MEDICAMENTS ET GROSSESSE

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MEDICAMENTS ET GROSSESSE

• Dr Elisabeth ELEFANT
• Centre de Renseignements sur les Agents
  Tératogènes (CRAT) Hôpital Armand-Trousseau.
  Paris
• Présidente du Groupe  Reproduction, Grossesse et
  Allaitement  AFSSAPS

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MEDICAMENTS ET GROSSESSEPOSITION DU PROBLEME

• Surenchère d inquiétude
• La notion de nocivité des agents exogènes en
  cours de grossesse est appréhendée d une
  manière différente depuis l affaire du
  Thalidomide (1962)
• Consommation médicamenteuse non négligeable
• 5 médicaments pris pendant la grossesse, dont
  environ 30 par automédication.
• Evaluation du risque en cours de grossesse est
  difficile
• Limites méthodologiques, interprétation
  souvent compliquée, ne couvre pas toute la
  pharmacopée.
• Evaluation du bénéfice en cours de grossesse
• Essais cliniques surtout fin de grossesse
• Problèmes médico-légaux

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DONNEES GENERALES

• Taux de base des malformations congénitales
• cause inconnue 65 à 70
• maladies héréditaires 10 à 20
• médicaments et toxiques chimiques 4 à 5
• aberrations chromosomiques 3 à 5
• La plus dangereuse des expositions ne provoque
  jamais 100 de malformations. Au pire 20 à 30.
• Les expositions pouvant justifier une
  interruption de grossesse sont très rares
• dérivés de synthèse de la vitamine A
  (Roaccutane, Soriatane)
• alcoolisme maternel
• thalidomide
• chimiothérapie anticancéreuse et radiothérapie

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DONNEES GENERALES

• Certaines expositions peuvent présenter un risque
  malformatif
• mais le problème posé est celui des
  thérapeutiques chroniques indispensables
• le diagnostic anténatal peut permettre de
  dépister d éventuelles anomalies en cours de
  grossesse pour ces expositions
• lithium
• anti-convulsivants
• anticoagulants oraux

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PERIODES A RISQUE PENDANT LA VIE INTRA-UTERINE

• 1 Période embryonnaire
• 2 premiers mois de grossesse
• risque tératogène pendant lorganogenèse
• importance des dates de prise
• 2 Période fœtale
• période de croissance et de maturation
  histologique et fonctionnelle
• risque datteinte fœtale altérations
  fonctionnelles, foetotoxicité..
• Ne pas limiter les précautions de prescription au
  seul premier trimestre

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MODIFICATIONS PHARMACOLOGIQUES EN COURS DE
GROSSESSE

• ABSORPTION
• 1 Gastro-intestinale
• Augmentation du temps de vidange gastrique et du
  péristaltisme intestinal
• Augmentation du pH gastrique
• Vômissements
• 2 Pulmonaire
• Paramètres physiologiques modifiés pendant la
  grossesse doù
• Quantités totales inhalées augmentent pendant la
  grossesse
• Transfert des gaz semble ralenti (ex capacité
  de diffusion du CO2 diminue légèrement pendant la
  grossesse)

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MODIFICATIONS PHARMACOLOGIQUES EN COURS DE
GROSSESSE

• ABSORPTION
• 3 Cutanée
• Facteurs limitant le passage cutané sont
  modifiés
• PM bas bon passage
• Surface exposée proportionnelle à labsorption
• Lésions (couche cornée en particulier) augmente
  labsorption
• Etat dhydratation du stratum corneum augmente au
  cours de la grossesse, doù une absorption accrue
  des substances polaires
• Finesse de la peau selon les parties du corps
  favorise le passage
• Occlusion et température élevée favorisent le
  passage
• Flux sanguins locaux varient au cours de
  grossesse
• augmentés par 6 aux mains et par 2 aux pieds
• pas de modification au bras et aux jambes
• Métabolisme dans le derme semble possible,
  ainsi qu un stockage avec relargage ultérieur.

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MODIFICATIONS PHARMACOLOGIQUES EN COURS DE
GROSSESSE

• DEBIT CARDIAQUE
• Augmenté de près de 50 dès la fin du 1
  trimestre
• Débit régionaux augmentés peau, reins, poumons,
  utérus. Entraînement plus rapide dans la
  circulation par contact local (peau, poumons)
• DISTRIBUTION
• Fortement modifiée en cours de grossesse,
  essentiellement en raison de laugmentation du
  volume circulant de 40 à 50 ( maximum à 30-34
  SA) et de l accroissement du compartiment aqueux
  intra et extra-cellulaire.
• Conséquence essentielle dilution des substances
  et augmentation du volume de distribution (et
  donc de la demi-vie délimination) des produits.
• METABOLISME
• Peu modifié
• ELIMINATION
• Elimination rénale très augmentée (en raison
   dune accélération de la filtration glomérulaire
  et de lexcrétion, dues à laugmentation du débit
  cardiaque)

