Epidemiologia de la IC avanzada

1
Epidemiologia de la IC avanzada
!
Sobrevida
TxC(0.001)
!
1
Cancer
0.8
0.6
IC Avanzada (0.1)
0.4
0.2
IC Avanzada
Insuficiencia Cardíaca (1-2 )
0
0
12
24
36
48
60
Meses luego del diagnóstico
Población
2
Retroalimentacion Positiva Terapeutica en la
Insuficiencia Cardiaca

Tratamiento
gt necesidad de nuevos y futuros tratamientos
Mejoria del pronostico, especialmente en los
grupos de alto riesgo
gt Sobrevida de pacientes de alto riesgo
gt Poblacion en riesgo y sintomas
Progresion de la enfermedad
3
Severidad de la IC y causa de muerte
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
11
12
15
33
24
26
59
64
56
N 103
N 27
N 232
4
Tratamiento Actual de la Insuficiencia Cardiaca
ECAi ß Bloqueantes Digital Diureticos Espironolact
ona Resincronizacion
ECAi ß Bloqueantes Espironolactona Transplante
Cardiaco Sensibilizadores del Ca Anticoagulacion
PDEIIIi Estimulantes ß LVAD Resincronizacion
Normal
Asintomatico CF I FEVI lt 40
Sintomático Leve CF II FEVI lt 30
Sintomático Moderada CF III FEVI lt 20
ECAi ß Bloqueantes Modificar estilo de
vida Diureticos ATB Resincronizacion Ejercicio
Estatinas Espironolactona
Sintomático Grave CF IV
ECAi ß Bloqueantes Espironolactona Diureticos Anti
coagulacion PDEIIIi Estimulantes
ß Sensibilizadores del Ca Resincronizacion
5
Características basales

• Placebo(n841)

• Espironolactona(n822)

• Edad
• Sexo Masc.
• TA
• Clase Funcional - II - III - IV
• Fracción de Eyección
• Etiología - Isquémico/Necrótico - No
  Isq./Necrótico

• 65 a
• 73
• 123 / 75
• 1 72 27
• 25,6
• 55 45

• 65 a
• 73
• 122 / 75
• 1 69 31
• 25,2
• 54 46

6
Características basales

• Placebo(n841)

• Espironolactona(n822)

• 10094752911

• Tratamiento - Furosemida - ECAi -
  Digoxina - Supplemento K - ß Bloqueantes

10095722710
7
1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40
Probabilidad de sobrevida
RR 29 95 CI (18-39) p lt0,0001
Espironolactona
Placebo
Meses
3
12
21
30
39
8
EFECTOS ADVERSOS
Espironolactona
Placebo
p significativa
Molestia mamaria y/o ginecomastia Hiperkalemia
severa Hipotensión
11
1,5
1,7
1,2
0
0,12
9
ECAi en Insuficiencia Cardiaca

• Odds Ratio 95 CI
• Mortalidad total 0.77 0.67 - 0.88
• Mortalidad u Hospitalizacion 0.65 0.57 - 0.74
• Progresion de la ICC 0.69 0.58 - 0.83
• Muerte Subita 0.91 0.73 - 1.12
• Infarto de miocardio fatal 0.82 0.60 - 1.11

10
Bloqueantes de la Angiotensina
AT1
ECAi
AT2
? Kininas
AT1r
AT2r
Antagonista de los Receptores de Angiotensina
Hipertrofia Apoptosis
11
Elite II
Punto Final Primario
12
Bloqueantes de los Receptores de Endotelina
ET1
ETrA
ET2
Músculo Liso Vascular
ETrB2 ETrB1
ET3
Endotelio
ET1 Inotrópico Cronotrópico Hipertrofia
miocítica Injuria miocítica Estimula secreción
de Aldosterona Sensibiliza para la
vasoconstricción
13
ß Bloqueantes en Insuficiencia Cardiaca
US Carvedilol Program

• 1094 pacientes c/ IC CF II-III (NYHA)
  randomizados a Placebo vs Carvedilol por mas de
  15 meses.
• 65 ? en la mortalidad por todas las causas
  (detenido por el DSMB)

Sobrevida
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5
Carvedilol
Placebo
65 reduccion
P lt 0.0001
0
100
200
300
400
Dias
14
ß Bloqueantes en Insuficiencia Cardiaca
MERIT-HF

