• Nadelen
• Onnodige ongerustheid (vals positief)
• Valse geruststelling (vals negatief)
• Uitsluiting werk, verzekering
• Geen test schuldgevoelens, spijt

30
Wel of geen screening?
31
Overzicht

• Screening definitie en criteria
• Eigenschappen van een screenende test
• Oefening

32
Screening testeigenschappen

• Hoe bepaal je de kwaliteit?
• Sensitiviteit Kans dat een ziek persoon terecht
  een ongunstige testuitslag krijgt.
• Specificiteit Kans dat een gezond persoon
  terecht een gunstige testuitslag krijgt.
• Positief voorspellende waarde Kans dat, bij
  ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt.

33
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig
Afwijkend Positief Ongunstig A B
Normaal Negatief Gunstig C D
De letters A, B, C, D staan voor aantallen
personen
34
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig
Afwijkend Positief Ongunstig A B
Normaal Negatief Gunstig C D
A Deze mensen zijn terecht positief Ziek èn
afwijkende testuitslag
35
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig
Afwijkend Positief Ongunstig A B
Normaal Negatief Gunstig C D
D Deze mensen zijn terecht negatief niet ziek
en geen afwijkende testuitslag
36
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig
Afwijkend Positief Ongunstig A B
Normaal Negatief Gunstig C D
Fout positief? Fout negatief?
B en C
37
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig
Afwijkend Positief Ongunstig A B
Normaal Negatief Gunstig C D
Resultaat klopt bij A en D daar wil je graag
zoveel mogelijk uitslagen/mensen!
38
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal
Afwijkend Positief Ongunstig A B AB (test positief)
Normaal Negatief Gunstig C D CD (test negatief)
Totaal AC (Wel aandoening) BD (Geen aandoening) ABCD (totale populatie)
Nu ook randtotalen van de tabel erbij betrekken!
39
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal
Afwijkend Positief Ongunstig A B AB (test positief)
Normaal Negatief Gunstig C D CD (test negatief)
Totaal AC (Wel aandoening) BD (Geen aandoening) ABCD (totale populatie)
Sensitiviteit?
40
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal
Afwijkend Positief Ongunstig A B AB (test positief)
Normaal Negatief Gunstig C D CD (test negatief)
Totaal AC (Wel aandoening) BD (Geen aandoening) ABCD (totale populatie)
Sensitiviteit deel () van de mensen die ziek
zijn, dat afwijkende testuitslag heeft A/(AC)
41

• Hoe sensitiever de test, des te beter zal deze in
  staat zijn om mensen die (een preklinisch stadium
  van) een ziekte hebben, te identificeren.
• Liefst een zo hoog mogelijk percentage
• Je wilt geen gevallen missen

42
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal
Afwijkend Positief Ongunstig A B AB (test positief)
Normaal Negatief Gunstig C D CD (test negatief)
Totaal AC (Wel aandoening) BD (Geen aandoening) ABCD (totale populatie)
Specificiteit?
43
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal
Afwijkend Positief Ongunstig A B AB (test positief)
Normaal Negatief Gunstig C D CD (test negatief)
Totaal AC (Wel aandoening) BD (Geen aandoening) ABCD (totale populatie)
Specificiteit deel () van de mensen die niet
ziek zijn, dat normale testuitslag heeft D/(BD)
44

• Specificiteit Kans dat, als je de ziekte niet
  hebt, uitslag gunstig is (gtzo hoog mogelijk)
• Je wilt gezonde mensen (en de gezondheidszorg)
  niet onnodig belasten met vervolgdiagnostiek
  (bijv. biopsie, vruchtwaterpunctie).

45
Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal
Afwijkend Positief Ongunstig A B AB (test positief)
Normaal Negatief Gunstig C D CD (test negatief)
Totaal AC (Wel aandoening) BD (Geen aandoening) ABCD (totale populatie)
Positief voorspellende waarde Kans dat, bij
afwijkende screeningsuitslag, je echt de ziekte
hebt A/AB (dus kans dat uitslag juist is)
46

• Positief voorspellende waarde Kans dat, bij
  ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt.
  Mag best laag zijn, afhankelijke van
  diagnostische procedure, ernst ziekte, etc.
• Dit is waar dokters vooral in geïnteresseerd
  zijn

47
Aan de slag!!