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PARAMETRES PLACENTAIRES

• 1.PASSAGE TRANSPLACENTAIRE
• Le placenta nest pas une barrière
• Epaisseur de la membrane de 20 à 2µ
• Surface déchange augmente tout au long de la
  grossesse
• Critères identiques à ceux des autres passages
  transmembranaires diffusion simple
  essentiellement.
• Donc le passage augmente avec
• le petit poids moléculaire
• le faible degré dionisation
• la liposolubilité
• la vascularisation placentaire
• Rôle métabolique du placenta est limité

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PARAMETRES FOETAUX

• 2.METABOLISME
• Oxydo-réduction en place tôt (5-6semaine)
• Glycuroconjugaison presque nulle jusquau terme
• problème des métabolites actifs
• problème de limmaturité de conjugaison
• 3.DISTRIBUTION
• Circulation particulière doù distribution
  rapide aux organes cibles
• shunt partiel du foie
• court circuit de la circulation pulmonaire.
• 4.ELIMINATION
• Passe essentiellement par la mère (organe
  épurateur du fœtus)

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METHODE DEVALUATION DU RISQUE

• Données animales
• Trois segments reproduisent les différentes
  étapes de la reproduction
• -fertilité
• -organogenèse (sur 2 espèces différentes
  rongeurs et non rongeurs)
• -vie fœtale /allaitement

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METHODE DEVALUATION DU RISQUEANIMAL

• Segment I étude le la fertilité
• Au moins 1 espèce
• 3 niveaux de dose
• Lots de 24 animaux de chaque sexe
• Mâles traités 70 jours avant accouplement
• Femelles traitées 14 jours avant accouplement
• La moitié des femelles continue dêtre traitée
  pendant la gestation
• moitié des femelles sacrifiée 5-6 jours avant la
  mise bas
• moitié met bas naturellement, on laisse aller
  jusquau sevrage

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METHODE DEVALUATION DU RISQUEANIMAL

• Segment II étude dembryotoxicité et du pouvoir
  tératogène
• 2 espèces (dont 1 non rongeur)
• 3 niveaux de dose
• Lots de 20 femelles gravides pour les rongeurs,
  12 pour les non rongeurs
• Durée du traitement
• J5-J6 jusquà J15 rongeurs
• J5-J6 jusquà J18 non rongeurs
• Césarienne avant la mise bas
• Etude qualitative et quantitative des protées
• mères corps jaunes, implantations, résorptions
• fœtus anomalies externes, squelette et viscères
• Nécessité données historiques sur les souches et
  évaluation statistique rigoureuse

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METHODE DEVALUATION DU RISQUEANIMAL

• Segment III étude péri et post-natale
• Au moins 1 espèce (rat)3 niveaux de dose
• Lots de 12 femelles gravides
• Durée du traitement J15 au sevrage
• Animaux sacrifiés et autopsiés

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DANS LA PRATIQUE

• Pas de malformation chez l animal
• Point rassurant car on ne connaît pas de
  substance malformative chez lHomme qui ne le
  soit pas aussi chez lanimal. Donc a priori, on
  rassure si lexploration des fonctions de
  reproduction correctement effectuée est négative.
• Effet malformatif chez l animal
• Cet élément ne constitue pas largument
  systématique pour conseiller une interruption de
  la grossesse, mais conduit à une attitude de
  prudence et à une surveillance prénatale
  orientée.

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DANS LA PRATIQUE

• CONCLUSION
• Pour une même substance on peut être amené à
  déconseiller la prescription lorsque la grossesse
  est connue, sans pour autant évoquer une
  interruption de grossesse si le produit a été
  pris par mégarde au cours d une grossesse
  ignorée.

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METHODE DEVALUATION DU RISQUEHOMME

• Données humaines
• 1 Cas isolés
• Observations ponctuelles dans la littérature
• 2 Séries
• Expérience dune équipe (la plupart sans témoins)
• 3 Registres de malformations ou de
  prescriptions
• Fluctuation des malformations plus ou moins mises
  en relation avec une prise médicamenteuse
  (comparaisons malformation étudiée contre autres
  malformations)
• 4 Etudes épidémiologiques prospectives ou
  rétrospectives
• Etude de groupes comparés à des témoins

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OBSERVATIONS ISOLEES

• INTERET
• 1 Alerte
• A partir de 3 cas similaires, chronologiquement
  compatibles permet détection de malformations
  rares ou homogènes
• Ex thalidomide, anticoagulants oraux, alcool,
  dérivés de synthèse de la vitamine A, varicelle
• 2 Elément rassurant
• Accumulation de cas isolés permet décarter un
  risque élevé
• Ex chloroquine, vaccin contre la rubéole
• Lessentiel des agents tératogènes chez lHomme a
  été détecté grâce aux notifications de cas isolés.