• 3991 pacientes c/ IC CF II - III (NYHA)
  randomizados a Placebo vs Metoprolol por mas de 3
  años.
• 34 ? en la mortalidad por todas las causas
  (detenido por el DSMB)

Mortalidad
0.2
Placebo
0.15
Metoprolol
0.1
34 reduccion
0.05
P 0.0062
0
0
3
6
9
12
15
18
21
meses
15
ß Bloqueantes en Insuficiencia Cardiaca
CIBIS-II

• 2647 pacientes c/ IC CF II - III (NYHA)
  randomizados a Placebo vs Bisoprolol por mas de 3
  años.
• 34 ? en la mortalidad por todas las causas
  (detenido por el DSMB)

Sobrevida
1.00.80.6 0
Bisoprolol
Placebo
34 reduccion
P lt 0.0001
0 200 400 600
800
Days
16
COPERNICUS
Caracteristicas basales
Placebo
Carvedilol
(n1133)
(n1156)
Edad Media (Años)
63.4
63.2
Sexo (M/F)
905/228
919/237
Causa la IC
Isquemica
760
778
No isquemica
373
378
FEVI
0.20
0.20
TAs / TAd (mm Hg)
123/76
123/76
FC (lpm)
80
80
Hospitalizados en el ultimo año
65
66
17
COPERNICUS
Mortalidad por todas las causas
100
90
Carvedilol
80
Sobrevida
70
RR 35
Placebo
60
P0.00014
50
24
0
20
16
12
8
4
28
Mesess
.
18
COPERNICUS
Mortalidad annual placebo
Reduccion Mortalidad c/ Carvedilol
Subgrupos de alto riesgo
FEVI lt 0.20 y hospitalizacion Por IC en el
ultimo año 22.5 ? 42
FEVI ? 0.15 o ? 3 hospitalizaciones Por IC en
el ultimo año 25.0 ? 36
Retencion hidrica, hospitalizados al ingreso,
receiten uso de inotropicos 25.3 ? 50 o
vasodilatadores o ? Hospitalizaciones por IC en
el ultimo año
All effects had nominal P values lt 0.05
19
ß Bloqueantes en Insuficiencia Cardiaca
Mortalidad Anual del grupo Placebo
MERIT-HF (Metoprolol vs Placebo) 11.0 US
Carvedilol Program (Carvedilol vs
Placebo) 11.1 CIBIS II (Bisoprolol vs
Placebo) 13.2 BEST (Bucindolol vs
Placebo) 16.6 COPERNICUS (Carvedilol vs
Placebo)) 19.7
20
.
COPERNICUS
Abandono permanente de la terapia doble ciego
40
P 0.02
30
Placebo
pts c/ abandono permanente
20
10
Carvedilol
0
21
.
MERIT - HF
Abandono permanente de la terapia doble ciego
40
P NS
30
Placebo
pts c/ abandono permanente
20
10
Metoprolol
0
22
Enoximone Estudios clinicos Fase III
Soporte inotropico para la IC avanzada Pacientes
CF III-IV c/ FEVI 30
Sin inotropicos I.V., gt 1 Hosp. o 2 visitas
ambulatorias en el ultimo año ß-bloqueantes
Sin inotropicos I.V., gt 1 Hosp. o 2 visitas
ambulatorias en el ultimo año ß-bloqueantes
Dependiente de inotropicos I.V.
EMOTE My-022 (Destete de inotropicos
IV) U.S. N200
ESSENTIAL My-021 (Mortalidad Hosp
CV) NA/SA N700
ESSENTIAL My-026 (Mortalidad Hosp CV) Europa y
Europa del Este N700
My-029 (Sobrevida) N1400-1600
23
Enoximone / Metoprolol Combinacion
Variables clinicas antes y durante la terapia
combinada 0.5 to 1.0 mg/kg c/ 8 hs Nº
de pacientes Basales Durante el
Tto evaluables (media ? SEM) (media ? SEM) p
value FEVI () 20 17.7 1.6 27.6 3.4 0.01 FC
(bpm) 26 101 4 80 4 0.0001 NYHA Clase 30 4
0 2.8 0.1 0.0001 Internaciones x año 12 2.3
0.3 1.0 0.6 0.06 (todas las causas)
24
Terapia combinada ß-bloqueantes y PDE IIIi
ß-bloqueante PDEIIIi PDEIIIi (metoprolol) ß-b
loqueante Frecuencia Cardiaca ? ? ? Contractilidad
? ? luego ? ?? Presiones de llenado
VI ? ? ?? Vasodilatacion arterial ?
? ? Venodilatacion ?? ? ?? Densidad de ß1r ? or
? ? ? Pro-arritmia ?? ? ? efecto biologico
25
Cambios conformacionales inducidos por el calcio
en el complejo troponina

