Pharmacologie des m

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Pharmacologiedesmédicaments anticancéreux

• Dominique Charléty
• Pharmacien
• CHU Grenoble

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Loncogénèse est une cascade dévènements qui
passe au moins par six étapes, la séquence des
évènements étant variable.
Dédifférenciation Cellulaire
Dérégulation de croissance
Perte dinduction dapoptose
Invasion et Métastases
Division cellulaire illimitée
Angiogénèse
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Spécificités du traitement anticancéreux

• Le traitement du cancer
• la chirurgie (exérèse masse tumorale)
• la radiothérapie (destruction locorégionale des C
  à X rapide)
• les médicaments
• Cytostatiques (destruction générale C en
  division)
• Thérapies ciblées (inhibition spécifique d1
  processus impliqué dans la croissance tumorale)
• Traitement  anti-hormones  inhibition de
  croissance et de survie des C hormono-dépendantes)
  
• Immunothérapie

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Stratégie thérapeutique

• Décision thérapeutique
• - tumeur
• type tumeur chimio - sensibilité différente
  selon spécificité tumeur (sein, côlon, testicule,
  poumon), taille tumeur et étendue tumeur,
  localisation tumeur

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Stratégie thérapeutique

• - évaluation risque encouru par le
  patient/envahissement tumoral taille, ganglions
  envahis, métastases (classification TNM, ex
  T2N0M0)mais aussi/F risques spécifique à chaque
  patient tel que l âge
• état clinique patient stade OMS, fonction
  rénale, fonction hépatique, pathologies associées
  
• Patient peut intervenir dans choix.

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Stratégie thérapeutique

• Traitement tumeur solide /
• adjuvant tumeur localisée tt en complément
  exérèse pour diminuer risque de rechute (6 cures
  chimiothérapie puis surveillance)
• néo adjuvant tumeur localisée mais de grosse
  taille chimiothérapie avant chirurgie
• métastatique tumeur disséminée. Traitement de
  1ère ligne métastatique, 2nde ligne
  métastatique...

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Stratégie thérapeutique

• Tumeurs hématologiques
• lymphome, choix traitement fonction type
  lymphome, bilan extension et facteurs de risque
  (1ère ligne de traitement, 2nde ligne)
• myélome (1ère ligne de traitement, 2nde ligne..)
• leucémie type de la lignée hématopoïétique
  (lymphoïde, myéloïde) ainsi que la forme aiguë
  ou chronique de la maladie

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Spécificités du traitement cytostatique

• Cytostatique diminue ou inhibe multiplication
  cellulaire
• Association de plusieurs médicaments
  cytostatiques augmentation efficacité,
  diminution apparition résistance (mais toxicité
  augmente)
• Choix des médicaments à associer
• Actifs individuellement sur la tumeur
• Actifs à des stades différents de la
  multiplication
• Pas de toxicité spécifique commune sur organe
  vital (ex toxicité rénale)

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Spécificités du traitement cytostatiques

• Marge thérapeutique faible car agissent sur
  cellules en phase de multiplication (dont
  cellules normales)
• Prescription fonction de la surface corporelle
  (fonction poids et taille du patient)
• Notion de cure de chimiothérapie traitement
  discontinu pour permettre cellules normales de
   récupérer toxicité des cytostatiques

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Cancer du sein, traitement adjuvant

• Protocole  TAC 
• J1
• Taxotère (docétaxel), 75mg/m2 (poison du fuseau)
• adriamycine (doxorubicine), 50mg/m2
  (intercalant)
• Endoxan (cyclophosphamide), 500mg/m2 (alkylant)
• Fréquence toutes les 3 semaines, 6cures (J121)
  
