Abortus habitualis

1
Abortus habitualisÄtiologie und Therapie

• C Tempfer

2
Recurrent Miscarriage

• clinical/biochemical pregnancies
• miscarriage rates
• 15 to 20 (ACOG 1995)
• 50 to 75 (Boklage et al. 1990)
• definition - recurrent abortion
• 3 or more consecutive miscarriages lt 20 weeks
  gestation, same partner (ACOG 1995)
• 3 or more pregnancy losses (RCOG 2003)
• incidence
• 1-2 (Wilcox et al. 1990) expected 0.3 due to
  chance alone

3
DIAGNOSTIK
4
Diagnostik - Infektionen

• 16 repräsentative Studien
• Assoziation mit
• Ureaplasmen (Stray-Pedersen et al. 1977)
• Chlamydien (Witkin et al. 1992)
• Mycoplasmen (Quinn et al. 1983)
• Toxoplasmen (Sahwi et al. 1995)
• keine Assoziation
• Listeria, Francisella, Yersinia, Candida,
  Brucella
• ACOG, RCOG keine Empfehlung

5
Diagnostik - Uterus

• Anatomische Veränderungen in 1.8-37.6
• Assoziation mit (Tho 1979)
• Septum
• Myome
• Synechien
• Uterus bicornis
• Lebgebrate 50 (Grimbizis 2001)
• Operative Intervention (De Cherney 1986)
• n101
• Lebendgeburtrate 85 nach OP kein RCT

6
Genetik - Karyotyp

• Leukozytenkultur
• numer./strukt. Aberrationen
• selten - 3 (Simpson et al. 1989)
• balancierte Translokationen
• simple Translok.
• reziproke Translok.
• Robertsonsche Translok.
• Abortrisiko 25-50
• RT 1421 50 letale Genotypen (Monosomie 14, 21,
  Trisomie 14), ein Drittel normal, ein Sechstel
  Trisomie 21

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Genetik - fetaler Karyotyp

• Spontanabort (Simpson et al. 1980)
• 46 - 65 abnorme Karyotypen
• autosomale Trisomie (31)
• Monosomie X (10)
• Triploidie, Tetraploidie (11)
• habitueller Abort (Ogasawara et al. 2000)
• Frequenz abnormer Karyotypen
• 1300 Fälle, 2-20 Aborte
• kontinuierliche Abnahme
• (63,6 2 Ab. - 11,0 89 10-20 Ab.)
• Indikation Studien, Prognose

8
Genetische Marker

• Faktor V Leiden (Souza et al. 1999)
• OR 4.9 (95 CI 1.3-19.7)
• C677T-MTHFR (Daya et al. 2000)
• G20210A-Prothrombin (Foka et al. 2000)
• 15 Arbeiten NOS3, p53, AGT (Tempfer et al.
  2000)
• Agt - knockout mouse model
• Frühaborte
• 121 mendelischer Vererbungsmodus
• signif. Reduktion -/- (P0.001)

9
Tempfer et al., Fertility and Sterility
200482(1)132-7

• Epidemiologie
• n2507, 22 Mutationen
• 66 mind. 2 relevante mt/mt- Genotypen
• 9.9 Thrombophilie 12 KHK-Risiko
• 18 Osteoporose
• 23 mind. 2 homozygote BC-SNPs

10
Meta-Analyse - 31 Studien, 1975-2002The Lancet
2003361(9361)901-8

• Faktor V Leiden
• early recurrent fetal loss (OR 2.01)
• late recurrent fetal loss (OR 7.83)
• late non-recurrent fetal loss (OR 3.26)
• Prothrombin G20210A
• early recurrent fetal loss (OR 2.56)
• late non-recurrent fetal loss (OR 2.30)

11
Autoimmunität/Alloimmunität

• Anti Cardiolipin-Ak Ak gegen Prothrombin, AT
  III, Trophoblast 9-17 - APS
• AK IRM/Thrombose/IUFT
• HCG signal transduction (Di Simone et al. 1995,
  1997)
• trophoblast invasion
• Diagnose AK-Ak und/oder Lupus Antikoagulans
• dilute Russels viper venome time (dRVVT)
• LBR 10 (Rai et al. 1995)
• Alloimmunität semiallogenes TX
• asymmetr. glyk. AKs (Eblen et al. 2000)

12
TH1/TH2 - Ratio

• normale Schwangerschaft ein TH2-Phänomen
  (Rhagupathy et al. 1997)
• Interleukinproduktion
• TH1 Interferon-?, TNF-?, IL-1, IL-12
• TH2 IL-4, IL-6
• Autoimmun-KH, z.B. SLE, RA
• HA - Verschiebung der TH1/TH2-Ratio
• Cortison (Petrovsky et al. 1998)
• Naturheilmittel (sarei-to)

