Title: PREVENЗГO, CONTROLE E TRATAMENTO DE INFECЗХES VIRAIS
1PREVENÇÃO, CONTROLE E TRATAMENTO DE INFECÇÕES
VIRAIS
- Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões
- CIF/CCS
MIP 5213 Virologia Básica e Clínica
2INFECÇÕES VIRAIS
- Prevenção
- Nutrição adequada
- Higiene pessoal
- Vacinação
- Saúde pública
- Rede pública de água
- Tratamento de esgotos
- Controle de insetos
- Práticas clínicas apropriadas
- Formação / informação
- Tratamento
- Sintomático
- Potencialização do sistema imune
- Fármacos antivirais
3TRATAMENTO
- Bactérias
- Muitos antibióticos
- Altamente seletivos
- X
- Vírus
- Poucos antivirais disponíveis
- Seletividade dificultada
- Utilizam o metabolismo do hospedeiro
- Certo grau de citotoxicidade
4Terapia antiviral
- O segredo é a seletividade!!!
- Índice de Seletividade (ISCC50 / CI50)
- Toxicidade
- Rápida excreção
- Rápido metabolismo
- Baixa absorção
Fármaco efetivo IDEAL IS 100-1000
Evitar problemas
5Terapia antiviral
Fármaco ideal
- Amplo espectro
- Inibição completa da replicação
- Toxicidade mínima
- Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema
imune do hospedeiro - Atividade frente a mutantes resistentes
- Hidrossolúvel
- Estabilidade química e metabólica
- Facilidade de absorção (apolar)
- Não deve ser
- Tóxico
- Carcinogênico
- Alergênico
- Mutagênico
- Teratogênico
6Descoberta de novos fármacos
- Primeiros antivirais (era pré-biologia
molecular) serendipity - Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para
inibir replicação do DNA uso na terapia contra
o câncer - Após o gtgtgtgtgtgt conhecimento sobre a replicação
viral - Desenvolvimento de compostos que interferem em
fases específicas da replicação - Década 70 aciclovir
- 1983 / HIV anti-HIV e para tratar infecções
oportunistas virais
7Esponja Cryptotethya crypta
Simple nucleic acid analogues, called
spongothymidine and spongouridine, from the
Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50
years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951
Bergmann and Burke, 1955).
8Esponja Cryptotethya crypta
9Novos fármacos antivirais X tempo
10- Alvos para a terapia antiviral
- Ciclo de replicação viral
- Adsorção do vírus na célula
- Penetração do vírus e desnudamento
- Replicação dos componentes virais
- Maturação, montagem e liberação do vírus
11- Fármacos antivirais com diferentes
mecanismos de ação - Ação direta virucidas ou com ação em etapas da
replicação viral - Ação indireta estimulam o mecanismo de defesa do
hospedeiro (imunomoduladores) - Busca de alternativas, com mecanismos de ação
complementares aos dos fármacos já existentes - Especificidade pela célula infectada
- Eficácia
- Mínimo de toxicidade
12(No Transcript)
13FármacosAntiinfluenza
14Adamantanas Amantadina(1966) e
Rimantadina(1993)
Antiinfluenza
15Antiinfluenza
Inibidores da neuroaminidase zanamivir e
oseltamivir
GLICOPROTEÍNAS DO ENVELOPE
16Antiinfluenza
Inibidores da neuroaminidase zanamivir e
oseltamivir
17Antiinfluenza
Inibidores da neuroaminidase
- Zanamivir
- Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B
- Trata complicações pouco graves
- Via administração inalação
- Baixa biodisponibilidade oral
18Antiinfluenza
Inibidores da neuroaminidase
- Oseltamivir (pró-fármaco)
- Convertido em carboxilato de oseltamivir por
esterases hepáticas - Biodisponibilidade oral - Fácil administração
- Eficácia contra Influenza A (H5N1)
indeterminada
19Antiinfluenza
Inibidores da neuroaminidase
- Peramivir
- Impede a liberação de novos vírus
da célula infectada - Baixa biodisponibilidade oral forma
injetável em desenvolvimento - Pandemia de gripe aviária
20Antiinfluenza
Fonte ROTTINGHAUS WHITLEY, 2007
21Fármacos Anti-herpéticos
22Anti-herpéticos
Uridinas
23Anti-herpéticos
Idoxiuridina ou IDU
24- Idoxiuridina (5-iodo-2-
- desoxiuridina) ou IDU
- Kaufmann et al.(1962)
- Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75.
