Pharmacologie des agents hypnotiques et analg

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Pharmacologie des agents hypnotiques et
analgésique s utilisés en réanimation

• Dr Gaëlle Steinmann

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Objectifs de la sédation en réanimation (RPC
SFAR-SRLF, 2000) Améliorer le confort et la
sécurité du patient et de son entourage
Permettre la réalisation dactes thérapeutiques
ou dinvestigations diagnostiques dans
des conditions optimales de confort et de
sécurité Améliorer certaines perturbations
ou conséquences physiopathologiques liées à
des pathologies spécifiques Assurer une
myorelaxation
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Pharmacologie du sujet en état d agressionpauvr
eté de la littératureextrapolation de résultat
d'étude d anesthésieprincipaux facteurs de
variation patient pathologie aigue
hypovolémie, hypoxie, atteintes hépatiques
ou rénales réaction neuroendocriniennes de
stress SIRS hypo/hyperthermie dénutrition,br
ûlures comédications supports de fonctions EER
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Modifications pharmacocinétiquesvoie
d administration des agents de sédation voie
IV biodisponibilité de 100 et délai d action
rapide fiabilité, prédictibilité et titration
voie orale diminution de la vidange G, du
transit intestinal et de du débit sanguin
splanchnique diminution de l efficacité de la
voie oraleeffet de première passage hépatique
(midazolam) majoration de leffet du médicament
par diminution du métabolisme hépatique
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voie d administration des agents de sédation 2

• voie sous cutanée délai et intensité de
  l effet très variable voie intramusculaire
  souvent CI voie intra rectale troubles du
  transit et passage hépatique voie pulmonaire
  anecdotique xylocaïne pour la tolérance de la
  sonde IOT

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Distributionvolume du compartiment central V1
(sang et cerveau cœur foie rein) important pour
l effet d un bolus, diminué chez les patients
en état de chocconcentration augmentée si
réduit conséquences hémodynamique et
ventilatoires
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• Distribution 2
• volume à l état d équilibre VdSS volume
  virtuel ou le médicament diffuse lorsque l état
  d équilibre est atteint au niveau
  plasmatique dépend
• de la proportion de masse grasse pour les
  agents lipophiles (sufentanyl et personnes âgées
  augm VdSS)
• de la fixation protéique pour les agents
  hydrophiles ( morphine et œdème, sepsis,
  altération circulatoire régionale augm VdSS)
• CE VOLUME CORRESPOND A UN RESERVOIR DE STOCKAGE
  facteur d augmentation de la durée d action des
  agents thérapeutiques

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Distribution 3fixation protéique albumine
(thiopental, midazolam, propofol) fréquemment
diminuée (hémorragie, dilution, dénutrition,
atteinte hépatique) augmentation de la forme
libre donc des effets pharmacologiques des
médicaments fortement liés aux protéines. a1-gly
coprotéïne acide (fentanyl, alfentanil,
sufentanil)
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Distribution 3

• pH sanguin
• détermine le degré de ionisation des agents
  thérapeutiques seule la forme non ionisée
  franchit les membranes biologiques. Acides et
  bases faibles (pKa proche du pH physiologique)
  petite variation pH entraîne de fortes variations
  de lionisation.
• Sites de compétitions entre différents molécules
  exogènes et endogènes au niveau de la fixation
  protéique risque daugmenter la fraction libre
  dun médicament par ladministration dun autre.

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Métabolisme et éliminationmodèle à 3 ou 2
compartimentsprincipaux sites de
métabolisation hépatiques et rénauxatteinte
fréquente diminution de la clairance de nbx
pdts retard délimination de la molécule
mère accumulation de métabolites actifs
(morphine) accumulation de métabolites
toxiques
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Métabolisme et élimination 2

• cytochrome p450 (midazolam, alfentanil,
  sufentanil)
• variabilité interindividuelle
• diminution activité dans de nbses
  circonstances jeune, dénutrition, sepsis,
  hypoxie
• induction enzymatiquecarbamazepine,
  phénobarbital, phénytoine, rifampicine,
  spironolactone, tabac
• inhibition enzymatiques
• dépakine, cimetidine, erythromycine, isoniazide,
  metronidazole