13
Homocysteine - Neural Tube Defects

• China 1993 to 1995, NORTH-SOUTH
• 400µg FA periconcept.
• NTD 4.8 vs. 1.0/1000 pregn. (North) and 1.0 vs.
  0.6/1000 (South)
• OR 0.15 95 CI 0.62-0.94
• OR 0.59 95 CI 0.30-0.64

14
Fetal Effects Sow Model

• Tremblay et al. 1989
• 162 sows randomised
• folic acid (5mg/kg) standard diet
• reproductive outcome measures
• number of fetuses increased
• fetal survival increased

15
Eigene Daten

• Studie
• n133, gt 3 miscarr., serum homocysteine, MTHFR
  C677T
• Hardy-Weinberg equilibrium
• allele frequencies
• C-allele (wild type) 65.4 vs. 78.4
• T-allele (mutant) 34.6 vs. 21.6
• OR 1.9 (95 CI 1.2-3.1)

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Recurrent Miscarriage II

• genotype frequencies
• TT 17.3 vs. 5.4
• OR 3.7 (95 CI 1.2-11.8)
• serum homocysteine
• mean 7.4µmol/L (TTCT) vs. 6.5µmol/L (CC)
• plt0.05
• Nelen et al. 2000, meta-analysis
• Witkin et al. 1995 20 Hyperhomozysteinämie

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Zervixinsuffizienz

• Mögliche Ursache wiederh. FG
• 1950 (Erstbeschreibung Shirodkar VN 1955
  McDonald IA 1957) bis 1990 (Ultraschall)
• schmerzlose Zervixdilatation
• Kollagen-SW, mechan. Komponente, Infektionen,
  Nikotin
• Zervixlänge (Zilianti et al. 1995)
• 20-28 wks 35mm median 10th percentile 25mm
• term 30mm median
• CDC-Statistik 14 000 Diagnosen 1999 (ICD
  634.91) 1/217 Geburten - 1980-1990 - Dän.
  Geburtenregister
• Cerclage 1/222 (Harger JH 1980 USA), 1/182
  (Kuhn and Pepperell 1977 AUS) 1/1842 (Barter et
  al 1958 USA),1/54 (Toaff et al. 1977 IS)

18
Cerclage-Studien
19
1) Elektive Cerclage

• 1) Anamnese 2nd trimester loss ohne Bltg.,
  Wehen
• 2) Zx-Längenverkürzung und/oder funneling gt40
• 3) aufgebrauchte Zx, sichtbare MM- Dilatation
  /- FB-Prolaps
• MANAGEMENT

20
Elektive Cerclage - Metaanalyse
21
Elektive Cerclage - Random. Studien
22
1) Elektive Cerclage

• 4 randomisierte Studien
• Dor et al. n50 twins n.s.
• Rush et al. n194 n.s.
• Lazar et al. n506 n.s.
• RCOG n1292
• birth lt33 wks
• 110/645 (17) vs. 83/647 (13) OR 0.75
  (0.57-0.98)
• Subgruppenanalyse
• losses 1, 2, 3
• einzige sign. Subgruppe 3 losses NNT 7

23
1) Elektive Cerclage - Konsequenz

• 3 Aborte 2nd trimester
• laut Protokoll SSW 13-16
• USlebender Fetus, keine Anomalien
• 1,2 Aborte keine Cerclage Zx-US-Kontrolle

24
THERAPIE
25
Heparin bei Thrombophilie HA

• Heparinisierung LMW-Heparin
• 10 Studien, 1992-2003, 4 Fallserien, 6
  Fallkontrollstudien, Kohortenstudien
• 1) Fallserien
• Lebendgeburtrate 89 (40/45) unter Heparin
• 2) Fallkontroll- u. Kohortenstudien
• Lebendgeburtrate 82 (181/221) unter Heparin vs.
  20 (95/466)
• plt0.001
• OR 17.7 95 KI 12.2-25.5 17.7

26
Heparin bei Thrombophilie HA

• LIVE-ENOX-Studie
• LMWH 40mg vs. 80mg n180
• SSW 5-10 bis 6 Wo p.p.
• LBR 84, 78 (vs. 28.2, 28.3 prior pregnancy)
• RCOG Empfehlung
• Screening, Thromboprophylaxe
• Cochrane (Di Nisio et al. 2005)
• 1 RCT ASS kein Effekt vs. Plazebo
• RR 1.0 (0.78-1.29)
• 1 RCT Hep vs. ASS erhöht LBR
• RR 10.0 (1.56-64.2)