• Intercure permet récupération cellules normales

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Thérapies ciblées

• Progrès thérapeutique important (inhibition
  spécifique d1 processus de croissance de la
  cellule tumorale)
• Deux mécanismes action possibles
• - médicament à action extra cellulaire (voie
  injectable) le médicament est un Ac dirigé
  contre un récepteur membranaire de la cellule
  tumorale herceptin (sein), avastinantiangiogèn
  e ou antiVeGf (sein, colon, poumon), erbitux
  (colon, ORL), mabthera (lymphome),
  mabcapath(leucémie lymphoide chronique)
• - médicament à action intra cellulaires (voie
  orale) pénètre dans cellule et inhibe
  transmission du signal de prolifération
  cellulaire multikinases, tarceva (poumon,
  pancréas), sutent (rein), nexavar (rein),
  tyverb(sein)

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RECHERCHE DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES
Récepteurs membranaires, voies de signalisation
et impact sur la physiologie cellulaire
Chen SJ, Cohen RB Meropol NJ. Targeting signal
transduction pathways in colorectal cancer-More
than skin deep. J Clin Oncol 2005, 23
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Cancer du sein, traitement métastatique

• Protocole Herceptin Taxol
• Si récepteurs Herceptin
• J1 Herceptin, 6mg/kg (8mg/kg au J1 de la 1ère
  cure seulement
• J1 Taxol, 175mg/m2
• Fréquence toutes les 3 semaines (J1J21)

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Médicaments oraux

• Développement de plus en plus important de formes
  orales, ambulatoire mais toxicités identiques
  formes injectables
• Thérapies ciblées
• Nexavar, sutent (rein)
• Tarceva (poumon)
• Tyverb
• Glivec, Tasigna..
• Cytostatiques
• Methotrexate, purinéthol
• Navelbine (sein, poumon)
• Xeloda (colon)
• Témodal (tumeurs cérébrales)

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Spécificités du traitement anticancéreux

• Traitement évalué régulièrement pour un patient
  donné à chaque cure cliniquement et contrôles
  biologiques. En situation métastatique contrôle
  tous les 3 mois efficacité traitement par
  imagerie (avant si évolution clinique)
• Traitement modifié si efficacité insuffisante ou
  intolérance importante

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Traitements hormonaux

• Traitement des cancers hormono-dépendants
  (hormones facteurs de croissance tumeur).
  Possibilité de les associer aux cytostatiques ou
  thérapies ciblées
• prostate (métastatique)
• anti androgènes casodex, androcur,eulexine,an
  andron(voie orale en continue)
• Analogues de la GRH décapeptyl, Enantone,
  Zoladex(existence forme prolongée)

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Traitements hormonaux

• sein (adjuvant et métastatique) si récepteurs
  hormonaux présents sur tumeur
• Traitement adjuvant de 5 ans pour patiente pour
  lequel risque intermédiaire ou élevé de rechute
  (/- bas risque), traitement métastatique
  antioestrogènes et antiaromatases

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Spécificités du traitement anticancéreux

• Traitement selon des référentiels pour que les
  patients reçoivent traitement identique quel que
  soit établissement santé car plusieurs protocoles
  ou associations possibles pour un même cancer
• référentiels nationaux (institut du cancer) ,
  par médicament. A partir études cliniques
  validées.
• régionaux
• par protocoles (validés par études cliniques)
• Référentiel de pratiques professionnelles arbre
  décisionnel (exemple 1 page arbre décisionnel
  traitement cancer sein)

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Cancer du sein limité- traitement adjuvant des
tumeurs N ou N-
Tumeur surexprimant HER2 ?
oui
non
Tumeur ne surexprimant pas HER2
Discussion en RCP Trastuzumab chimiothérapie
adjuvante
Oui
Statut ganglionnaire ?
Pas dindication de chimiothérapie Pour les T lt 1
cm et SBR1 Quelque soit lâge.
Tumeurs N-
Tumeur N ? Page 5
s
s
s
Age?
? 35 ans et lt 70 ans
? 70 ans
lt 35 ans
Discussion en RCP
Recommandation Chimiothérapie adjuvante 6 FAC 50
RH ?
oui
non