- Mecanismo de ação incorporação de sua fração
trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do
vírion. - Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA
das células do hospedeiro, produzindo vários
efeitos colaterais - Nome comercial Herpesine (Nikko)
25Vidarabina (9-b-D-arabinofuranosiladenina) ou
Ara-A
- Primeiro AV uso sistêmico a ser licenciado 1960
(anticancer) - Obtido por fermentação de culturas de
Streptomyces antibioticus - Mecanismo de ação Ara-A, sob ação das quinases
celulares, é convertido em sua forma trifosfato
ativa, que é incorporada ao DNA viral, inibindo a
DNA polimerase e atuando como finalizadora da
cadeia viral. - O Ara-A não necessita da timidina quinase viral
para ser fosforilado, o que o torna eficaz em
casos de resistência aos demais antivirais, como
o aciclovir e IDU. - Atua contra HSV e VZV.
- Efeitos adversos náuseas, vômitos e diarréias.
Neurotoxicidade tardia com altas doses
(reversível) mutagenicidade e carcinogenicidade.
- Não está disponível para uso no Brasil.
26Vidarabina
27- Bromovinildesoxiuridina ou BVDU
- Uma vez convertida em forma trifosfato, BVDU
inibe a DNA-polimerase viral, com maior afinidade
pela célula infectada que pelo DNA do hospedeiro.
- Não está disponível comercialmente no Brasil.
28Anti-herpéticos
- Trifluridina
- Pirimidina fluorinada
- Inibe conversão de dUMP em dTMP pela timidilato
sintase e fosforilação a TFT 5-monofosfato - Indicado para queratoconjuntivite primária e
queratite epitelial recorrente causada por HSV-1
e queratite herpética que não responde à IDU - Atua contra HSV-1 e 2, VZV
- Não está disponível
- comercialmente no Brasil
29Anti-herpéticos
Aciclovir
30Anti-herpéticos
Mecanismo de ação - Aciclovir
Pró-fármaco inativo
Fármaco ativo
A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a
incorporação dos novos nucleotídeos necessários
para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando
assim sua terminação obrigatória
31(No Transcript)
32Gertrude Elion23/01/1918 21/02/1999Prêmio
Nobel de Medicina 1988
- Unable to obtain a graduate research position due
to her sex, she worked as a lab assistant and a
high school teacher, before becoming an assistant
to George H. Hitchings at the Burroughs-Wellcome
pharmaceutical company (now GlaxoSmithKline). She
never obtained a formal Ph.D., but she was later
awarded an honorary Ph.D from George Washington
University. - 6-mercaptopurine the first treatment for
leukemia ( tioguanine) - Azathioprine the first immuno-suppressive agent,
for organ transplants. - Allopurinol for gout.
- Pyrimethamine for malaria.
- Trimethoprim for meningitis, septicemia, and
bacterial infections of the urinary and
respiratory tracts. - Acyclovir for viral herpes.
