Les Virus des H

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Les Virus des Hépatites A, B, C, D et E
Emmanuel GORDIEN (M.D Ph.D) Laboratoire de
Bactériologie, Virologie, Hygiène Associé au CNR
des Hépatites B, C et Delta CHU Avicenne
BOBIGNY
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Hépatite Virale

• Processus Inflammatoire du Foie
• lié à un Virus

3
Le Foie
4
(No Transcript)
5
Vascularisation du Foie
Veine cave inférieure
Aorte
Veines sus-Hépatiques
FOIE
Artère hépatique
Veine porte
Intestin grêle
Veine cave inférieure
Gros intestin
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Fonctions du Foie (1)

• Métabolisme des Glucides, Protéines, Lipides
• Homéostasie du Glucose
• ? Glycogenèse Néoglycogenèse - Glycolyse
• Synthèse des protéines plasmatiques
• Albumine, ? globulines,
• Facteurs de Coagulation (Vitamine K dépendant)
• Catabolisme des Acides Aminés
• Synthèse des Lipoprotéines Complexes
• Estérification des Acides Gras
• Liaison des Triglycérides, du Cholestérol

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Fonctions du Foie (2)

• Détoxication de nombreuses drogues
• Synthèse de la Bile
• Principale voie dexcrétion des métabolites
  toxiques, du cholestérol et des déchets
  lipidiques
• Digestion et à labsorption efficaces des
  graisses
• Stockage dans la vésicule (jeûne)

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Le Lobule Hépatique

• Unité Fonctionnelle du Foie

9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
Hépatite Virale

• Processus Inflammatoire du Foie
• lié aux Virus A, B, C, D et E

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Les Virus responsables dHépatites

• Ont un tropisme pour lHépatocyte
• Appartiennent à des familles différentes
• On distingue
• 5 Virus des Hépatites A, B, C, D et E
• Il existe des Récepteurs Spécifiques sur
  lHépatocyte
• Des facteurs spécifiques du Foie sont nécessaires
  à la réplication des virus (VHB, VHC,)
• Autres virus responsables datteintes hépatiques
  
• Herpès Virus (CMV, EBV, Simplex)
• Adénovirus Dengue
• Cocksakie
• Virus Non A Non E ?

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Les 5 Virus des Hépatites
A B C D E
Famille Picorna Viridae Hepadna viridae Flavi viridae Satelitte Picorna Viridae
Genre Hépato virus Hepadna virus Hépaci virus Delta virus Calici virus
Espèce VHA VHB VHC VHD VHE
Acide Nucléique ARN(sb) ADN (pdb) ARN(sb) ARN(sb-) ARN(sb)
Symétrie Icosaèdre Icosaèdre Icosaèdre Sphère Icosaèdre
Enveloppe Non Oui Oui Oui Non
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Virus responsables dHépatites

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Les Hépatites Virales Enjeu de Santé Publique
Mondial majeur

• 2 Milliards de sujets infectés par VHB
• ? 400 millions de porteurs chroniques du VHB
• 10 à 20 millions porteurs chroniques du VHD
• 170 millions de porteurs chroniques du VHC
• 2 millions de décès par an
• Évolution vers la cirrhose et lhépatocarcinome x
  200

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Le Virus de lHépatite Virale B

• (VHB)

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LHépatite Virale B Problème de Santé Publique
Mondial Majeur
gt2 milliards personnes exposées 360 millions
porteurs chroniques Cirrhose et Carcinome
hépato-cellulaire 520.000 morts par an
Résistance à lInterféron Virus résistant aux
antiviraux Virus échappant à la réponse
vaccinale
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Modes de Transmission du VHB
Verticale
Horizontale
Enfant -Enfant
Mère - Enfant
Famille
Personnes à Personnes
Parentérale
Sexuelle
Transfusion
Homo ou Hétéro
Activité Professionnelle
Toxicomanie I.V ou I.N
Tatouage Piercing
Nosocomiale
Accidents dExposition au Sang
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Histoire Naturelle
Régions Non Endémiques
Régions Endémiques
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Le Génome du VHB

• Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin
• Régions spécifiques
• Enhancer 1 et 2
• DR1 et DR2
• TATAA
• 4 ORF Chevauchantes
• Enveloppe
• AgHBc, AgHBe
• Polymérase
• HBX

Enhancer 2
Enhancer 1
21
Réplication du Génome du VHB par
Rétrotranscription
Polymérase du VHB
22
Particules Virales
Variable
17-25 nm
Enveloppe
Core
L
Protéine du Core
S
Polymérase Domaine TP
M
Lipide
Hsc 70
Génome
42 nm
1012 particules/ml de sang
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ImmunologieImmunopathologie
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Élimination immune des Hépatocytes infectés
NK
Hépatocyte Non infecté
NKT
Cytokines IFN?/ TNF? / IL12
CTL
Perforine Granzyme Fas
HBc/e Ag
HBV
HLA I
Hépatocyte infecté
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Élimination de lAgHBs
Hépatocyte Non infecté
Hépatocytes infectés
x
AgHBs
x
ADNccc
26
Portage inactif de lAgHBs
Hépatocyte Non infecté
AgHBs
ADNccc
Hépatocyte infecté
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Histoire Naturellede linfection VHB Résolue
Seuil de détection
109
ADN VHB
102
28
Histoire Naturellede linfection VHB Résolue (2)
Anti-HBc Totaux
??
Anti-HBc IgM
Anti-HBs
??
Concentration Relative
??
Anti-HBe
AgHBe
Seuil de détection
109
ADN VHB
??
??
102
1 2 3 4 5 6 7
(Mois) Années
Durée dexposition (Années)
29
Diagnostic de linfection VHB
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Diagnostic direct

