Principi di Oncologia Sperimentale

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Principi di Oncologia Sperimentale

• IL PROCESSO METASTATICO
• 
  2 S. Beninati

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Metastasi

• Per metàstasi si intende la disseminazione di un
  processo evolutivo dalla sua sede di origine ad
  altri organi dell'individuo. Le metastasi possono
  avere natura infettiva (dunque, metastasi
  settiche), ma più spesso con questo termine si
  indicano le metastasi tumorali in questo caso,
  derivano dalla crescita di cellule tumorali
  individuabili da alcune caratteristiche tipiche
  del tessuto originario ma non del sito di
  impianto.

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• La capacità di dare metastasi è la principale
  peculiarità che hanno i tumori maligni rispetto
  ai tumori benigni, e sono quasi sempre proprio le
  metastasi quelle che provocano la morte
  dell'organismo, raramente il tumore primitivo.
• Ciò è dovuto anche al fatto che le metastasi sono
  formate da cellule molto più resistenti,
  aggressive ed efficienti di quelle presenti nel
  tumore primitivo.

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• La gran parte delle neoplasie maligne si
  accresce, invade i tessuti circostanti e si
  dissemina nellorganismo ospite dando origine ad
  altre formazioni neoplastiche, separate e
  distanti dal tumore primario. Questo processo è
  noto come metastatizzazione, e le formazioni
  neoplastiche secondarie sono dette metastasi .

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Modalità di Diffusione

• Un tumore diffonde per diffusione continua o
  locale oppure per propagazione a distanza.
  Entrambe le modalità possono coesistere, ma la
  seconda implica la presenza di discontinuità fra
  la sede primitiva e i focolai secondari. Quindi
  le neoplasie metastatizzano allorquando alcune
  cellule neoplastiche abbandonano il sito di
  origine e si diffondono nellorganismo attraverso
  i canali preesistenti (vasi ematici e linfatici),
  gli spazi connettivali e le grandi cavità.

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Disseminazione per via ematica

• La disseminazione per via ematica è
  caratteristica di molti sarcomi, di qualche
  carcinoma, del corioepitelioma e di tumori che
  insorgono in distretti privi di vasi linfatici.
• Per la crescita metastatica è fondamentale il
  contributo della rete vascolare formata da
  neoangiogenesi che circonda il tessuto
  neoplastico e si spinge al suo interno.
• le pareti di questa rete vascolare sono
  strutturate male (sono povere di periciti e di
  cellule muscolari lisce) e relativamente
  permeabili, rappresentando quindi un facile
  accesso al circolo ematico per cellule che
  rilasciano enzimi proteolitici (metalloproteasi)
  in grado di lisare la membrana basale
  periendoteliale.

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Le pareti capillari, a differenza di quelle
venose ed arteriose, non sono costituite da tre
tonache concentriche, ma da un singolo strato di
cellule endoteliali appiattite che poggia su una
membrana basale la parete capillare è quindi
priva di fibre muscolari, elastiche e fibrose.
Questa peculiarità morfologica ha lo scopo di
facilitare lo scambio di sostanze con il liquido
interstiziale. Molti capillari sono associati a
cellule, dette periciti, che regolano la
permeabilità dell'endotelio, opponendosi a tali
passaggi tanto maggiore è il numero di periciti
e tanto minore è la permeabilità capillare.  
endotelio
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Tumore primario
Ingresso nel circolo
proliferazione
Cellule metastatiche
capillare
neutrofili
Migrazione transendoteliale
Tumore secondario
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Angiogenesi

• La formazione di nuovi vasi comporta
  lattivazione di un processo proliferativo e
  differenziativo nelle cellule endoteliali dei
  capillari dellospite, dai quali originano
  gettoni cellulari solidi che successivamente si
  canalizzano e si strutturano in formazioni vasali
  più o meno regolari. Per linnesco e il
  mantenimento di questo processo è necessario che
  una sottopopolazione delle cellule neoplastiche
  del tumore primitivo assuma il fenotipo
  angiogenico.

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Angiogenesi

• Le cellule tumorali con questo fenotipo possono
  attivare la secrezione di uno o più fattori
  positivi, oppure mobilizzarli dalla matrice
  extracellulare o, anche, reclutare cellule
  dellospite (come ad esempio i macrofagi, i quali
  producono proprie proteine angiogeniche).
• I fattori angiogenici più comunemente presenti
  nei tumori sono il basic fibroblast growth factor
  (bFGF) e il vascular endotelial growth factor
  (VEGF).