• Recommandation
• Chimiothérapie adjuvante 6 FAC 50
• - si T gt 2 cm et SBR 2 ou 3
• si T gt 1 cm et SBR2 ou 3 et Invasions vasculaires

Recommandation Chimiothérapie adjuvante 6 FAC 50
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Cancer du côlon, traitement adjuvant

• Protocole  LV5FU2 simplifié J1
• J1
• Elvorine 200mg/m2 (ou J1 et J2 100mg/m2)
• J1 et J2
• Fluorouracile 400mg/m2 en IVD
• Fluorouracile 1500mg/m2/jour en perfusion
  continue sur 48 heures
• Fréquence toutes les 2 semaines, 6mois

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Cancer du côlon, traitement métastatique

• Protocole  FolFox  ou  FolFiri 
• J1
• Eloxatine 100mg/m2 (schéma FolFox)ou Campto
  180mg/m2 (schéma FolFiri)
• Fluorouracile 400mg/m2 en IVD
• Elvorine 200mg/m2
• J1 et J2 Fluorouracile, 1500mg/m2 par jour, en
  perfusion continue
• Fréquence toutes les 2 semaines
• /-avastin 1ère ligne métastatique
• /-erbitux 2nde ligne métastatique

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Spécificités du traitement anticancéreux

• Contrat bon usage du médicament (arrêté août
  2005)
• oblige informatisation circuit du médicament
• respect référentiels cancéro si patient non
  standard, discussion concertation
  pluridisciplinaire
• traçabilité de ladministration des médicaments
  sécurisation conditionnent aussi remboursement
  des médicaments onéreux (protocoles cancéro. 2000
  à 8000 euros/cure).
• Médicaments potentiellement toxiques pour le
  préparateur ou le personnel infirmier
  préparation des médicaments cytostatiques en
  unité centralisée sous responsabilité
  pharmaceutique. Incinération déchets sans
  compactage.

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Toxicités communes aux médicaments cytostatiques

• toxicité sur les cellules normales à
  multiplication rapide
• MYELOTOXICITE toxicité dose dépendante,
  cumulative et réversible (surveiller par
  NFS)Neutropénie peut avoir pour conséquence
  l apparition d un problème infectieux (fièvre)
• Thrombopénie entraîne un risque hémorragique
• Anémie fatigue, tachychardie, dyspnée

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Myélotoxicité

• Correction
• par transfusion si toxicité importante (effet
  rapide mais risques liés à la transfusion)
• administration de facteurs de croissance , en
  curatif ou mieux en préventif
• Facteurs de croissance des PN Granocyte,
  Neupogen (1injection /jr pendant 5 à 10 jours à
  débuter le lendemain cure chimio), Neulasta
  (1seule injection par cure le lendemain cure
  chimio)

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Traitements adjuvants à la chimiothérapie

• Facteurs de croissance des globules rouges
  érythropoiétine ou EPO Eprex, Néorecormon
  (1 à 3 administrations SC pour 1 dose 450ug par
  semaine) ou Aranesp (1 administration SC post
  cure)

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Toxicités communes aux médicaments cytostatiques

• LE SYSTEME PILO-FORMATEUR
• L alopécie, obstacle psychologique possible à
  l acceptation du  traitement fréquente et
  fonction du médicament
• Prévention /- possible par le port du casque
  réfrigérant
• Penser dès le début du traitement à l achat
  d une perruque si traitement très
  alopéciant(anthracyclines, taxanes, navelbine)

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Toxicités communes aux médicaments cytostatiques

• TOXICITE MUQUEUSE DIGESTIVE
• Nausées, vomissements fonction des médicaments
  et du patientSouvent nécessité de prescrire un
  traitement antiémétique (prévention) et si besoin
  un traitement anxiolytique.
• Mucites,stomatitesaccentuées par la
  radiothérapie et l immunodépression.Remise en
  état de la dentition, utilisation de bain de
  bouche

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Traitements adjuvants à la chimiothérapie

• Traitements antiémétiques choisit en fonction
  des médicaments prescrits et du patient
• primpéran
• zophren, kytril, navoban, anzemet
• emend
• corticoide
• éventuellement anxiolytique, voir Largactil

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Toxicités communes aux médicaments cytostatiques

• TOXICITE SUR OVOCYTES ET SPERMATOZOIDES
• La stérilité est fréquente elle peut être
  irréversible.
• Penser au prélèvement de sperme chez l homme
  jeune, éventuellement de tissu ovarien chez la
  femme.