• Mise en évidence du virus ou ses constituants

• Détection de protéines virales (ELISA )
• AgHBs marqueur de linfection VHB
• AgHBe marqueur de la réplication du virus
  sauvage
• Détection du génome viral (PCR, TMA,
  hybridation)
• ? marqueur de réplication des virus sauvages et
  mutés

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Diagnostic indirect

• Réaction immunologique de lorganisme
• Ac anti-HBc IgM infection aiguë
• Ac anti-HBc Totaux (IgG) marqueur le plus
  fidèle
• Ac anti-HBe premier verrou immunologique
• Ac anti-HBs marqueur de résolution et de
  protection

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Algorithme Diagnostique (1)
Demblée 2 marqueurs (techniques ELISA)
Ac anti HBc (IgG)
AgHBs
33
Algorithme Diagnostique (2)
Ac anti HBc (IgG)
AgHBs
Neg
Pos
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Algorithme Diagnostique (3)
Ac anti HBc (IgG)
AgHBs
Positif
35
Algorithme Diagnostique (4)
Ac anti HBc (IgG)
AgHBs
Positif
AGE ACE
36
Mutants VHB
37
Dynamique de sélection des Mutants de
Résistance
ADN VHB (log UI/ml)
ALAT (? N)
Pression Immunitaire /Médicaments
9
12
8
10
7
8
6
6
5
4
4
2
Temps
4. Aggravation des lésions hépatiques
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Réactivation VHB Définition

• Chez patient Immunodéprimé
• Porteur inactif de lAgHBs
• Anticorps anti-HBc isolé
• Infection ancienne résolue
• Augmentation de la charge virale VHB
• ? 1 log du nadir de Charge virale
• Ou ? importante gt 2.105 UI/ml
• Absence dinfection A, C, D, ou E et dinfection
  systémique intercurrente

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Tableaux Cliniques de linfection VHB
40
Tableaux Cliniques (1)

• Porteur Inactif
• AgHBs gt 6 mois
• AgHBe (-) et Ac anti HBe ()
• HBV DNA lt 2.103/4 UI/ml
• ALAT / ASAT normales
• Anapath signes modérés ltF2

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Tableaux Cliniques (2)

• Hépatite Chronique
• (Mutant pré C-C)
• AgHBs gt 6 mois
• AgHBe (-) et Ac anti HBe ()
• Nadir HBV DNA ? 1 log UI/ml ou HBVDNAgt 2.104
  UI/ml
• PCR Séquençage pré C Mutations spécifiques

• Hépatite Chronique
• (Mutant polymérase)
• AgHBs gt 6 mois
• AgHBe (-/) et Ac anti HBe (-/)
• Nadir HBV DNA ? 1 log UI/ml ou HBVDNAgt 2.104
  copies/ml
• PCR Séquençage RT/ Pol Mutations spécifiques

• Hépatite chronique
• ( Mutant AgHBs)
• AgHBs Négatif
• AgHBe (-) et Ac anti HBe ()
• HBV DNA Positif
• PCR Séquençage Env. Mutations spécifiques

42
Tableaux cliniques (3)
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Thérapeutiques Anti-VHB

• Immunomodulateurs
• Interféron a (recombinant pégylé)
• Thymosin a1
• Vaccins Thérapeutiques
• Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides)
• Lamivudine
• Adéfovir dipivoxyl
• Entécavir
• Emtricitabine
• Famciclovir
• Autres
• Combinaisons

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Vaccins contre lHépatite Virale B
Protéines
C
Nom
Produits
(AgHBs)
Vecteur
Cible
des gènes
Nourrissons, enfants
Engerix B
10 mg
S
S. Cerevisiae
Adolescents lt 15 ans
(1989)
Adultes
Gen Hevac B
Nourrissons, enfants
Cellules CHO
20 mg
S pré S
Adultes
(1989)
5 mg
Nourrissons, enfants
HBVax
S
S. Cerevisiae
Adolescents lt 15 ans
10 mg
(1997)
Adultes
40 mg
Dialysés
Nourrissons, enfants
10 mg
S
TWINRIX
S. Cerevisiae
Adolescents lt 15 ans
(VHAVHB)
20 mg
Adultes
INFANRIX
S
10 mg
S. Cerevisiae
Nourrissons
HEXAVAC
S
5 mg
Nourrissons
S. Cerevisiae
(Hexavalent)
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Vaccination Anti VHB et S.E.P

• Apparition de manifestations neurologiques et
  auto-immunes au décours de vaccination
• ? SEP AR Lupus Diabète
• Etudes prospectives pas de confirmation
• Existe-t-il un risque ???
• Mécanismes éventuels
• Auto-immunité mimétisme moléculaire
• Complexes immuns
• Contexte génétique (CMH, Hérédité, )
• Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant

Journal of Autoimmunity, 2000 14 1-10 N Engl
J Med. 2001 Feb 1344(5)319-26