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Métabolisme et élimination 3

• intérêts des agents ayant métabolisme par organe
  indépendant
• mécanismes non enzymatiques voie Hoffman
  (atracurium, cisatracurium)
• estérases non spécifiques (remifentanil)
  comportement cinétique plus prévisible mais
  sensibilité thermique

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Métabolisme et élimination 3 Durée daction

• T1/2 bêta demi vie délimination terminale très
  allongée en réanimation/ anesthésie
• Peu pertinent pour estimer la durée daction
  clinique
• T1/2 contextuelle temps nécessaire pour observer
  une diminution de 50 de la concentration dun
  agent anesthésique

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Modifications pharmacodynamiques

• Concentration au site daction (cerveau, moelle
  épinière)
• Compartiment effet retard daction par rapport
  au pic de plasmatique hystérèse constante
  pharmacocinétique ke0

Midazolam/ fentanyl sufentanil
EFFFET
Propofol/ kétamine
Alfentanil remifentanil
temps
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Agent de sédation idéal

• Hydrosoluble, non irritant, stable en solution,
  non absorbé par les matériels de perfusion, pré
  conditionné
• Puissant, non allergisant et non toxique
• Délai daction et délimination rapides,
  métabolisme organe indépendant
• Effet relié à la concentration
• Absence de métabolites actifs ou toxiques
• Absence dinteraction chimique, pharmacodynamique
  avec les autres agents
• Faibles coût

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Propriétés communes aux anesthésiques intraveineux

• Récepteur GABA-A potentialise action ac gamma
  aminobutyrique neurotransmetteur inhibiteur SNC
  (canaux chlorés
• Effets centraux
• ? besoins métaboliques du cerveau
• ? débit sanguin cérébral
• anticonvulsivants
• Effets respiratoires
• dépression de la commande centrale
• préservent la vasoconstriction pulmonaire
  hypoxique

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Les benzodiazépines

• Récepteurs GABA A ouverture canaux chlorés
• myorelaxant par action centrale
• Amnésiant
• Anticonvulsivants
• Index thérapeutiques élevés
• Effets hémodynamiques modérés (action VD par
  modification non spécifique de lactivité
  adrénergique) mauvaise tolérance des bolus en
  cas dhypovolémie
• Altération contrôle VAS

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Midazolam Propriétés physico-chimiques

• Benzodiazepine hydrosoluble à pH 3.5 par
  ouverture du cycle imidazolé
• pKa 6.15
• Liaison à l albumine 96

Activation du récepteur GABA-A
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Pharmacocinétique et pharmacodynamie du midazolam

• Vss 100 L
• Clairance métabolique 0.5 l/min (intermédiaire)
• Cytochrome P450 et glucuronoconjugaison
• Un métabolite actif (aOH-MDZ) peut poser des
  problèmes lors de sédations prolongées
• Effet de premier passage hépatique 50.
• Délai daction long (plusieurs minutes pour le
  début de laction) et effet prolongé (90 minutes
  après une dose unique)
• Variabilité interindividuelle

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Midazolam Variabilité interindividuelle
vieillissement et obésité augmentation du VD
par accumulation dans le tissu adipeux et
augmentation T1/2 défaillance
hépatique fumeur augmentation de la
clairance
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Effets sur le S.N.C.

• Réduction des besoins métaboliques du cerveau
• Diminution du débit sanguin cérébral dont
  lautorégulation est maintenue
• Diminution de la PIC
• Anticonvulsivant

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Effets hémodynamiques

• Chute de pression artérielle principalement due
  à une vasodilatation artérielle et veineuse
• mal toléré en cas dhypovolémie
• Dépression associée du baroréflexe peu de
  tachycardie
• Préserve lautorégulation de la circulation
  coronaire
• Effets dose-dépendants avec plafond

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Effets respiratoires

• Dépression respiratoire concentration dépendante
• Apnée transitoire lors de linduction en bolus,
  centrale d abord, puis obstructive (importance
  car effet prolongé et utilisation fréquente
  sans contrôle des voies aériennes)