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Angiogenesi

• Dal punto di vista morfologico, la
  vascolarizzazione tumorale è composta da vasi di
  tipo capillare e precapillare che originano dalle
  venule dellospite.
• può assumere un aspetto periferico (vasi di
  maggior calibro che circondano il focolaio e che
  inviano capillari verso il centro della
  neoplasia), oppure un aspetto centrale (vaso
  centrale maggiore al centro del tumore con
  ramificazioni alla periferia).
• Una volta penetrate allinterno di un vaso
  ematico, le cellule neoplastiche circolano sotto
  forma di aggregati omotipici o eterotipici
  (emboli neoplastici) e vengono intrappolate nei
  principali distretti capillari, dove si
  arrestano, permeano gli endoteli e si riversano
  nei tessuti extravascolari dando luogo alla
  formazione di focolai metastatici.

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Globuli rossi
tumore
sezione di un vaso sanguigno che irrora un
melanoma
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• Sebbene alcune cellule neoplastiche possano
  invadere i tessuti passivamente, cioè attraverso
  un meccanismo di crescita ed espansione
  cellulare, il ruolo principale dellinvasione
  locale è giocato dalla motilità cellulare alcune
  cellule tumorali secernono esse stesse fattori di
  motilità autocrini, ma in generale il movimento è
  stimolato da fattori esogeni paracrini solubili
  (chemiotattici) e insolubili (aptotattici).

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• Il numero delle cellule neoplastiche che si
  riversano nel torrente circolatorio è di gran
  lunga superiore a quello delle cellule in grado
  di formare focolai metastatici.
• La scarsa differenziazione (anaplasia) del tumore
  primario e la presenza di fenomeni necrotici al
  suo interno sono le caratteristiche che sembrano
  favorire maggiormente il passaggio in circolo di
  emboli neoplastici.
• In ogni caso lindice di mortalità tra le
  cellule neoplastiche è molto elevato di tutti
  gli elementi neoplastici che penetrano nel
  torrente circolatorio, meno dello 0,01 è in
  grado di dare luogo allo sviluppo di focolai
  metastatici.

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Disseminazione per via linfatica

• La disseminazione per via linfatica è
  caratteristica dei carcinomi, molti dei quali
  sintetizzano e secernono fattori, come il VEGF-C
  e il VEGF-D, che promuovono la formazione di
  nuovi capillari (linfangiogenesi), o incrementano
  il diametro di quelli esistenti, interagendo con
  specifici recettori (VEGF-R3). Le cellule
  neoplastiche penetrano nei vasi linfatici, ove
  assumono un aspetto a cordoni solidi
  (permeazione) o ad aggregati cellulari
  (embolizzazione), con meccanismi identici a
  quelli adoperati per lingresso nel circolo
  ematico.

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• La diffusione sotto forma di emboli è la
  principale modalità di disseminazione dei tumori
  primari nei linfonodi regionali e, via via, lungo
  le altre stazioni linfatiche.
• Una volta che le cellule neoplastiche siano
  giunte nei linfonodi regionali possono
  verificarsi varie evenienze

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Linfonodi Sentinella
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Disseminazione per via linfatica e/o
ematica
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Linfonodo regionale

• 1. Le cellule tumorali proliferano e
  sostituiscono progressivamente le cellule
  linfoidi locali il flusso della linfa efferente
  viene quindi circuitato o convogliato
  allindietro trascinando con sé le cellule
  neoplastiche nate nel linfonodo, cellule che si
  vanno a depositare in stazioni linfatiche situate
  più a valle (il linfonodo regionale si comporta
  in pratica da sorgente di ulteriori metastasi, le
  metastasi secondarie)

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• 2. le cellule neoplastiche muoiono in loco, o in
  seguito a qualche deficienza metabolica o per
  azione degli elementi immunocompetenti presenti
  nel linfonodo
• 3. le cellule neoplastiche sopravvivono nel
  linfonodo, ma in uno stato di latenza, e non
  generano metastasi secondarie.

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Capsula linfonodale

• La tendenza al superamento più o meno precoce
  della capsula linfonodale dipende essenzialmente
  dallistotipo, ma quando ladenopatia supera la
  dimensione di circa 5 cm la rottura capsulare con
  estrinsecazione delle cellule tumorali è
  praticamente costante per tutte le neoplasie.
• La funzione barriera dei linfonodi regionali è
  quindi parziale e può essere ulteriormente
  compromessa in seguito a procedimenti diagnostici
  (linfoangiografia) o terapeutici (irradiazione
  locale, trattamento con steroidi).

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Disseminazione per contiguità

• La disseminazione per contiguità o per cavità non
  è inconsueta
• i carcinomi dello stomaco, del colon e
  dellovaio possono metastatizzare in cavità
  peritoneale
• i carcinomi della mammella, del polmone e
  dellesofago diffondono nella cavità pleurica e/o
  pericardica
• i tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i
  pinealomi e i medulloblastomi possono diffondere
  lungo la cavità cerebro-spinale, anche se la
  formazione di metastasi al di fuori del sistema
  nervoso centrale è di eccezionale riscontro.