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OBSERVATIONS ISOLEES

• INCONVENIENTS
• Si mauvaise lecture conclusions abusives
• Dossiers pas assez fouillés
• Syndrômologie, explorations fœtales et/ou
  néonatales, enquête familiale, chronologie,
  associations..
• Biais de lecture hypothèse physiopathologique
  séduisante qui occulte toute critique Vitamine D
  et sténose supra-valvulaire aortique, colchicine
  et trisomie 21
• Biais de publication
• Contenu des publications (nette préférence pour
  les cas de malformations)

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OBSERVATIONS ISOLEES

• Devant une observation isolée de malformation,
  que faire?
• 1 Recueillir des données analysables
• Il faut des faits documentés et vérifiés avec une
  description précise des atteintes, une rigueur
  nosologique, une exhaustivité syndrômologique de
  manière à éviter les cas douteux par manque
  dinformation
• Préciser les critères chronologiques (calendrier
  de lorganogenèse)
• Analyser les autres causes possibles elles sont
  nombreuses et variées (infectieuses,
  héréditaires, chromosomiques). Une expertise
  pluri-disciplinaire est indispensable (pédiatrie,
  génétique, biologie fœtale, anatomopathologie
  fœtale, embryologie, échographie)

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OBSERVATIONS ISOLEES

• Devant une observation isolée de malformation,
  que faire?
• 2 Signaler lobservation
• Problèmes de délais dobtention des résultats
  dexplorations complémentaires (caryotype,
  foetopathologique, bilan virologique.) dans le
  cadre de la déclaration obligatoire.

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ETUDES RETROPECTIVES

• Etudes a posteriori
• de populations denfants malformés / témoins non
  malformés ou porteurs danomalies différentes
• ou de populations de mères exposées à des
  substances en cours de grossesse / mères non
  exposées
• Critère analysé (malformation ou exposition
  maternelle) est un évènement qui a déjà eu lieu
  au moment de létude
• Recherche facteur de causalité

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ETUDES RETROPECTIVES

• Avantages
• petits effectifs possibles
• coût moindre
• rapidité dobtention des résultats
• bonne sensibilité
• conclusion possible si méthodologie valide
  Distilbène
• Inconvénients
• biais déchantillonnage peuvent être importants
• biais de mémoire (des mères)
• erreurs dimputabilité chronologiques
• erreurs nosologiques

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ETUDES PROSPECTIVES

• Suivi de populations de patientes exposées au
  cours de leur grossesse.
• Critère analysé (malformation) nest pas connu au
  moment de linclusion.
• Suivi avec enregistrement périodique
  dinformations
• En cours de grossesse
• Suivi de grossesse
• Suivi des enfants

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ETUDES PROSPECTIVES

• Force
• Prospectivité de la méthode
• Répétition de la collection au cours de la
  grossesse
• Collection de nombreuses variables de confusion
• Bon suivi
• Peu de biais déchantillonnage
• Conclusion possible pour quelques médicaments
  paracétamol, dextropropoxyphène
• Inconvénients
• Taille requise des échantillons importante (gt1000
  patientes)
• Coût important
• Moins sensible pour des petits effectifs de
  malformations, ne permet pas de mettre en
  évidence phénomènes rares
• Si résultats positifs souvent imprécisions sur
  les dates dexposition, associations
  médicamenteuses, les ATCD familiaux,
  classification des malformations

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ISOTRETINOINE ROACCUTANE

• Dérivé de synthèse du rétinol
• 13-cis-retinoic acid
• existe à l état naturel dans l organisme en
  très petites quantités, comme métabolite du
  rétinol
• Demi-vie d élimination plasmatique
• 10 à 20 h pour le principe actif,
• 24 à 49 h pour le métabolite actif ? élimination
  complète (8 demi-vies, soit 99.7 éliminés) en
  16.3 jours
• Indications très limitées, surveillance
  particulière
• Posologies 0.5 à 1 mg/kg/j. Cures de 16 semaines

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ISOTRETINOINE ROACCUTANE

• Une centaine de cas isolés recensés
• Anomalies des dérivés des crêtes neurales
  crâniales
• crânio-faciales microties, anoties, agénésies ou
  sténoses du conduit auditif externe,
• cardio-vasculaires tétralogie de Fallot, TGV,
  ventricule à double entrée, tronc artériel
  commun, CIV haute, artère sous-clavière
  rétro-oesophagienne, hypoplasie aortique
• SNC hydrocéphalies (sténoses aqueduc de Sylvius,
  kystes du 4 ventricule, holoprosencéphalie),
  malformations cérébrales (hypoplasie ou agénésie
  cérébelleuse, microdygénésie cérébelleuse,
  agénésie focale, agyrie focale corticale,
  hétérotopies, calcifications)
• thymus hypoplasie, aplasies, ectopies

