Pharmaco-

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Pharmaco-Épidémiologie Exemple de la Tolérance
des Fluoroquinolones en Pédiatrie
Faculté de Médecine Paris 5, Master de
Pharmacologie
Dr Martin Chalumeau Laboratoire dEpidémiologie
Clinique, Service de Pédiatrie Générale, Pr D
Gendrel Hôpital Saint Vincent de Paul, AP-HP,
Université Paris 5 et Unité INSERM U149, Pr G
Bréart martin.chalumeau_at_wanadoo.fr
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Pharmaco-Épidémiologie
? un Rôle Majeur en Pédiatrie ?

• Efficacité, tolérance, rapport bénéfice-risque
• en usage quotidien
• après lAMM
  Bégaud, Thérapie, 2000
• AMM pédiatrique rare

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Naissance des Fluoroquinolones (FQ)

• large spectre, diffusion tissulaire et
  intra-cellulaire, per os
• usage potentiel très large, succès commercial /
  adulte
• pas de demande dAMM pédiatrique

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Toxicologie pré-clinique toxicité articulaire
de classe sur les jeunes animaux

• ? contre-indication dusage chez lenfant (FDA,
  EMEA)

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Lenfant malade, le pédiatre et lAMM

• Zoé, 5 ans
• Mucoviscidose sévère
• Surinfection respiratoire
• Pyocyanique multi-R

? usage compassionnel des FQ en pédiatrie
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Nécessité dun système ...

• Pharmacovigilance
• Praticiens ? CRPV ? CTPV ? CNPV ? AFSSAPS
• Publications
• Praticiens ...

... dalerte ou de vigilance
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Qualités dun système de vigilance

• Simplicité / Acceptabilité
• Sensibilité gtgt Spécificité
• Représentativité (Ex Adult. / Enf.)
• Rapidité
• Rentabilité

• 5 EI grave déclarés
• Bégaud, JAMA, 2002

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Lalerte clinique

• ? 10 cas, pefloxacine gt ciprofloxacine
• adolescent(e)s, J1-J30, grosses articulations
• arthralgies le plus souvent réversibles

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Analyse de lalerte clinique imputabilité

• Certitude du lévènement (ici difficile)
• Certitude de lexposition
• Relation entre exposition et évènement
• sémiologie, chronologie
• autres médicaments, co-morbidités

... ici inquiétude sérieuse
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Interprétation de lalerte clinique

• 5 des effets indésirables graves déclarés
  (Bégaud, JAMA, 2002)
• Biais de publication important
• Incidence exacte des effets indésirables sous FQ
  / enfant ?
• Pas dessai thérapeutique (peu probable / usage
  compassionnel)
• Intérêt des études épidémiologiques
• Le plus simple ...

cohorte denfants exposés aux FQ
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Quest-ce quune cohorte ?

• Groupe de sujets
• Exposition commune
• facteurs de risque (diététique, génétique ...)
• affection
• exposition au sens usuel (pollution, médicament
  ...)
• Chez qui on suit lévolution pendant un temps
  (/- long)
• Survenue dun ou plusieurs évènement(s) dintérêt

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Différence cohorte / registre

• Système de recueil continu
• Exhautif
• Données nominatives
• Évènement de santé (cas de telle ou telle
  affection)
• Population géographiquement définie
• Comité National des Registres, 1998

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Études de cohorte

• Rétrospectif, RU, 1990
• 202 enfants, 1-17 ans
• Mucoviscidose, infections respiratoires,
  Ciprofloxacine
• 17 103 jours
• 27 EIP
• 2 EIP articulaires arthralgies résolutives
• 10 autres cohortes avec des résultats identiques

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Interprétation des études de cohorte
incidence des arthralgies hors FQ ?
arthralgies
FQ
mucoviscidose
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Incidence des arthralgies hors FQ

• 7-8 des enfants atteints de mucoviscidose
  présente une arthropathie
• vs 2 sous FQ !

Bégaud, Le temps en Pharmaco-Épidémiologie, 2002
7-8 / vie entière vs 2 / 2-12 semaines
? Études avec groupe témoin suivi sur la même
durée
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Études avec groupe témoin

• Études ad hoc ou études sur base de données
• Recueil prospectif et continu de données
  médicales
• Consultations, diagnostics, traitements,
  hospitalisations
• Sources
• GPRD (general practionners research data-base)
• HMO (health maintenance organisations, CNAM)
• Toutes analyses (cas-témoins, cohorte),
  rapidité, forte puissance, retour au dossier
  médical possible (rétrospectif), en population
• Validation préalable de la base GPRD

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Études avec groupe témoin (1) étude sur base de
données

• 7897 enfants, HMO, exposés-non exposés
• ciprofloxacine, ofloxacine, levofloxacine /
  indications non décrites
• J0-J60, codes dhospitalisation (PMSI), retour au
  dossier médical (aveugle)
• 2.1 EI articulaires, après retour au dossier
  (60) 0.8
• vs 20283 enfants recevant azithromycine NS