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Autres effets

• Effet myorelaxant dorigine centrale

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Effets indésirables

• Très peu d effets indésirables intrinsèques
• Somnolence résiduelle prolongée
• Apnées obstructives
• Surdosages relatifs (sujets âgés )

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Thiopental Propriétés physico-chimiques

• Apparu en 1934
• Barbiturique soufré
• pKa 7.6 ? en grande partie non ionisé au pH
  physiologique
• Hydrosoluble sous forme de sels
• Poudre à dissoudre (eau ou NaCl mais pas Ringer
  lactate)
• Solution très alcaline (pH gt10) risque
  de nécrose tissulaire
• précipitation avec les solutions acides (curares)
• Concentration recommandée 2.5 chez l adulte,
  1 chez l enfant

CH3(CH2)2CH
Activation du récepteur GABA-A
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Pharmacocinétique du thiopental

• Liaison à lalbumine saturable aux fortes
  concentrations (effet bolus)
• Transfert rapide et bref au site d action
  distribution initiale rapide ? effet rapide et
  bref d une dose unique
• Clairance métabolique 250 ml/min
• oxydation par les cytochromes P450 (E ? 15)
• élimination saturable, dépendante de la
  clairance intrinsèque
• Pas de métabolite actif
• Accumulation en cas de réinjection ou de
  perfusion

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Effets sur le S.N.C.

• Réduction des besoins métaboliques du cerveau
• Diminution du débit sanguin cérébral
• Diminution de la PIC
• La PPC dépend de la PAM
• Anticonvulsivant
• Hypnotique de référence en neuroréanimation pour
  la prise en charge HIC réfractaires

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Effets respiratoires

• Apnée transitoire (80 des cas) lors de
  linduction en bolus
• Dépression persistante de la commande
  ventilatoire
• Dépression très modérée des réflexes glottiques
  ne permet pas l intubation sans curares aux
  doses habituelles

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Effets indésirables

• Contre-indiqué en cas de porphyrie aiguë
  intermittente
• Administration extra-vasculaire entraîne une
  nécrose tissulaire
• Administration intra artérielle entraîne un
  spasme et une ischémie daval
• Anaphylaxie exceptionnelle

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Propofol Propriétés physico-chimiques

• Propofol
• PM 178
• liposoluble
• pKa 11
• liaison à lalbumine 98
• Diprivan
• Émulsion lipidique 10mg/ml
• Isotonique - pH neutre
• En France, pas de conservateur
• Ne doit pas être congelé
• Ne pas utiliser de filtre antibactérien

Activation du récepteur GABA-A
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Effets sur le S.N.C.

• Réduction des besoins métaboliques du cerveau
• Diminution du débit sanguin cérébral dont
  lautorégulation est maintenue
• Diminution de la PIC
• La PPC dépend de la PAM
• Anticonvulsivant

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Effets hémodynamiques

• Chute de pression artérielle (20 - 30) à
  l induction principalement due à une
  vasodilatation artérielle et veineuse
• très mal toléré en cas dhypovolémie
• Dépression associée du baroréflexe pas de
  tachycardie
• Action sur la contractilité myocardique du cœur
  entier reste objet de débat

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Effets respiratoires

• Dépression respiratoire concentration dépendante,
  permet la ventilation spontanée.
• Apnée transitoire
• Dépression des réflexes glottiques
• Préservation de la vasoconstriction pulmonaire
  hypoxique
• Broncho-dilatateur

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Effets indésirables

• Douleur à linjection (prévention par
  administration conjointe de lidocaïne 0.1 mg/kg)
• Réaction anaphylactique rare
• Transmission dagents pathogènes (a justifié
  lintroduction de conservateurs (EDTA, sulfites)
  dans certaines formulations)

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Choix dun hypnotique Walder et al. (anesth
analgesia 200192975-83) 27 essais randomisés
incluant 1624 patients Extubation plus précoce
(2.2h) avec le propofolvs midazolam pour des
durées de ventilation lt 36h. Pas dimpact sur
la durée de séjour enréanimation ni sur la
mortalité Plus dhypotensions et
dhypertriglycéridémiesavec le propofol
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morphiniques

