Infections sur les virus des h

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Infections sur les virus des hépatites B et C

• 1- Généralités
• Hépatites lésions inflammatoires
  du foie
• de causes multiples

• Les hépatites aigües infectieuses sont fréquentes
  souvent asymptomatiques
• Les atteintes hépatiques sont liées à
• action cytopathique directe du virus causal
• action immunitaire contre les cellules
  hépatiques, le plus souvent

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• 2- Tableau clinico-biologique ,sil existe,
  associe
• Ictère fébrile, prurigineux
• Sensation de fatigue, dimunition de lappétit
• Décoloration des selles
• Brunissement des urines
• Douleurs abdominales
• Augmentation /- importante des transaminases,
  témoignant de la cytolyse et de laltération du
  fonctionnement hépatique

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• 3- Quels virus sont capables dentraîner des
  lésions hépatiques ?
• hCMV, EBV, HSV1, HSV2, Virus de la fièvre jaune ,
• Mais
• principalement les 5 virus des hépatites A, B, C
  ,D (delta) et E.
• Ces 5 virus dits des hépatites ont véritablement
  un tropisme hépatique quasi-exclusif, bien quils
  appartiennent à des familles bien différentes et
  quils sindividualisent par leur mode de
  transmission, leur évolution et lexistence ou
  non dun vaccin.

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• 4- Ces virus sattaquent au foie qui est lun des
  organes les plus volumineux et lun des plus
  importants du corps humain. Il joue un rôle
  essentiel dans lorganisme

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VIRUS de LHEPATITE B (VHB ou HBV)

• 1- Infection à VHB Infection à 4 risques
• Hépatite fulminante
• Hépatite chronique active
• Cirrhose
• Hépatocarcinome

- Hépatite B cause la plus fréquente de
maladies hépatiques et du cancer du foie -
Hépatite B 100 fois plus contagieux que le VIH
British Liver Trust Hepatitis, 2008 - Hépatite
B 10ème cause de mortalité dans le monde J.
Viral hepatitis 2004, 11 97-107 - Hépatite B
Mortalité gt 106 personnes/an dans le monde
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VIRUS de LHEPATITE (suite)

• 2- Structure du virus
• VHB hepadnaviridae en raison de son tropisme
• Hépatique et de la nature de son génome ADN ou
  DNA

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RÉPLICATION VIRALE
Particules de Dane 42 nm, virus entier,
infectieux Sphérules ou tubules 22 nm Excès
d antigène Hbs 1 000 à 10 000 fois
plus abondantes
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8

• 3
• DNA Virus
• DNA circulaire, bicaténaire sur les ¾ de sa
  circonférence petite taille 1,6 x106 Daltons
  3200pb
• Ce DNA est associé à une DNA polymérase
  DNA-dépendante. (voir cycle de réplication)
• Génome extrêmement compact protéines virales
  codées dans des cadres de lecture partiellement
  chevauchants.
• Capside ou core du virus ( diamètre 27 nm)
  contient le génome. Elle est faite dantigène Hbc
  (c pour capside) et dantigène Hbe
• Enveloppe non membranaire formée de lipides
  cellulaires et de protéines virales appelées Hbs
  (s pour surface) entourant la capside ou le
  core.

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• 4
• Complexité des 4 cadres de lecture (ORF) du virus
  de lhépatite B (VHB) se chevauchant
• Le gène S code pour Hbs subdivisé en pré S1, pré
  S2 et S
• ORF s/préS
  S Ag HBs
• 
  M préS2 Ag
  HBs
• 
  L préS1 pré
  S2 HBs
• Le gène C code pour HBc et HBe ,subdivisé en pré
  C et C
• ORFc
  C Ag Hbc
• pré C/C Ag
  Hbe
• Le gène P code pour la DNA polymérase virale
  
• ORF P
• Le gène X code pour une protéine transactivatrice
  
• 
  transactivateur doncogènes cellulaires
• 
  transactivateur de transits viraux