33Anti-herpéticos
- Valaciclovir
- Análogo do aciclovir L-valil éster de aciclovir
- Convertido em aciclovir quando ingerido
- Pró-fármaco do aciclovir
- Mecanismo de ação igual ao do aciclovir
- Efeitos adversos náusea, diarréia e dor de
cabeça - Atua contra HSV, VZV, CMV
34Anti-herpéticos
- Ganciclovir
- Análogo de guanosina acíclico
- Alvo DNA polimerase viral
- Atua na terminação da cadeia através de
fosforilação a GCV trifosfato e incorporação do
GCV monofosfato na posição 3da cadeia - Monofosforilação é catalisada por uma
fosfotransferase em CMV e por timidina
quinase em HSV - Efeitos adversos mielossupressão
- Atua contra HSV, CMV
35Anti-herpéticos
- Valganciclovir
- Pró-fármaco monovalil éster do ganciclovir
- Metabolizado por esterases intestinais e
hepáticas quando administrado por via oral - Mecanismo de ação o mesmo do ganciclovir
- Efeitos adversos mielossupressão
- Atua contra CMV
- Valcyte (BRASIL) 60 comp. R8.000,00
36Anti-herpéticos
- Mecanismo de ação similar ao do aciclovir
- Cerca de 100X menos potente na inibição da
replicação viral do que o aciclovir, mas atinge
maior concentração plasmática - Tem maior tempo de meia-vida
- Atua contra HSV-1, -2 e VZV
- Brasil Vectavir, Penvir, Hepigran
37Anti-herpéticos
- Fanciclovir
- Pró-fármaco do penciclovir éster diacetilado do
penciclovir - Mecanismo de ação igual ao do penciclovir
- Não atua na cadeia terminal
- Efeitos adversos náusea, diarréia e dor de
cabeça - Atua contra HSV-1, -2 e VZV
38Anti-herpéticos
- Cidofovir
- Análogo de citosina
- Alvo DNA polimerase
- Atua na terminação da cadeia por fosforilação até
a forma difosfato e incorporação na posição 3 da
cadeia - Efeitos adversos nefrotoxicidade
- Resistência mutação no gene da DNA
polimerase - Tópico HSV-1, HSV-2, HPV-papiloma-,
- e poxvírus (molluscum contagiosum)
- IV retinite causada por CMV em pcts AIDS
39Anti-herpéticos
Foscarnet
40Anti-herpéticos
- Foscarnet
- Pirofosfato inorgânico
- Inibe DNA polimerase, RNA polimerase e
transcriptase reversa (HIV) - Não precisa ser fosforilado
- Resistência mutação no gene da DNA polimerase
- Efeitos adversos hipo- ou hipercalcemia e
fosfotemia - Venda restrita hospitalar
41Anti-herpéticos
- Fomivirsem
- Oligonucleotídeo anti-sense
- Mecanismo de ação por ser complementar à
sequência de bases, hibridiza-se e bloqueia a
expressão (translação) do RNAm do CMV, inibindo a
síntese de proteínas e a replicação viral - Efeitos adversos irritação e aumento da pressão
intraocular - Atua contra CMV
- (retinite pcts AIDS)
42Anti-herpéticos
- Docosanol
- Tratamento tópico
- Atua contra HSV-1
- Inibe a fusão entre a célula e o vírus, evitando
a entrada do vírus na célula
43Fonte ROTTINGHAUS WHITLEY, 2007
44(cont.)
Fonte ROTTINGHAUS WHITLEY, 2007
45(cont.)
Fonte ROTTINGHAUS WHITLEY, 2007
46Hepatites A e B vacinação Hepatites B/D e C
fármacos antivirais Hepatite E (-)
47Interferons
48Ribavirina
Fonte ROTTINGHAUS WHITLEY, 2007
- Administração oral, IV e por aerosol se
sistêmica pode causar neutropenia e anemia - Teratogênica e mutagênica
49Inibidores do vírus da hepatite B
- HBV
- Análogos de nucleosídeos
- Lamivudina (análogo de citosina)
- Adefovir dipivoxil (pró-fármaco) (análogo de
adenosina monofosfato) - inibidores da TR HIV bloqueio síntese DNA pela
HBV polimerase - Entecavir (análogo de guanosina)
- Licenciados para uso humano
- Tenofovir (análogo de adenosina monofosfato)
- Interferons (1970)
- interferon-alfa 2A peguilado
- interferon-alfa 2B
- 2A e 2B 165 Aa, IAlisina posição 23 e IB
arginina
50Inibidores do vírus da hepatite C
- HCV
- Interferon alfa 2A ribavirina
- interferon-alfa 2A peguilado ribavirina
- interferon-alfa 2B ribavirina
- interferon-alfa 2B peguilado ribavirina
- Combinação peguilado RBV genótipo 1 (48 sem,