• Choix dun morphinique
• Les deux agents les plus utilisés en Europe en
• 2001 étaient la morphine et le fentanyl (Soliman
• et al, BJA 2001)
• Le meilleur critère de choix serait un bénéfice
• démontré en termes
• de devenir du patient (réduction de durée de
• séjour ou de ventilation mécanique)
• Damélioration du confort et/ou de la sécurité
• du patient

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généralités

• Index de diffusibilité
• Fraction diffusible (non ionisé, non fixé aux
  protéines pKa, fixation prot), liposolubilité,
  inverse volume du compartiment central
• remifentanilalfentanil gt sufentanil gt fentanyl gt
  morphine
• demi vie elimination et clairance
• volume de distribution d autant plus grand que
  liposolubilité importante
• fentanyl gt sufentanil gt remifentanil / alfentanil
• importance DSH pour fenta et sufentacyt P450
  alfentanil
• esterases sanguine pour rémifentanil

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Morphine lagent de référence Maniabilité
délicate Variabilité importante inter et
intra-patients Retentissement hémodynamique
Risque d'accumulation Synergie avec le
paracétamol Effets secondaires
40
morphine

• La moins liposoluble délai action long
• durée action longue
• histaminolibération
• variabilité interindividuelle des effets
• âge, acidose, IHC, ins rénale et accumulation
  métabolites glucuronoconjugués ayant effets
  analgésiques à forte concentration
• métabolisme hépatique glucuroconjugaison
  métabolites inactifs
• élimination urinaire

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fentanyl

• 50 fois plus actif/ morphine
• très liposoluble, volume de distribution
  accumulation et T1/2 contextuelle importante
• métabolisme hépatique monooxygénase
• peu influence ins rénale/ IHC
• effets cardiovasculaire modestes

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sufentanil

• 5 à 6 fois plus puissant que fenta
• index thérapeutique 90 fois gt fenta
• stabilité hémodynamique
• moins d accumulation
• 0.75 à 1 ?g/kg/h VC, 0.25 à0.35 ?g/kg/h VS

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remifentanil

• Index de diffusion rapide
• métabolisme spécifique estérase plasmatique
  intéressant en réanimation métabolisme non
  influencé par métabolisme rénal ou hépatique
• variabilité interindividuelle faible
• décroissance des concentrations plasmatique et au
  niv compartiment effet plus rapides que tous les
  autres morphiniques demi vie contextuelle la
  plus courte et qui n augmente pas avec la durée
  de perfusion ( 3min 50 min pour 3h perf
  alfentanil)
• O,O5 à 0,2 ?g/kg/mn
• Quid de lhyperalgésie, maniabilité difficile

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(No Transcript)
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Effets secondaires des morphinomimétiques
Dépression ventilatoire majeure Incompatible
avec le sevrage le plus souvent Dépression
centrale Réduction de compliance thoracique
Tolérance hémodynamique Eviter les bolus
Troubles digestifs, rétention urinaire
Toxicomanie non Tolérance aiguë oui
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Stratégies thérapeutiques (RPC) Sédation lt 24
h Propofol (2-5 mg/h) Fentanyl (0.1-0.3
mg/h) ou Morphine (1-5mg/h) Sédation gt 24
h Midazolam 2-6 mg/h Fentanyl ou Morphine
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Conclusion recommandations pour une bonne
utilisation des techniques de sédation

1. Lindication de la sédation toujours tu
   discuteras
2. La pertinence de cette indication,
   quotidiennement tu réevalueras
3. Les medicaments qui te sont familiers, tu
   prescriras préférentiellement
4. Les posologies les plus faibles en administration
   lente toujours tu considereras
5. Patient tu seras et aux réactions du malade, tu
   tadapteras
6. Dassociations dangereuses (H M en VS) tu
   refuseras la prescription
7. Comme une camisole chimique , la sedation tu ne
   considereras pas
8. Le cout de la sédation te concernera mais point
   ne tobnubilera
9. Lutilisation des techniques non médicamenteuses
   , toujours tu envisageras
10. La surveillance clinique de ton patient, ton
    credo tu feras