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• b) 2ème complexité liée aux antigènes codés
• Antigène HBs
• 1- Excès dantigènes HBs qui sauto-assemblent en
  tubules et sphérules 22nm de diamètre dépourvus
  de génome viral, très abondants.
• 2- Mais HBs entoure aussi le génome viral complet
  particules de Dane de 42 nm très minoritaires
  par rapport aux tubules et sphérules (108 versus
  1013 particules) particules contagieuses.
• Lantigène HBs est le principal marqueur sérique
  dinfection. Il est aussi présent dans le
  cytoplasme des hépatocytes.
• Antigène HBc
• 1- Antigène HBc associé à la capside ou core,
  présent dans le noyau et napparait pas libre
  dans le sérum alors quil est présent dans les
  particules de Dane.
• 2- Sa forme tronquée gt Antigène HBe , produit
  de sécrétion de lantigène HBc, est retrouvé
  dans le sérum. Ag Hbe dans le sérum est un témoin
  dune infection active

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• 6- Cycle de réplication de lHépatite B,
  existence dune étape de transcription
• Utilisation dun récepteur cellulaire non encore
  identifié ? liaison avec les protéines
  denveloppe du virus (HBs, pré-S2 et/ou pré-S1)
• Décapsidation dans le cytoplasme de la cellule
  hépatocytaire
• Pénétration dans le noyau de la cellule
• Brin positif de longueur variable est complété
  doù ADN bicaténaire circulaire complet sous
  forme hyper-enroulée
• Réplication virale passe par un ARN pré-génomique
  encapsidé, transcrit en DNA génomique par DNA
  polymérase virale, douée dune activité
  transcriptase inverse.

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• 7- Sites de réplication
• Le principal site de multiplication de HBV est
  le foie et ses hépatocytes.
• - Mais aussi dautres sites cellules de la
  moelle osseuse, cellules mononuclées du sang
  périphérique (monocytes, lymphocytes B et T)
  pancréas, reins, peau.
• N.B. Formes réplicatives sont rarement retrouvées
  en dehors des hépatocytes.
• - Au cours de lhépatolyse on invoque le rôle
  de la réponse immunitaire en particulier
  lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du virus ?
  hépatite aigüe et en particulier Hépatite
  fulminante conséquence de la réponse immune.

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Physiopathologie VHB (1)

• Virus à tropisme hépatocytaire mais peu
  cytotoxique
• Intensité du conflit virus-réponse immunitaire
  détermine la gravité de l'infection et le
  polymorphisme de l'hépatite B
• lymphocytes T CD8 destruction des cellules
  infectées
• lymphocytes B production Acs neutralisant les
  virus circulants

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(No Transcript)
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Evolution différente selon lâge dinfection

• Pays de faible endémie Pays de forte endémie
• Infection âge adulte Infection
  dans lenfance
• Evolution vers la chronicité
• 5 hépatite chronique 80 hépatite chronique
• Entretien de lépidémie

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Histoire naturelle de l'infection virale B
Hépatite aiguë
CHC
Portage sain
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Situation endémique, Répartition
mondiale LHépatite Virale B Problème de Santé
Publique Mondial Majeur
gt2 milliards personnes exposées 360 millions
porteurs chroniques Zones de forte endémie
Afrique, Asie10 porteurs chroniques dans
certaines régions. Transmission périnatale de
l'infection due au portage chronique de la
mère Zones de faible endémie pays
industrialisés infection acquise age
adulte France taux de portage chronique (100
000 personnes) 1000 nouveaux cas dhépatite
chronique / an 15 cas dhépatite fulminante /
an
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Profils et marqueurs clés de l'infection par le
VHB
Ag HBs Anti-HBs IgM HBc IgM HBc Anti- HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB
Aiguë /- /- /-
Guérie (-) - /-
Vaccination (gt10UI/L)
Chronique 6 mois
Active /-
inactive - Indétect.
Mutant pré-core -
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Convalescence
Phase Incubation
Phase aiguë
tardive
précoce
Ag HBs
Anti-HBs
Tests importants
Ig M anti-HBc
Ig G-Anti-HBc
1
2
7
8
3
4
6
5
ADN
Particules VHB
Anti-HBc
Taux relatifs des marqueurs
IgM anti-HBc
Ag HBs
Anti-HBs
Ag HBe
Anti-HBe
Seuil de détection
1
2
3
4
5
6
7
8
Mois après exposition Transaminases Symptômes
Evolution des marqueurs après une hépatite aiguë
dévolution favorable
20
(No Transcript)
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ADN du VHB-Indications

• Dépistage, détection précoce de linfection
• Distinction entre porteurs sains d'Ag HBs et
  porteurs chroniques asymptomatiques
• Détermination des patients porteurs chroniques
  candidats à un traitement antiviral
• Détection des virus mutants pré-C Ag HBe
  négatif
• Réactivation du VHB en particulier chez les
  immuno-déprimés
• Marqueur defficacité thérapeutique