50) genótipos 2 e 3 (24 sem, 80) - Ribavirina (monoterapia) NÃO (meta-análise 11
ECR, 521 pcts)
51- Interferon Alfa
- Induz enzimas da célula hospedeira inibir a
tradução do RNA viral e causa degradação do mRNA
e tRNA viral - Liga-se a receptores de membrana na superfície
das células - Inibe penetração viral, desnudamento, síntese de
mRNA, tradução e liberação - Interferon Alfa peguilado
- Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente ao
interferon - Lentifica absorção
- Reduz clearance (depuração) renal
- Diminui imunogenicidade da glicoproteína
- Aumenta tempo de ½ vida
- Doses menos freqüentes (1X/semana no lugar de
3x/semana do interferon não peguilado) - Aumento significativo dos custos do tratamento
RIBAVIRINA
SC custo mensal I alfaPeg RBV R 4.025,44
I convencional R123,12
52Fonte ROTTINGHAUS WHITLEY, 2007
53INTERFERON NORMAL
INTERFERON PEGUILADO
54Interpretação artística dos interferons
55Fármacos anti-retrovirais
56Nucleotídeos e Nucleosídeos
57Nucleosídeos de DNA
Nucleosídeos de RNA
58Atualmente, o Brasil dispõe de 15
anti-retrovirais utilizados em esquemas
terapêuticos triplos, sendo dois inibidores da
transcriptase reversa análogos de nucleosídeo
(ITRN) associados a um inibidor de transcriptase
reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a
um inibidor da protease (IP). Deste total, oito
são produzidos no Brasil.
59(No Transcript)
60(No Transcript)
61(No Transcript)
62Inibidores da transcriptase reversa não análogos
de nucleosídeos
Nevirapina
Previne transmissão do HIV de mãe para filho
Viramune?
63Inibidores da transcriptase reversa não análogos
de nucleosídeos
Delavirdina
Teratogênico
Rescriptor?
64Inibidores da transcriptase reversa não análogos
de nucleosídeos
Efavirenz
Quebra de patente em Maio/2007
Sustiva?, Stocrin?
65Inibidor da transcriptase reversa análogo de
nucleotídeo Também Anti-hepatite
- Adefovir
- Análogo de adenosina monofosfato
- Fosforilado por quinases celulares
- Mecanismo de ação inibe a DNA polimerase
competitivamente e atua na terminação
da cadeia do DNA viral - Efeitos adversos nefrotoxicidade
- Ativo contra HIV e HBV
Hepsera?
66Inibidor da transcriptase reversa análogo de
nucleotídeo
Tenofovir
67Inibidores da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo
Zidovudina
68Inibidor da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo
- Zidovudina
- Análogo de deoxitimidina, azidotimidina (AZT)
- Entra na célula por difusão passiva
- Convertido na forma trifosfato pela TK
- Alvo transcriptase reversa
- Fosforilação a AZT 5-trifosfato e incorporação
- de AZT 5-monofosfato na terminação 3
- Via IV e oral
- Efeitos adversos mielossupressão, intolerância
GI, dor de cabeça e insônia - Resistência
- Devido a mutações no gene da transcriptase
reversa - Mais freqüente após terapia prolongada
69(No Transcript)
70Inibidores da transcriptase reversa análogos de
nucleosídeo
71Inibidores da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo
Estavudina (d4T)
- Atua na terminação da cadeia
- Gera d4T 5-trifosfato dentro da célula
- Após perda dos fosfatos, incorpora d4T
5-monofosfato na terminação 3 da cadeia de DNA
do vírus
Zerit?
72Inibidores da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo
Zalcitabina (ddC)
- Atua na terminação da cadeia
- Gera ddC 5-trifosfato dentro da célula
- Após perda dos fosfatos, incorpora ddC
5-monofosfato na terminação 3 da cadeia de DNA
do vírus
Hivid?
73Inibidores da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo Também Anti-hepatite
Lamivudina (3TC)
- Alvo TR de HIV e HBV
- Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a
3TC 5-trifosfato e incorporação de 3TC
5-monofosfato na posição 3 - Presente em associações
- c/ zidovudina Combivir?