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ISOTRETINOINE ROACCUTANE

• Fréquence du risque 23
• Période à risque difficile à établir au moins
  les deux premiers mois de grossesse
• Recommandations mesures de prescription et de
  délivrance très particulières (consentement
  écrit, tests de grossesse mensuels..)
• Contraception efficace obligatoire pendant toute
  la durée du traitement et le mois qui suit son
  arrêt

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LITHIUM

• Neurolithium (Gluconate de Li), Téralithe
  (Carbonate de Li)
• Indications PMD ? Tt au long cours
• Cardiopathies congénitales 8 des cas
• Spécificité maladie d Ebstein 1 à 3 versus
  1/20.000 population générale
• Risque faible mais existe
• Intérêt du diagnostic anténatal sur le cœur fœtal
• Différentes stratégies possibles (fin de
  l organogenèse cardiaque vers J50) et demi-vie
  d environ 24h

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ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE,
DEPAMIDE, DEPAKOTE

• Risque malformatif global
• le risque malformatif chez les épileptiques
  traitées en cours de grossesse est multiplié par
  2 ou 3 par rapport à la population générale
  (polythérapie, mauvais équilibre..)(Kaaja 2003)
• le taux de malformations chez les épileptiques
  non traitées est équivalent à celui de la
  population générale (méta-analyse de Fried 2004,
  Vajda 2004, Wyszynski 2005)
• le VPA multiple par 4 à 5 le taux de base de la
  population générale jusquà 15.7 en
  monothérapie (Vajda 2004)
• le risque tératogène du VPA est supérieur à celui
  des autres anticonvulsivants étudiés (Kaneko
  1999, Matalon 2002, Wide 2004, Wyszynski 2005)
• Le risque augmente si la posologie est gt 1000mg/j
  (Samren 1999, Vajda 2004)

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ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE,
DEPAMIDE, DEPAKOTE

• 2. Syndrome malformatif du valproate
• Cardiopathies congénitales (sans spécificité)
• Hypospadias
• Anomalies de fermeture du tube neural (2 à 3)
• Anomalies des membres réductionnelles,
  pré-axiales, arachnodactylie
• Dysmorphie faciale caractéristique
• Front bombé
• Distance inter-temporale diminuée
• Plis épicanthiques
• Hypertélorisme
• Ensellure nasale large, nez court antéversé
• Philtrum long et peu marqué
• Lévre supérieure fine, vermillon
• Craniosténoses trigonocéphalie, oxycéphalie
• Retard psychomoteur
• Hanson 1975, Di Liberti 1984, Ardinger 1988

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ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE,
DEPAMIDE, DEPAKOTE

• 3. Intérêt de lacide folique
• Le VPA modifie peu ou pas du tout les taux
  sériques et/ou globulaires de folates ou
  dhomocystéine
• Le VPA nest pas inducteur enzymatique, alors que
  tous les inducteurs diminuent les taux sériques
  de folates (Cytochrome P450)
• Chez la souris les résultats dépendant du
  protocole expérimental
• Il nexiste aucune étude defficacité de lacide
  folique chez les femmes enceintes traitées par
  VPA
• Il existe des malformations, en particulier du
  tube neural, sous VPA avec acide folique (Craig
  1999, Wide 2004, Vajda 2004, Wyszynski 2005)
• Absence de toxicité de lacide folique, même à
   fortes doses  (5 mg/j)
• On peut en proposer sans preuve defficacité, et
  en maintenant un diagnostic prénatal adapté

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ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE,
DEPAMIDE, DEPAKOTE

• 4. Mécanisme daction (Vajda 2004)
• Modifications du métabolisme du VPA chez
  ladulte traité chroniquement
• à 400 mg/j 12.7 de glucuronide de VPA urinaire
• à 2000 mg/j 49.4 de glucuronide de VPA urinaire
• A partir de 800 mg/j, la ß-oxydation est saturée
  et la oméga-oxydation et la glucuronidation
  deviennent les voies métaboliques prédominantes
• Les produits de la glucuronidation sont plus
  réactifs que ceux de la ß-oxydation risque pour
  le foetus?

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ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE,
DEPAMIDE, DEPAKOTE

• 5. Fin de grossesse
• Modification de lagrégation plaquettaire,
  thrombopénie, diminution du fibrinogène
• Hypoglycémies néonatales
• Surveillance
• mère NFS, fibrinogène, temps de coagulation
• enfant NFS, TCK, fibrinogène, glycémie

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ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE,
DEPAMIDE, DEPAKOTE

• 6. Effets à long terme retard psychomoteur et
  troubles du comportement
• Retard psychomoteur (RPM)
• RPM décrit avec les anticonvulsivants en général
  depuis 30 ans (Meador 2004)
• Absence de RPM chez les épileptiques non traitées
  (Holmes 2000)
• RPM signalé dès la mise en évidence dun  Fetal
  Valproate Syndrome  (Ardinger 1988) et confirmé
  depuis (Dean 2002, Moore 2002, Mawer 2002) y
  compris lorsque les facteurs confondants sont
  pris en compte (ATCD familiaux)
• Fréquence difficile à déterminer encore environ
  le double chez les exposés / non exposés (Dean
  2002)
• RPM serait corrélé à la dysmorphie faciale (Mawer
  2002, Adab 2004)