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Mutants pré C VHB
2449
1814
1901
ADN VHB
Région pré-C
Région C

ARNm de l'AgHBe
ARNm de l'AgHBc
Mutation A 1896 1901
Codon stop
ARNm de l'AgHBe, interrompue au Codon 1896
ARNm de l'AgHBc
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Mutants pré-C du VHB

• Incapacité à sécréter lAgHBe du fait dune
  mutation dans la région pré-C
• 40 à 80 des hépatites chroniques dans le Bassin
  Méditerranéen sont dûes à des virus mutants pré-C
• Le mode de transmission est similaire à celui de
  la souche sauvage (sexuelle, toxicomanie, TMF)
• Fréquence plus élevée des hépatites aiguës
  sévères et fulminantes ???
• France apparition après plusieurs années
  dévolution dune hépatite B chronique par
  accumulation de mutations aléatoires
• Attention profil sérologique particulier sans
  AgHbe

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Traitement de linfection à VHB

• Eléments décisionnels
• Il est institué dans les formes évolutives par
  hépatite chronique
• Des facteurs viraux sont à prendre en compte Ag
  Hbe, DNA viral, génotypes et variants-génotypes
  ie sous-génotypes du virus.
• Génotypes et sous-génotypes
• Un total de 10 génotypes VHB sont identifés avec
  des distributions géographiques distinctes
  (current Gastroenteroly, 2012, 14 (1) 37 46),
• Dont
• Quatre génotypes A,B,C,D sont étudiés de façon
  extensive divergence de 8 ? critère de 1988
  pour différencier les génotypes
• c) Les génotypes influencent lhistoire naturelle
  de la maladie hépatique liée au VHB, mais aussi
  la réponse au traitement.
• Ex Les génotypes A et B taux de réponse plus
  élevé en comparaison avec C et D (Current
  Gastro-enterology reports, 2012, 14 (1) 37
  46.

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Traitement de linfection à VHB (suite)

• C) Quelques particularités
• Progression à la chronicité taux plus élevés
  avec A et D, quavec les autres génotypes.
• Séroconversion de Hbe Ag spontanée avec taux plus
  élevés pour génotypes A et B.
• Maladie hépatique plus avancée et progression
  vers carcinome hépato-cellulaire pendant la
  chronicité génotypes C et D sont plus
  fréquentes.
• Génotypes A1,C1,B2-B5 et H complications
  sérieuses gt génotypes A2, B1 and B6.
• Génotypes A et B taux de réponse à interféron
  gt génotypes C et D
• Doù Nécessité de génotypage du virus pour une
  meilleure prise en charge de ttrt.
• associer si possible génotypage IL28B
  (polymorphisme rs12979860 er rs 8099917). Surtout
  qud peg-interféron est administré prédiction
  de lévolution, dailleurs pas toujours
  confluente en Asie / VHB.

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QUELLES SONT LES MOLECULES UTILISEES ET CONDUITES
THERAPEUTIQUES ?

• En France, autorisation de mise sur le marché
  (AMM) pour les molécules
• Interféron alpha a, b, ou 2a pégylé
• Vidarabine
• Lamirudine ou 3TC
• Adéfovir (hepsera)
• Ténofovir (viradal ?)
• 3 TC ? émergence de résistance par mutation
  du gène P de la polymérase au niv. site YMMDD (M
  ? V).
• Traitement lourd et contraignant avec de
  nombreux effets secondaires (2 patients sur 3) ?
  diminution des doses jusquà arrêt même du
  traitement.
• Hépatite fulminante Transplantation hépatique
  en urgence

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• c) Indication durgence de contamination
• piqûre avec matériel souillé, ingestion ou
  projection dans lœil ou sur le visage ?
  injection de polyglobulines spécifiques avec 2
  risques
• - possibles mutations déchappement à la
  sérothérapie
• - possibles mutations déchappement à la
  vaccination ? mutations au niveau du gène S.
• N.B. Une autre mutation est la mutation pré-C
  rendant le diagnostic difficile voir ce dernier
• d) Acte capital de prévention La vaccination
  
• ? Vaccin obtenu par génie géntique efficatié
  inocuité ? induction dAc anti-HBs
  neutralisants, protecteurs pas dAc anti-HBc
• ? Vaccin protecteur contre linfection à virus
  de lhépatite delta VHD

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(No Transcript)
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Virus