- c/ zidovudina e abacavir Trizivir?
- Aumenta o número de células CD4
Epivir?, Zeffix?
74Inibidores da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo
Didanosina (DDI)
Videx?, Videx?EC
75Inibidores da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo
Abacavir
- Atua na terminação da cadeia
- Alvo TR do HIV
- Atua na terminação da cadeia pela fosforilação e
conversão (desaminação) à 5-trifosfato da
guanosina correspondente (carbovir) e
incorporação de carbovir 5-monofosfato na
posição 3 da cadeia de DNA
Ziagen?
76Inibidores da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo Também Anti-hepatite
Entricitabina
Emtriva?
77(No Transcript)
78Inibidores de proteases
79(No Transcript)
80Inibidores de proteases
- Saquinavir
- Análogo sintético de substrato peptídico
- Inibidor peptideomimético de proteases
do HIV - Pode causar distribuição alterada da gordura de
corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia -
Invirase?, Fortavase ?
81Inibidores de proteases
- Indinavir e Ritonavir
- Mecanismo de ação igual ao do saquinavir
- Mec resistência mediado pela expressão de
diversos substituintes aminoácidos nas
proteases - Efeitos adversos hiperbilirrubinemia
Norvir?, Crixivan ?
82Inibidores de proteases
- Nelfinavir e Amprenavir
-
- Mecanismo de ação igual ao do saquinavir
- Mec resistência mediado pela expressão de
diversos substituintes amino ácidos nas proteases - Efeitos adversos diarréia e flatulência
- Amprenavir pode causar síndrome de
Stevens-Johnson - Estes agentes podem causar distribuição alterada
da gordura de corpo, resistência à insulina e
hiperlipidemia
Agenerase? Prozei?
Viracept?
83Inibidores de proteases
Fosamprenavir
Lexiva?
84Inibidores de proteases
Darunavir e Lopinavir
- Inibem seletivamente a clivagem das
poliproteínas Gag-Pol do HIV em células
infectadas, impedindo a formação de partículas
virais maduras - Mec ação igual ao do saquinavir
- Utilizados em associação com o ritonavir
Darunavir Prezista?
Lopinavir Kaletra?
85Inibidores de proteases
Atazanavir
Mec ação igual ao do saquinavir
86Inibidores de proteases
Tipranavir
Aptivus?
87Inibidores de fusão
- Enfuvirtida
- Ativo contra HIV-1
- Mec ação liga-se a gp41 do envelope viral,
impedindo as mudanças conformacionais necessárias
para a fusão entre as membranas celular e viral
Fuzeon?
88(No Transcript)
89Terapêutica combinada (AIDS, HIV)
- Prós
- Eficácia (80-85)
- Brasil MS/DST-AIDS modelo internacional
- Contras
- Resistência ao(s) fármaco(s)
- Vários comprimidos por dia
- Reações adversas significativas
- Freqüente abandono do esquema posológico (ADESÃO)
- Terapêutica e monitoramento dispendiosos
90- OUTROS
- FÁRMACOS ANTIVIRAIS
91Outros
ANTI-HPV Imiquimod
- Indutor tópico de citocinas potencializa a
produção de alfa-interferon efeito antiviral,
antiproliferativo e antiangiogênico - estimula células de Langerhans (células
apresentadoras de antígenos da epiderme que
migram até os linfonodos e ativam a produção de
células T HPV-específicas) - modificador da resposta biológica mimetiza o
que ocorre na resposta imune normal quando o HPV
é reconhecido pelo sistema imune - Há tb o resiquimod !
- Vacinas anti-HPV !