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Toxicités communes des médicaments cytostatiques

• EXTRAVASATION
• Mesure pour éviter une extravasation vérifier
  le retour sanguin avant l administration
• Signes d une extravasation brûlure,
  picotement, douleur au point d injection, voire
  induration, œdème absence de retour sanguin

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Extravasation

• Que faire arrêt de la perfusion dès la
  suspiscion de l extravasation et prévenir le
  médecin
• Délimiter la zone extravasée. En pratique,
  essayer de retirer le médicament
  (seringueaiguille) paraît illusoire.
• Si le médicament extravasé présente une toxicité
  locale importante, il paraît judicieux
  d hospitaliser le patient, de retirer la chambre
  implantable, et de nettoyer la zone contaminée
  (chirurgien).

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Toxicités particulières à chaque médicament
cytostatique

• Toxicité cardiaque, avec les anthracyclines
  (doxorubicine, épirubicine) risque d IC.
• Contrôle electrocardiogramme à chaque cure et FEV
  tous les 3 mois
• Existence d une dose maximale cumulée pour
  chaque anthracycline (550mg/m2 doxorubicine)
• Cardioxane (antidote de cette toxicité, testé
  avec épirubicine et doxorubicine) à administrer
  avant anthracyclines

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Toxicités particulières à chaque médicament
cytostatique

• Toxicité neurologique (VincristineOncovin,Eloxa
  tine, Taxol, Cisplatine)
• Risque de convulsions avec Vincristine, Oncovin
  dose maximale de 2 mg par injection.
• Neuropathies périphériques surtout problèmes
  centraux possibles.
• Surdité pour le cisplatine

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Toxicités particulières à chaque médicament
cytostatique

• Toxicité rénale (cisplatine, methotrexate
  ledertrexate). Dose maximale de Cisplatine
  120mg/m2 toutes les 3 semaines
• Prévenue par une hyperhydratation surveillance
  de la fonction rénale par le dosage de la
  créatinine

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Toxicités particulières à chaque médicament
cytostatique

• Toxicité vésicale (Endoxan, Holoxan) cystite
  hémorragique
• Evitée par l administration concomitante d un
  antidote, l Uromitexan.Systématique avec
  l Holoxan, pas avec l Endoxan (fonction des
  posologies).

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Toxicités particulières à chaque médicament
cytostatique

• Risque carcinogène (Endoxan, Alkéran)

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Toxicité des Ac monoclonaux

• Réactions liés à la perfusion allergie,
  intolérance, choc anaphylactique, frissons,
  fièvre, douleur thoracique, dyspnée, céphalées,
  douleur thoracique, oedèmes..
• Arrêt perfusion. Matériel de réanimation
  immédiatement disponible et surveillance étroite
  lors 1ère administration.
• Reprise possible si disparition symptômes,
  augmentation progressive débit perfusion,
  présence médecin.

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Toxicité particulière des Ac monoclonaux

• Herceptin toxicité cardiaque (rare)
• Avastin asthénie, nausées, diarrhée,
  hémorragies, thromboembolies artérielles
• Erbitux acnée

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Traitements adjuvants à la chimiothérapie

• Biphosphonates (diminuent résorption osseuse et
  ralentit développement lésions)
• injectable, 1 administration toutes les 3 à 4
  semaines zometa, bondronat, (arédia)
  prévention apparition métastases osseuses ou
  complications osseuses sein, prostate, bronches,
  rein.
• Orales lytos, clastoban