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ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE,
DEPAMIDE, DEPAKOTE

• Retard psychomoteur (RPM)
• Une équipe trouve un QI global dans la limite de
  la normale mais un QI verbal significativement
  diminué chez 256 enfants de 6 à 16 ans de mères
  sous VPA mono ou polythérapie par rapport aux 101
  de mères épileptiques non traitées.
• QI verbal lt 69 (exceptionnellement bas) avec VPA
  / non exposés (OR 3.5 (1.1-10.6)) et aux autres
  traitements
• Facteurs prédictifs en dehors du VPA QI
  maternel, 5 crises tonico-cloniques ou plus en
  cours de grossesse
• Une posologie de 800 mg/j est associée à 8-15
  points de QI en moins. En dessous de 800 mg/j
  plus de différence avec non exposés
• Corrélation significative entre VPA monothérapie
  et dysmorphies faciales (mais pas avec les
  malformations majeures)

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ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE,
DEPAMIDE, DEPAKOTE

• Retard psychomoteur (RPM)
• Une aide extra-scolaire est significativement
  plus importante à partir de 4 ans
• La moitié des enfants ont besoin dorthophonie,
  contre 14 dans les autres groupes
• Pour les enfants de moins de 6 ans (119), retard
  sur tests dinteraction avec VPA (33 contre 0),
  de langage et daudition (19 contre 0)
• Méthodologie rétrospective, peu de participation
  des mères (40), taux important de QI bas parmi
  les témoins. Effectifs petits en particulier pour
  les enfants de moins de 6 ans
• La même équipe a publié plusieurs fois à partir
  de la même étude qui se poursuit (Adab 2001, Adab
  2004, Vinten 2005)

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ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE,
DEPAMIDE, DEPAKOTE

• 6. Effets à long terme retard psychomoteur et
  troubles du comportement
• Troubles du comportement
• 5 syndromes dAsperger (Bescoby-Chambers 2001,
  Moore 2002, Adab 2004)
• 10 autismes avec syndrome polymalformatif de
  valproate (Williams 2001, Dean 2002, Moore 2002)
• 11 traits autistiques (Dean 2002, Moore 2002)
• 5 hyperactifs avec déficit de lattention (Dean
  2002, Adab 2004)
• Ces effets semblent ressortir avec VPA, mais
  aussi parfois avec la carbamazépine.

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ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE,
DEPAMIDE, DEPAKOTE

• Conclusion
• Si possible, envisager une alternative
  thérapeutique dès linstauration dun traitement
  chez une femme jeune ou en âge de procréer
• Ne pas prescrire VPA chez la femme en âge de
  procréer sans contraception efficace
• Si une grossesse est découverte sous traitement
• ne pas arrêter brutalement, et sans avis
  spécialisé
• relayer dès que possible par un autre traitement
  à condition de maintenir un équilibre de la
  pathologie
• envisager un diagnostic prénatal adapté

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ANTICOAGULANTS ORAUX

• Warfarin fetal syndrome
• Hypoplasie nasale troubles respiratoires
  (rarement atrésie des choanes)
• Calcification anormale des zones de chondrogenèse
  
• squelette axial
• région proximale fémur (épiphyses ponctuées)
• calcaneum
• autres
• Hypoplasie extrémités (ongles hypotrophiques,
  doigts courts)
• Hypotrophie

41
ANTICOAGULANTS ORAUX

• Evolution
• Régression des anomalies au cours de la
  croissance
• Nez peut rester petit
• Anomalies courbure du rachis troubles
  neurologiques (exceptionnels)
• Période à risque 6 à 9 SA ou 6 à 12 SA
• Fréquence 4 - 7
• Mécanisme évoqué inhibition du recyclage de la
  vitamine K, cofacteur de la carboxylase qui
  active les protéines vitamines K dépendantes

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ANTICOAGULANTS ORAUX

• En cas dexposition aux 2 et/ou 3 trimestres
• Atteinte du SNC dans 2 à 3 des cas
• Atrophie optique, atrophie corticale, kystes de
  la fosse postérieure, microcéphalie,
  hydrocéphalie, retard mental
• Echographies, RMN cérébrale fœtale
• Mécanisme hémorragique vraisemblablement
• Difficultés de prise en charge pour les porteuses
  de prothèses valvulaires cardiaques.