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Études avec groupe témoin (2) étude ad hoc

• 1998-2000, 73 unités de pédiatrie en France
• Patients consécutifs, lt 18 ans, recevant une FQ
  systémique
• Recueil prospectif de données
• terrain, indication, traitement par FQ,
  co-traitements
• événements indésirables potentiels (EIP) J15

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Groupe Témoin

• témoin
• patient immédiatement consécutif à un patient
  inclus dans le groupe exposé aux FQ
• recevant antibiotique (ATB) systémique (? FQ)
• quelque soit durée, indication, co-traitements
• appariés sur âge et mucoviscidose

? neutralisation de leur rôle de facteur de
confusion potentiel
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Groupe FQ

• 276 patients, 23 lt 2 ans
• affection sévère 84 (muco. 33, affection
  maligne 27)
• FQ
• ciprofloxacine (84)
• ofloxacine (9)
• pefloxacine (4)
• indications inf. resp., inf. urinaires,
  neutropénies fébriles

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EIP dans le groupe FQ

• 52 EIP, 20 pour 100 patients (IC 95 15-25)
• Profil de toxicité
• digestifs et hépatiques (n 15)
• musculo-squelettiques (n 10)
• cutanés (n 5)
• rénaux (n 5)
• neurologiques (n 3)
• 11 arrêts des FQ en raison dun EIP

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EIP musculo-squelettiques sous FQ
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Groupe témoin (ATB)

• 249 patients âge, de mucoviscidose non
  différent
• principaux antibiotiques
• amoxiclav. (12), ceftriaxone (11), cefotaxime
  (10)
• affections sous-jacentes et germes ? groupe FQ
• significativement moins (p lt 0.05)
• dexposition antérieure aux FQ
• de traitements concomitants
• de décès

biais dindication
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Risque relatif dEIP vs témoins ATB

• Patients ayant fait au moins 1 EIP
• 18 pour FQ vs 5 pour ATB
• OR 3.7 1.9-7.5 p lt 0.001

EI
FQ
biais dindication
affections graves
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Contrôle du biais dindication ajustement par
régression logistique

• OR brut 3.7 1.9-7.5 p lt 0.001
• Ajustement sur
• facteurs dappariement mucoviscidose, âge
• expo. antérieure aux FQ et nombre de médicaments
  concomitants (marqueurs indirects de la gravité
  et du type de pathologie)
• OR ajusté 3.0 1.5-5.9 p lt 0.002

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Risque relatif dEIP musculo-squelettiques

• 1 EIP musculo-squelettique chez un témoin muco.
• OR pour les EIP musculo-squelettiques chez FQ
• population globale 9.3 1.2-200 p 0.02
• mucoviscidose 1.2 0.1-35 p 0.99

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Conclusions et limites de létude française

• sur-risque dEI (musculo-squelettiques) / FQ vs
  autres ATB
• adolescentes sans mucoviscidose
• non randomisée biais dindication
• /- pris en compte par lajustement
• ? randomisation (possible en France ?)
• ouvert biais de classement différentiel
• non pris en compte
• ? double aveugle

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Essais randomisés en double aveugle (1)

• n 201, 6 mois 10 ans, diarrhée invasive
• essai comparatif randomisé en double aveugle
• ciprofloxacine p.o. placebo IM vs C3G IM
  placebo p.o., 3 jours
• critère de jugement guérison clinique à J5, NS

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Potentially drug-related adverse events No potentially drug-related adverse events Total
Ciprofloxacin 13 (14) 82 95
Ceftriaxone 5 (5) 101 106
Total 18 (9) 183 201

• Odds-ratio 3.2 1.1-11 p 0.03
• Évènements sévères 5 vs 0 p 0.02

(étude française OR 3.7 1.9-7.5)
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Comparaison Adulte-PédiatrieÉtudes Cas - Non Cas

• base de données Bayer (usage compassionnel)
• cohorte prospective multicentrique
• n 634 (60 inf. resp. / muco.)
• EI 12.6, articulaires 1.3
• vs gt 20000 adultes 9.3, articulaires 0.1 à
  0.01

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Conclusion (1) pour la pratique

• Usage uniquement en seconde intention
  AAP, Red Book, 2000
• Ciprofloxacine gt Pefloxacine
• Adolescentes sans mucoviscidose

• Préoccupations de tolérance et defficacité

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Conclusion (2) exemple des FQ

• Modèle biaisé
• par inquiétude pré-clinique / jeunes animaux
• a posteriori bonne chose ?
• Bon modèle
• intérêt des études épidémiologiques quand essais
  difficiles
• diversité des études, limites et outils de
  gestion de ces limites

• Pharmaco-épidémiologie Pharmacologues
  Épidémiologistes Cliniciens

? un Rôle Majeur en Pédiatrie