Ca
cTnC
TnI
TnT
Ca
Actina
Actina
Tm
TnT
Tm
Cabeza de Miosina
Tm
cTnC
TnI
TnI
Actina
Actina
Cabeza de Miosina
Tm
cTnC
TnT
Tm
Tm
TnT
Ca
TnI
cTnC
Ca
26
Union a la troponina-C Calcio dependiente ? sin
deteriorar la relajacion
Levosimendan 0.03 - 1 ?M
Sin cambios en la relajacion
Control
Tension pico Musculo papilar Guinea-pig
27
LevosimendanEstudios Clinicos
Estudios Numero de Pacientes Numero de pts c/ Levosimendan Comparacion con Diagnostico NYHA Clase
Rango de dosis 151 95 Placebo/Dobutamina ICC III
Incremento de dosis 146 98 Placebo ICC III-IV
LIDO 203 103 Dobutamina ICC (III)-IV
RUSSLAN 504 402 Placebo Post-IAM(Disfuncion VI) III-IV
Total 1004 698
28
LIDOMetodo

• Adminsitracion de la droga en estudio por 24 hs
• Levosimendan
• Dosis de carga 24 µg/kg en 10 min
• Infusion de mantenimiento 0.1 to 0.2 µg/kg/min
• Si el Indice Cardiaco no ? 30 la infusion era ?
  a 0.2 µg/kg/min
• Dobutamina
• Infusion continua 5 µg/kg/min por 2 hs
• Si el Indice Cardiaco no ? 30, la infusion era ?
  a 10 µg/kg/min

29
Cambio () en las variables hemodinamicas a 24 hs

P 0.22
P 0.001
P 0.029
P 0.12
P 0.001
IC
PCWP
VS
FC
TAs
Wilcoxon rank-sum test P-value y DS
Los pacientes con valores perdidos fueron
asignados al peor rango
30
Influencia de los ß Bloqueantes en el volumen
minuto y la presion capilar pulmonar de
enclavamiento a las 24 hs.
1.5
D VM (l/min)
p0.01
1.0
0.5
b-
b
b-
b
0
Levosimendan
Dobutamine
D PCWP (mmHg)
0
b-
b
b-
b
-2
-4
p0.03
-6
-8
31
Kaplan - Meier. Riesgo estimado de muerte a 31
dias luego de la randomizacion

1.00
levosimendan
0.95
0.90
dobutamina
0.85
P0.045 (analisis de tiempo al evento c/ log-rank
test)
0.80
0
10
20
30
40
Dias
32
Kaplan - Meier. Mortalidad por todas las causas a
180 dias luego de la randomizacion

100
levosimendan
90
80
70
dobutamina
Hazard ratio 0.57 (95 CI 0.34-0.95) p0.029
60
50
P0.029 (Time-to-event analysis with log-rank
test)
120
150
90
30
0
60
180
Days
33
Experiencia Argentina

• Edad 62 12 años (20 / 81)
• Peso 70 15 kg (46 / 108)
• FEVI 18 6 (9 / 35)
• Clase Funcional (NYHA) III y IV

34
Experiencia Argentina

• Utilizacion 33 veces en 31 pts

35
Experiencia Argentina Causas de Descompensacion
36
Experiencia Argentina Clase Funcional
37
Experiencia Argentina PCPW
38
Experiencia Argentina VM (Volumen Minuto) IC
(Indice Cardiaco)
39
Experiencia Argentina Presion Arterial -
Frecuencia Cardiaca
40
Experiencia Argentina Presiones Pulmonares
41
Experiencia Argentina RVS RAP
42
Experiencia Argentina LevosimendanvsDopamina
Dobutamina Milrinona (Grupo Historico)