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MISOPROSTOL CYTOTEC ARTOTEC GYMISO

• Données générales
• Analogue de prostaglandine E1
• Demi-vie courte 1.5 h
• Dose humaine thérapeutique12 µg/kg
• Comprimés à 200 µg
• Indications de lAMM gastroentérologie,
  orthogénie
• Animal
• pas de malformation chez le rat (100.000 µg/kg/j)
  et le lapin (1.000 µg/kg/j). Résorptions chez le
  lapin.

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MISOPROSTOL CYTOTEC ARTOTEC GYMISO

• Homme
• Malformations signalées au Brésil dans un
  contexte davortements clandestins
• une cinquantaine de cas isolés recueillis
  rétrospectivement
• deux études cas-témoins (Pastuszak 1998, Vargas
  2000)
• Pas daugmentation des malformations lors de
  lutilisation sur prescription médicale avérée
  dans 3 séries prospectives (Schüler 1999, CRPV
  1999, et 2005 avec participation du CRAT)

45
MISOPROSTOL CYTOTEC ARTOTEC GYMISO

• Description des malformations
• Syndromes de Moëbius paralysie des 6 et 7
  paires crâniennes, bilatérale le plus souvent
• Parfois associés à des anomalies des membres
• réductionnelles agénésies de doigts, de
  phalanges, de métacarpes, absence unilatérale de
  pied,  anneaux de striction 
• ou autres syndactylies, camptodactylies, pieds
  bots, arthrogrypose
• Quelques hydrocéphalies toujours associées aux
  anomalies précédentes

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MISOPROSTOL CYTOTEC ARTOTEC GYMISO

• Contextes dexposition
• tentative davortement clandestin dans la quasi
  totalité des cas
• au cours du 1 trimestre, mais peu de
  précisions, avant 12 SA le plus souvent
• par voie orale et/ou vaginale (2 cas par voie IV)
• posologie variable
• association à dautres produits à visée abortive
  dans 30 à 50 des cas hormone, quinine,
  ergotamine, tisanes(Schüler 1999, Vargas 2000)

47
MISOPROSTOL CYTOTEC ARTOTEC GYMISO

• Etudes cas-témoins
• Pastuszak 1998 cas-témoins au Brésil sur des
  syndromes de Moëbius  paralysie uni ou
  bilatérale du nerf facial avec ou sans autre
  signe neurologique ou malformation 
• 49 exposés au misoprostol parmi 96 Moëbius
• 4.3 exposés au misoprostol parmi 96 AFTN
• OR 29.7 (11.6-76.0)
• Vargas 2000 cas-témoins au Brésil sur des
  Vascular Disruption Defects (VDD)
• 34.4 exposés au misoprostol parmi 93 VDD
• 4.3 exposés au misoprostol parmi 279 autres
  malformations
• P lt 0.0000001

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MISOPROSTOLCYTOTEC ARTOTEC GYMISO

• Etude prospective (Schüler 1999)
• Suivi prospectif au Brésil
• - 86 grossesses exposées au misoprostol au 1
  trimestre
• - comparées à 86 grossesses exposées à un
  produit non tératogène au 1 trimestre.
• Risque malformatif
• - misoprostol 3,
• - sans misoprostol 2.5
• - RR 1.12 (0.17-8.35) non significatif

49
MISOPROSTOLCYTOTEC ARTOTEC GYMISO

• Expérience du CRAT (2005)
• 1. Suivi prospectif 120 issues de grossesses
  dont 110 au 1 trimestre et 10 au-delà
• 87 enfants normaux
• 15 FCS
• 10 IMG (pas de malformation)
• 4 MFIU (pas de malformation)
• 4 malformations
• 1 pied bot varus équin
• 1 angiome sur le bras et le thorax régressif
• 1 hernie inguinale unilatérale
• 1 hexadactylie des mains et des pieds comme sa
  mère

50
MISOPROSTOLCYTOTEC ARTOTEC GYMISO

• Expérience du CRAT(2005)
• 2. Recueil rétrospectif de 8 observations
• 1 atrésie de lœsophage et CIV
• 1 dysplasie rénale multikystique unilatérale et
  reflux
• 1 aniridie
• 1 exencéphalie
• 1 cardiopathie complexe (dextroposition Ao, VD
  double issue, CIV sous aortique)
• 1 position en flexion des doigts des mains,
  anasarque, anses intestinales dilatées (4cps en
  24 h à 10 SA et 3 j)
• 1 microsomie hémifaciale gauche, microtie sévère
  oreille gauche, absence de CAE (4 cps en 48 h à 6
  SA et 3 j)
• 1 rétrognathisme, CIA, trismus, pieds bots
• 1 dossier de La Réunion (Dr Alessandri)

