PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE

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PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE

• E. JACCOULET
• Pharmacien

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• Plan
• Liaisons chimiques
• Eau et solutions aqueuses
• Acidité et basicité des solutions ioniques
• Hydrophilie et lipophilie
• Caractères physico-chimiques des médicaments

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Introduction

• Intérêts
• Le corps humain
• Objectifs
• Comprendre les interactions entre les
  xénobiotiques et le corps humain
• Comprendre les effets secondaires et les contre
  indications des médicaments
• Anticiper sur les risques médicamenteux

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Introduction

• Quest ce que le médicament?
• Molécule chimique active principe actif
• Excipients diluant
• Comment agit il?
• Interactions avec le milieu biologique
• Quelle est la composition du milieu biologique?
• Molécules biochimiques
• Ions
• Protéines
• Sucres
• Lipides
• Environnement biologique
• Fluides (suc, sang, urine,)
• pH
• Tissus (sanguin, Osseux, musculaire, nerveux)
• Cellules (cellules nerveuses, cellules musc. .)

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Liaisons Chimiques (1)

• Interaction entre 2 atomes
• Forces dattraction (noyau dun atome et
  électrons de lautre)
• Si les 2 atomes sont loin ? Va tendre à
  rapprocher les 2 atomes
• Forces de répulsion (noyau des 2 atomes)
• Si les 2 atomes sont trop proches ?Va tendre à
  éloigner les 2 atomes
• Il existe une distance où les 2 effets se
  compensent et sannulent ? position déquilibre

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Liaisons Chimiques (2)

• Il existe une énergie de liaison
• Pour écarter ou rapprocher les 2 atomes ?
  nécessité de fournir de lénergie (travail
  nécessaire pour former ou rompre une liaison)
• Énergie de liaison sexprime en kJ.mol-1
• Rupture de liaisons peuvent être provoquées par
  la chaleur (thermolyse) ou par rayonnement
  (photolyse)
• Ex H-H 436 kJ.mol-1, O-O 143 kJ.mol-1

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Liaisons Chimiques (3)

• Les phénomènes dattraction et de répulsions qui
  existent entre les deux atomes créent une
  position favorable où lénergie potentielle est
  minimale. Si deux atomes parviennent à cette
  distance ? formation dune molécule

Variation de lénergie potentielle du système
formée par 2 atomes dhydrogènes en fonction de
la distance de leur noyau. (daprès P. Arnaud.
Cours de chimie physique. Ed Dunod)
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Liaisons Chimiques (4)

• Liaisons covalentes Modèle de Lewis
• Liaison par électrons partagés entre deux atomes.
  étant un électron célibataire. 200 à 400
  kJ.mol-1
• Liaisons faibles
• Liaisons de faible énergie régies par des forces
  entre les molécules
• Forces de Van der Waals (attraction
  électrostatique) lt 10 kJ.mol-1
• Liaisons hydrogènes (O-H et N-H) entre 10 et 30
  kJ.mol-1

A B
A B
A-B


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Liaisons Chimiques (5)

• Acide acetylsalicylique
• Constituée de simple et doubles liaisons
  covalentes
• ADN
• Liaisons covalentes liaisons hydrogènes.

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Eau et solutions aqueuses (1)

• Eau
• Composé inorganique le plus abondant du système
  vivant (60 à 80 du volume des cellules
  vivantes)
• Solvant capable de dissocier les ions, capable
  de transporter diverses molécules (nutriments,
  gaz respiratoires, déchets métaboliques)
• Hydrolyse décomposition des aliments en
  nutriments.

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Eau et solutions aqueuses (2)

• La molécule deau H2O
• Les charges portées par les atomes H peuvent
  entraîner la formation de liaisons faible dites
  liaisons hydrogènes avec des molécules voisines.

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Eau et solutions aqueuses (3)

• Solutions aqueuses
• Def phase liquide contenant une espèce
  majoritaire appelèe solvant (eau) et des espèces
  minortaires appelées solutés
• Les réactions chimiques sont souvent réalisées
  dans leau
• Les milieux biologiques naturels sont des milieux
  aqueux

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Eau et solutions aqueuses (4)

• Caractéristique essentielle dune solution
• Concentration en corps dissous
• Elle peut sexprimer en
• ? Masse de soluté par unité de volume de
  solution kg.m-3 ou g/l
• C Mole de soluté par unité de masse mol/l ou
  mol.l-1
• m moles de soluté par unité de masse
  mol.kg-1
• Concentration ? quantité de matière (densité ?
  population dun pays)
• Concentration rapport entre qtité de matière et
  qtité de solvant.
• Ex 1 mole paracétamol dans 1 litre et dans 5
  litres!!!