92- Inibidores de Rhinovírus humano
- Pleconaril (fase III) negativa do FDA
(metabolização via citocromo P450- interação com
anticoncepcionais orais) - Vick Primeira Proteção www.VickPrimeiraProtecao.c
om.br -
93(No Transcript)
94- Resistência dos vírus aos fármacos existentes
- Desenvolvimento de fármacos com diferentes
mecanismos de ação - 2. Inovação de formas farmacêuticas
- 3. Outras estratégias
95Mercado de oportunidades em antivirais
- Grandes mercados (alta prevalência / alta
incidência) - HIV
- HCV
- HSV, VZV, EBV, CMV
- Mercados intermediários (alta incidência)
- Influenza A e B
- RSV
- Rhinovirus
- Mercados menores (baixa incidência)
- Vírus respiratórios (SARS, PIV1-3, hMPV)
- Vírus entéricos (rotavírus, enterovírus,
calicivírus) - Encefalite (VEE, JE, TBE)
- Hepatite A, B e E
- Vírus da febre hemorrágica (Ebola, Marburg,
Lassa, etc)
96BIBLIOGRAFIA
LITTLER, E. The past, present and future of
antiviral drug discovery. Drugs, v.7, n.12,
p.1104-1112, 2004. DE CLERCQ, E. Antiviral drugs
in current clinical use. J.Clin.Virol., v.30,
p.115-133, 2004. DE CLERCQ, E. Antiviral drug
discovery and development whre chemistry meets
with biomedicine. Antiviral Res., v.67, p.56-75,
2005. LITTLER, E. OBERG, B. Achievements and
challenges in antiviral drugs. Antiviral Chem.
Chemother., v.16, p. 155-168, 2005. ROTTINGHAUS,
S.T. WHITLEY, R.J. Current non-AIDS antiviral
chemotherapy. Expert Rev.Anti-Infect.Ther., v.5,
n.2, p.217-230, 2007. http//www.fcf.usp.br/Ensin
o/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/L
inkAnexos/ANTIVIRAIS20-QFI.pdf AGRADECIMENTO
Doutoranda Luciane Anita Savi
97Vacinação
- Estratégias
- Vírus atenuados
- Vírus inativados
- Recombinantes
- Ag purificados (subunidades) (HBV)
- Vacinas protéicas
- Vacinas de DNA (HIV?)
- Ativa
- Passiva
- mãe para filho
- transfusão de sangue
- Vacinas
- Provocar resposta imune
- Proteção por longo período
- Segura
- Estável
- Baixo custo
98Groves, 2006
99Vacinas Atenuadas
- Atenuação eliminar ou reduzir a virulência do
patógeno - Obtida através de tratamento químico ou calor,
crescimento em condições adversas ou propagação
em hospedeiro não natural
- Febre Amarela
- Poliomielite (Sabin)
- Caxumba
- Sarampo
- Rotavírus humano
- Rubéola
- Varicela
- Influenza (gripe)
- Varíola
Exemplos
100Vacinas Inativadas
- Inativação obtida através de tratamento químico
(acetona, formaldeído, propiolactona, fenol) e/ou
calor - A inativação deve ser 100 efetiva e o produto
inativado deve reter as características
imunológicas.
- Hepatites A e B
- Raiva
- Poliomielite (Salk)
Exemplos
101Vacinas Conjugadas
- Combinam toxóides a polissacarídeos.
Vacinas de antígenos de superfície
Walsh, 2003
102- Limitações nos métodos tradicionais
- de produção de vacinas
- Nem todos os agentes infecciosos crescem em
cultura - A produção de vírus humano ou animal requer
cultura celular animal - Cuidados intensos de segurança são necessários
com o pessoal envolvido - Amostras de vacinas podem não estar inativadas ou
podem estar insuficientemente atenuadas durante a
produção - Espécies atenuadas podem se reverter
- Nem todas as doenças virais podem ser prevenidas
através do uso de vacinas tradicionais (Ex.
AIDS) - Muitas vacinas atuais tem uma vida limitada e
requerem refrigeração.
103Vacinas Recombinantes
Produção de vacina recombinante de HBsAg
- Contêm 1 ou subunidades de antígenos
- Hepatite B antes a vacina continha HBsAg de
vírus de indivíduos contaminados, hoje o HBsAg
vem de S. cerevisiae (1986) - HPV
Walsh, 2003
104Vacinas recombinantes aprovadas para uso humano
Walsh, 2003