51
MISOPROSTOLCYTOTEC ARTOTEC GYMISO

• Mécanisme daction évoqué
• Fetal Vascular Disruption Defect du aux
  contractions utérines induites par le misoprostol
• les malformations décrites avec le misoprostol
  font partie de cette entité
• vasoconstriction des artères utérines après 200
  µg entre 7 et 15 SA (index de résistance et de
  pulsatilité) (Yip 2000)
• une étiologie vasculaire est avancée dans le
  Moëbius et les syndromes approchants (séquence de
  Pierre Robin, dysphagie..) (Sarnat 2004)
• dans 3 syndromes de Moëbius avec prise de
  misoprostol, lanatomo-pathologie cérébrale est
  en faveur dune  ischémie-hypoxie  ancienne au
  niveau du tronc cérébral (Marques-Dias 2003)

52
MISOPROSTOL CYTOTEC ARTOTEC GYMISO

• Conclusion
• Le contexte de la prise semble être un élément
  déterminant (prescription)
• Une surveillance prénatale est souhaitable, a
  fortiori dans un usage hors AMM
• Orientation sur
• le massif facial (mouvements oculaires,
  déglutition, mimique)
• les membres
• la motilité fœtale
• le SNC

53
MIFÉPRISTONE (RU-486)-MIFÉGYNE

• Anti-progestatif dérivé de la noréthindrone - AMM
  1988
• Mode daction
• - Soppose à laction de progestérone sur
  lutérus
• - Augmentation de lactivité utérine (action
  directe sur le myomètre)
• - Chute de progestérone et blocage des
  récepteurs augmente prostaglandines et
  sensibilise le myomètre aux Pgs
• - Ramollit le col
• Indication IVG médicale avec une prostaglandine
  au plus tard au 49 jour daménorrhée,
  préparation du col IVG, IMG, MFIU
• Efficacité
• RU-486 seul 80
• RU-486 plus Pgs 95

54
MIFÉPRISTONE (RU-486)-MIFÉGYNE

• Modalités de prescription
• Confirmation échographique dun âge gestationnel
  inférieur à 49 jours daménorrhée
• Prise de 3 cps à 200 mg de mifépristone devant un
  médecin (ou personnel qualifié)
• Prise 36 à 48 h après dune prostaglandine
  Cytotec (misoprostol) per os ou Cervagème
  (géméprost) intra-vaginal. Patiente allongée,
  prise de TA régulière
• Consultation de contrôle 8 à 12 jours après.

55
MIFÉPRISTONE (RU-486)-MIFÉGYNE

• Données animales
• Etude réalisée par la firme
• Rat, souris, lapin fort pouvoir abortif, pas de
  malformation des fœtus vivants
• Etudes publiées
• Lapins (Jost 1986) à doses sub-abortives
  quelques absences de fermeture de la voûte
  crânienne avec destruction cerveau. Rôle de la
   rétraction  utérine pour le auteurs.
• Singe (Owiti 1989, Wolf 1990) fort pouvoir
  abortif, pas danomalie

56
MIFÉPRISTONE (RU-486)-MIFÉGYNE

• Données cliniques
• Etude publiée par la firme (Sitruk-Ware 1998)
• 71 patientes dont 50 avec prostaglandine 8
  malformés dont 7 avec prostaglandine (anomalies
  de membres surtout)
• Etude de pharmacovigilance dont données du CRAT
  (Souvignet 2004)
• 41 issues, 1 hexadactylie familiale mains et
  pieds (RU et Cytotec)
• Cas isolés 5 cas dont 1 sirénomélie (Lim 1990,
  Pons 1991)

57
MIFÉPRISTONE (RU-486)-MIFÉGYNE

• Conclusion
• Données encore parcellaires en clinique, sans
  inquiétude particulière liée au produit seul
• Les suspicions viendraient plutôt de la prise
  concomitante de prostaglandines
• La mise en œuvre dun suivi prénatal est
  souhaitable en cas d échec de la méthode, sans
  justification à interrompre la grossesse
  systématiquement.

58
FLUCONAZOLE TRIFLUCAN BEAGYNE

• Indications
• -candidoses chez l immunodéprimé et mycoses
  systémiques ou profondes (Triflucan jusqu à 800
  mg/j),
• -candidoses vaginales récidivantes (Béagyne
  prise unique de 150 mg)
• Animal
• lapin effet létal
• rat effet létal et tératogène (fentes palatines,
  ossification crâniofaciale anormale)
• Mutagénicité et carcinogénicité négatives

59
FLUCONAZOLE TRIFLUCAN BEAGYNE

• HOMME
• Pas de malformation pour les prises ponctuelles
  (150 mg en prise unique ou éventuellement
  renouvelée une fois) sur un total de plus de 800
  patientes au 1 trimestre
• 5 cas isolés d enfants malformés de mères
  traitées pour coccidioidomycose méningée par 400
  mg/j ou plus pendant plusieurs semaines, très
  proches du syndrome d Antley-Blixler
• fusion huméro-radiale, os longs incurvés,
  fractures spontanées, ostéopènie diffuse,
  anomalies des doigts
• dysmorphie crânio-faciale crâniosténose,
  hypoplasie des os de la face, fente palatine
• 2 cardiopathies, 1 trachéomalacie