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Eau et solutions aqueuses (5)

• Cm n/v avec n m/M v volume (litre)
• M masse molaire (g.mol-1)
• m masse (g)
• n nombre de moles (mol)
• Dans le sang
• Le solvant est le sang
• La concentration est la concentration plasmatique
  Cp
• Dosage
• Détermination de la quantité dun constituant
  présente dans une quantité donnée dune solution
  (ou dun mélange)
• Contrôles analytiques
• Contrôles toxicologiques
• Diagnostic

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Acides et Bases (1)

• Ce sont des électrolytes
• Capable de sioniser
• Capable de se dissocier dans leau
• Def (Bronsted et Lowry)
• Acide espèce, ion ou molécule, susceptible de
  libérer (ou céder) un ion H.
• Base espèce, ion ou molécule, susceptible de
  recevoir un ion H

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Acides et Bases (2)

• Acides
• Libération de protons H
• La concentration de protons détermine la force de
  lacide
• Ex HCL ? H Cl-
• CH3COOH CH3COO - H

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Acides et Bases (3)

• Force des acides
• Un acide peut céder plus ou moins facilement un
  proton
• ? il est plus ou moins fort.
• On définit une constante dacidité Ka qui mesure
  la force de lacide en présence de la base (H2O
  ici)
• Ka B-xH3O / BH
• pKa - log Ka (Ka cste dacidité) ? si pKa
  est petit alors lacide est fort.

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Acides et Bases (4)

• Il existe des acides fort et des acides faibles
• Acides fort HCl, H2SO4, HNO3
• Dissociation presque totale dans leau avec
  libération de H
• pKa petit
• pH -log H3O - log C (C étant la conc.
  Molaire)
• Acides faibles Acide acétique, acide
  acetylsalicilique
• Dissociation partielle dans leau
• pKa grand (pKa 4,75 a. acétique)
• pH ½ (pKa log C0) pH des solutions dacides
  faibles

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Acides et Bases (5)

• Bases
• Libération dion hydroxyle (OH-)
• OH- est la base qui accepte les protons
• Les ions hydroxyles se lieront aux protons H
  libres de la solution ? formation de H2O
• Il existe des bases fortes et des bases faibles

Diminution de H
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Acides et Bases (6)

• Force des Bases
• Une base peut accepter plus ou moins facilement
  un proton
• ? il est plus ou moins fort.
• On utilise une constante de basicité Kb
• Il existe une relation pKa pKb 14

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Acides et Bases (7)

• Il existe des bases fortes et des bases faibles
• Bases fortes NaOH, soude,
• Dissociation presque totale dans leau
• pKb petit
• pH 14 log C0 ? pH des solutions de bases
  fortes
• Bases faibles lidocaïne,
• Dissociation partielle dans leau
• pKb grand
• pH 7 ½ (pKa log C0) ? pH des solutions de
  bases faibles

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Acides et Bases (8)

• Lorsque lon met en solution à la fois la forme
  acide et la forme basique dun couple? Ex
  CH3COOH / CH3COO-Na
• pH pKa log Base / Acide
• Soit
• pH pKa log CH3COO-/CH3COOH
• Nous permet de connaître la forme dun couple en
  fonction du pH du milieu.

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Acides et Bases (9)

• Exemple
• Dans lestomac, quelle est la forme prédominante
  de lacide acétylsalicylique?

Estomac ? pH 1 donc très acide!!! Acide
acetylsalicylique ? acide faible!! pKa pas connu
mais. Probablement élevé Donc pH-pKa Log
B-/BH pKa pH Log BH/B Et donc BH
gtgtgtB-
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Hydrophilie et Lipophilie (1)

• Composé hydrophile
• Qui aime leau ? grande affinité pour les
  solutions aqueuses
• Capacité à réaliser des liaisons chimiques
  faibles avec le solvant aqueux. (constituant
  polaires OH, CO)
• Dissolution dans le milieu aqueux ? solubles dans
  le milieu aqueux
• Ex ions (et composés ionisés), acide acétique,
  paracétamol, etc

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Hydrophilie et Lipophilie (2)

• Composés Hydrophiles
• Dissolution Que se passe t-il?
• Un composé est solide (forme cristal ou amorphe)
  car ? des liaisons entre les atomes, molécules ou
  ions du solide (forces de van der Waals) ? forces
  de cohésions
• Introduction dun composé à létat solide dans
  leau
• Les molécules du solvant vont rompre les forces
  de cohésions et sinterposer

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Hydrophilie et Lipophilie (3)
Le sel de table NaCl est un solide ionique. La
cohésion du cristal est assurée par des forces
électrostatiques. Les molécules deau doivent
vaincre ces forces pour simmiscer dans le
cristal. Chaque molécule deau entoure un ion ?
solvatation des molécules du cristal et
dissolution du sel.
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Hydrophilie et Lipophilie (4)