27
LMWH oder UFH?

• low molecular weight heparin vs.
• unfractionated heparin (Noble et al. 2005)
• n50 APS ASS (81mg/d) LMWH (Enoxaparin
  40mg/d) vs. UFH (5000-6000 Gewicht IU 2xtgl.)
• Präkonzeptionell SSW 37
• LBR 21/25 84 vs. 20/25 80
• Aborte 4/20 vs. 5/20
• No major bleeding, thrombocytopenia

28
Cortison/Aspirin - Therapie

• Aspirin 7. Monat
• ThromboASS 100 mg 1x1 tgl.
• Cortison 12. SSW
• Prednison 5 mg 1x4 tgl.
• Laskin et al. 2000 n202 RCT 2 Aborte höhere
  LGR NWs
• Reznikoff-Etiévant et al. 1999 n670 LGR 89
• Cortison beeinflußt TH1/TH2 - Ratio
• (Petrovsky et al. 1998)

29

• matched-pair design 2001-2004 HA
• n210 80 eligible IRM präkonzeptionell 52
  pregnant 52 controls
• live births
• 77 (40/52) vs. 35 (18/52) p0.04
• 1st trimester abortion
• 19 (10/52) vs. 63 (33/52) p0.09
• no difference
• birth weight, gestational age, premature birth
  (n2 3)
• M. Cushing (n0), IUGR (n0)
• 3 stopped treatment (nausea, depression,
  tachycardia)

30
IVIG RCTs

• 6 RCTs
• Daya 1998 Metaanalyse 4 RCTs no difference (OR
  1.48 95 CI 0.84-2.60)
• Jablonowska 1999 n41 no difference
• Stephenson 1998 n62 no difference
• ACOG, RCOG keine Empfehlung

31
Immunotherapy RCTs

• Cochrane Analyse (Scott-JR 2003)
• paternal cell immunisation
• 11 trials, 596 women, OR 1.05, 95 CI 0.75 to
  1.47
• third party donor cell immunization
• 3 trials, 156 women, OR 1.39, 95 CI 0.68 to 2.82
• trophoblast membrane infusion
• 1 trial, 37 women, OR 0.40, 95 CI 0.11 to 1.45

32
Progesterone - RCTs

• no effect in sporadic abortion
• 14 RCTs n1988 OR 1.05, 95 CI 0.83 to 1.34 for
  risk of miscarriage (Oates-Whitehead 2003)
• effective in recurrent abortion
• 3 RCTs OR 0.39, 95 CI 0.17 to 0.91
  (Oates-Whitehead 2003)
• Daya 1989, meta-analysis 3 RCTs
• Recurrent abortion LPD
• OR for gt20 weeks gestation 3.09 (95 CI 1.28 to
  7.42)
• El-Zibdeh 2005
• n180 IRM offene RCT Dydrogesteron 10mg/d p.o.
  vs. hCG vs. no treatment
• Abortrate 13.4 (D) vs. 29 (no treatment)
  plt0.05

33
APS - RCTs

• APS 9-17
• Def. Antikardiolipin-Ak /oder Lupus
  Antikoagulans HA / Thrombose /
  Autoimmunthromozytopenie
• Aspirin Heparin
• 2 offene RCTs, 1 RCT (Kutteh 1996 Rai 1997
  Triolo 2003)
• signifikant geringere Rate an Aborten, höhere
  Lebendgeburtrate (84 vs. 57)

34
Zusammenfassung

• Ätiologie/Assoziationen
• genital infections (Witkin et al. 1992)
• mat./pat. translocations (Husslein et al. 1982)
• autoimmune disorders (Kutteh et al. 1996)
• alloimmune dysfunction (Medawar et al. 1998)
• genetic markers (Souza et al. 1997)
• hyperhomocysteinemia (Nelen et al. 2000)
• uterine anomalies (Tho et al. 1979)
• luteal phase defect (LPD) (Daya et al. 1989)
• hyperprolactinemia (Kutteh et al. 1999)
• hyperandrogenemia (Okon et al. 1998)

35
Evidence Levels

• RCOG
• Ia meta-analysis of randomised controlled trials
• Ib at least 1 RCT
• IIa controlled study without randomisation
• IIb quasi-experimental study
• III non-experimental study descriptive,
  comparative studies, case series
• IV non-clinical studies
• V expert opinion, clinical experience

36
Zusammenfassung

• Therapie
• APS heparin/aspirin.level Ib
• IRM Progesteron (Studie).level Ia
• Thrombophilia heparin..level Ib/IIa
• IRM Cortison/Progesteron/Folat/Aspirin präkonz.
  (Studie)level IIa
• Septum Dissektionlevel III
• Cerclage.level Ib
• IRM IVIG, Immunoth..neg. Ia
• mat./pat. Chromosomenanomalie PID, Eizellspende