60
AINS et FIN DE GROSSESSE

• Tous inhibiteurs des prostaglandines (y compris
  les inhibiteurs de COX2, et l aspirine à plus de
  500 mg/j)
• Toxicité cardio-pulmonaire par constriction
  partielle ou totale in utero du canal artériel
• -insuffisance cardiaque droite, mort in utero,
  HTAP post-natale
• -écho fuite tricuspidienne, hypertrophie paroi
  inter-ventriculaire..
• Toxicité rénale
• -insuffisance rénale fœtale et/ou néonatale
  transitoire ou définitive
• -écho oligoamnios, voire anamnios et anurie
  néonatale
• Atteinte de l hémostase allongement du temps de
  saignement pour la mère et l enfant

61
AINS et FIN DE GROSSESSE

• Risque qui concerne tous les AINS sans exception
  toxicité de classe
• Les effets cardio-pulmonaires peuvent se voir dès
  24 SA
• et ils sont d autant plus graves que la prise
  est proche du terme (risque de MFIU)
• La diurèse fœtale commence vers la 12 semaine de
  développement
• La prise de tout AINS est formellement
  contre-indiquée dès le début du 6 mois.

62
IEC ET SARTANSLOPRIL RENITEC HYZAAR COZAAR
TARGEG...

• A priori pas de risque malformatif, mais encore
  peu de données
• Risque foetotoxique essentiellement
• atteinte rénale (oligoamnios, anamnios, anurie)
  avec dysgénésie tubulaire histologique
• exceptionnels anomalies d ossification de la
  voûte crânienne (absence d écaille temporale,
  voire plus)
• CAT
• en cas d exposition fortuite sur une grossesse
  débutante pas d inquiétude particulière, pas
  d interruption de grossesse
• prescription CONTRE-INDIQUEE AU DELÀ DU 1
  TRIMESTRE

63
ANTIDEPRESSEURS IRS INHIBITEURS DE RECAPTURE DE
LA SEROTONINE

• Demi-vies d élimination moyenne chez l adulte
• Prozac 4 jours, 7 jours pour son métabolite
  actif
• Déroxat 24 heures
• Zoloft 26 heures
• Séropram 33 heures
• Molécules bien tolérées chez l adulte.
• Si arrêt brutal syndrome de sevrage possible
  surtout pour Déroxat et Séropram
• Syndrome sérotoninergique existe en particulier
  lors d interactions médicamenteuses

64
ANTIDEPRESSEURS IRS INHIBITEURS DE RECAPTURE DE
LA SEROTONINE

• Risque tératogène
• Prozac un millier de grossesses exposées au 1
  T, pas d effet malformatif
• Autres recul moindre (environ 300 grossesse pour
  chaque molécule), mais aucune inquiétude à ce
  jour.

65
ANTIDEPRESSEURS IRS INHIBITEURS DE RECAPTURE DE
LA SEROTONINE

• Risque néonatal
• Cas isolés, séries, petites études comparatives.
• Hyperexcitabilité, agitation, troubles de
  l alimentation, troubles du sommeil, détresse
  respiratoire, pleurs incessants, difficulté
  d adaptation à la vie extra-utérine sans plus de
  précisions.
• Parfois nécessitent un transfert en néonatologie.
• Cause de ces symptômes syndrome de sevrage ou
  syndrome sérotoninergique (imprégnation
  néonatale)

66
SOURCES DINFORMATIONBIBLIOGRAPHIQUES

• SITES INTERNET
• ACCES RESERVE
• REPROTOX
• TERIS
• MICROMEDEX
• ACCES LIBRE
• CRAT
• MOTHERISK

67
CENTRE DE RENSEIGNEMENTS SUR LES AGENTS
TERATOGENES

• Le CRAT informe et conseille le corps médical
  sur les risques de divers agents en cours de
  grossesse (médicaments, radiations, infections,
  expositions professionnelles ou environnementales
  ...)
• Tél / Fax [phone]
• Du lundi au vendredi de 9h à 18h
• Site http//lecrat.monsite.wanadoo.fr

68
GROUPE GROSSESSE AFSSAPS

• Trentaine d experts extérieurs
  gynécologues-obstétriciens, pédiatres,
  néonatologistes, épidémiologistes,
  embryologistes, pharmacologues, toxicologues,
  généralistes, spécialistes, pharmaciens..
• Evaluation des risques en cours de grossesse et
  hiérarchisation de tous les principes actifs,
  classe par classe
• Analyse critique de toutes les données
  disponibles
• données animales toxicologie de la
  reproduction
• données cliniques fertilité, fréquence des
  malformations, développement fœtal et néonatal
• bénéfice thérapeutique et existence
  dalternatives thérapeutiques
• données de pharmacologie PK, passage
  transplacentaire