• Composé Lipophile
• Qui aime les lipides ? grande affinité pour les
  solutions huileuses
• Capacité à réaliser des liaisons chimiques
  faibles avec le solvant huileux. (constituant
  apolaires CH)
• Dissolution dans le milieu huileux ? solubles
  dans le milieu huileux
• Ex Hydrocarbures, acides gras, molécules non
  ionisées

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Hydrophilie et Lipophilie (5)

• Le principe de dissolution est identique
• Les molécules du solvant vont rompre les liaisons
  intramoléculaires dune substance (soluté) et
  créer des liaisons intermoléculaire avec le
  soluté.
• Les composés à longue chaîne carboné seront
  lipophiles (acide palmitique, acide oléique)
• La membrane dune cellule
• Bicouche lipidique
• Milieu de dissolution

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Hydrophilie et Lipophilie (6)

• Mais. Tout nest pas si bien tranché
• Certaines molécules sont à la fois hydrophiles et
  lipophiles ? molécules amphiphiles.
• ? 2 pôles au sein de la même molécule
• Pôle polaire capable de réaliser des liaison
  avec leau (hydrophile)
• Pôle apolaire capable de réaliser des liaisons
  avec  lhuile  (hydrophobe)
• Ex esters dacide gras (stéroïdes), tensioactifs
  (polysorbates),

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Hydrophilie et Lipophilie (7)

• Schéma simplifié

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Hydrophilie et Lipophilie (8)

• Dans un milieu aqueux, les molécules amphiphiles
  se réorganisent et forment des micelles
• Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées
  vers le milieu extérieur

Dans leau
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Hydrophilie et Lipophilie (9)

• Les tensioactifs permettent la dispersion de
  constituants non miscibles

Dispersion de la phase huileuse dans leau
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Hydrophilie et Lipophilie (10)

• La membrane cellulaire

Phospholipide
Membrane plasmique
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Caractères physico-chimiques des médicaments (1)

• Médicament
• Substance active chimique ou biologique
  principe actif
• Excipients diluants, tensioactifs, colorants,
• Voie dadministration générale ? Per os
• Milieu général daction milieu aqueux

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Caractères physico-chimiques des médicaments (2)

• Mode dactions du médicament
• Interactions chimiques avec sa cible
• Récepteurs
• Enzymes
• Liaisons de faibles énergies (en général)
• Nécessité de passage transmembranaire
• Nécessité de transport vers la cible.

Structures protéiques
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Caractères physico-chimiques des médicaments (3)
Interaction par liaisons faibles dun principe
actif avec un récepteur ici lerlotinib
(anticancéreux) avec un récepteur impliqué dans
lactivation des voies de transduction
Structure moléculaire du domaine kinasique en
présence de linhibiteur Erlotinib.
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Caractères physico-chimiques des médicaments (4)

• Contiennent beaucoup dhdrogènes
• Liaisons H possible
• Phénomène de chélations possible avec des ions

Peut ralentir labsorption
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Caractères physico-chimiques des médicaments (5)

Diffusion passive Certaines molécules peuvent
passer à travers des canaux ioniques Ou à travers
la membrane plasmique
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Caractères physico-chimiques des médicaments (6)

• Les principes actifs sont
• Bases faibles ou acides faibles
• Sont peu nocifs chimiquement pour lorganisme.
• Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé dans
  le milieu biologique
• Lieu dabsorption différent ( estomac (pH acide
  ou intestin pH basique)
• Seront transportés (acides faibles) par
  lalbumine dans le sang (forme de réserve)

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Caractères physico-chimiques des médicaments (7)

• Sont hydrosolubles
• Lieu de distribution immédiat sang!!!
• Cas où le principe actif est incompatible ?
  utilisations de surfactifs

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Caractères physico-chimiques des médicaments (8)

• Le plus souvent hydrophiles mais
• Certains sont constitués dune partie liposoluble
  plus ou moins importante
• Passage facilité dans le cerveau
• Passage transmembranaire rapide
• Distribution du médicament dans les compartiments
  extracellulaires (tissus osseux, tissus
  graisseux)

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Caractères physico-chimiques des médicaments (9)

• Sont des molécules de synthèse chimique
• Constitués datomes reliés par des liaisons
  covalentes (simple, double, triple)
• Sont capable de réagir chimiquement avec
  lenvironnement
• Formation de nouvelles liaisons
• Dégradation par exposition aux acides, chaleur,
  lumière, oxydants.

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Conclusion

• Le milieu biologique humain est un milieu aqueux
  
• Les principes actifs sont des molécules chimiques
  capables dinteraction avec les constituants du
  milieu biologique
• Les interactions dépendent du caractère
  intrinsèque du principe actif et de
  lenvironnement entourant ce principe actif
• La capacité dun principe actif à interagir avec
  sa cible définit sa propriété thérapeutique