Traitements immunosuppresseurs en transplantation

1
Traitements immunosuppresseursen
transplantation

• Fanny Buron

Département de Transplantation Hôpital Edouard
Herriot, Lyon
26 Mars 2010
2
Indications des immunosuppresseurs

• Transplantation dorgane
• Prévention et traitement du rejet
• Allogreffe de moelle
• Prévention et traitement de la GVH
• Maladie auto-immune Myasthénie, LED
• Maladies inflammatoires PR, Crohn...

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hOKT3g1
FTY720
GENZ 29155
LEA29Y
HuM291
Anti-CD20
FK778
LF 150195
AB10693
ISA247
CP- 690 550
Anti-CD11
Etc
Campath3
4
La réponse immunitaire
Réponse immunitaire Innée ou naturelle Acquise ou adaptative
cellules impliquées polynucléaires, monocytes, mastocytes cellules dendritiques, lymphocytes T et B
récepteurs fixes, toll-like receptors (TLR) modulables, polymorphiques TCR, BCR
cibles reconnues PAMP peptides antigéniques
mise en place immédiate retardée
action peu spécifique, courte durée très spécifique, prolongée
mémoire pas de mémoire mémoire
PAMP pathogen associated molecular pattern
5
La réponse immunitaire

• Réponse immunitaire adaptative
• Cible de la quasi totalité des IS en
  transplantation
• Clé de voûte lymphocyte T
• LT CD8 effecteur cytotoxique de la réponse
  cellulaire
• LT CD4 aide indispensable à linitiation de la
  réponse humorale
• LB réponse humorale

6
Activation lymphocytaire les 3 signaux
Halloran PF, NEJM, 2004
7
Mécanismes daction des immunosuppresseurs
Halloran PF, NEJM, 2004
8
Mécanismes daction des immunosuppresseurs
Mécanismes daction Mécanismes daction Mécanismes daction Mécanismes daction Molécules
Déplétants Pan-déplétants Pan-déplétants Pan-déplétants Alemtuzumab
Déplétants Déplétants T Déplétants T Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3
Déplétants Déplétant B Déplétant B Déplétant B Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Autre Autre OKT3 et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 2 Inhibiteurs du signal 2 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs des signaux 1 et 2 Inhibiteurs des signaux 1 et 2 Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Inhibiteurs du signal 3 Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Alkylant Alkylant Alkylant Cyclophosphamide
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Mécanismes daction des immunosuppresseurs
Mécanismes daction Mécanismes daction Mécanismes daction Mécanismes daction Molécules
Déplétants Pan-déplétants Pan-déplétants Pan-déplétants Alemtuzumab
Déplétants Déplétants T Déplétants T Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3
Déplétants Déplétant B Déplétant B Déplétant B Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Autre Autre OKT3 et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 2 Inhibiteurs du signal 2 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs des signaux 1 et 2 Inhibiteurs des signaux 1 et 2 Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Inhibiteurs du signal 3 Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Alkylant Alkylant Alkylant Cyclophosphamide
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Les anticorps déplétants

• Anticorps polyclonaux antilymphocytes ou
  anti-thymocytes
• Anticorps de lapin
• Thymoglobuline
• ATG Fresenius
• Anticorps de cheval
• Lymphoglobuline
• ATGAM

• Anticorps monoclonaux
• OKT3 (anti-CD3)
• Alemtuzumab
• Campath1H (antiCD52)
• Rituximab
• Anticorps anti-CD20

11
Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG,
ALG, SAL)

• Anticorps de lapin ou de cheval
• Dirigés contre de multiples antigènes présents à
  la surface des lymphocytes T
• Principalement une action lymphopéniante
• Entraînent une déplétion lymphocytaire profonde
  et durable, médiée par le complément

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Effet de l ATG sur les CD4 et les CD8
Déplétion T lymphocytaire
Müller et al Transplantation 1997
13
Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG,
ALG, SAL)

• Effets secondaires
• Thrombopénie, leucopénie
• Arthralgies, fièvre, éruption en début de
  traitement
• Maladie sérique après 7 à 10 jours de traitement
• Effet de première dose par relargage de cytokines
• Les limites
• Nécessité dune voie dabord centrale
• Immunisation xénotypique
• Peu de spécificité immunologique

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Campath1H Alemtuzumab

• Anti-CD52.
• Lymphopénie B, T, NK, et déplétion monocytaire
  dans le sang périphérique et dans la moelle.
• Lymphopénie prolongée gt 6 mois dans le sang
  périphérique
• Déplétion plus profonde que celle induite par ATG

15
Anticorps anti-CD20 Rituximab

• Anticorps anti CD20 déplétant

16
Expression du CD20
Le lymphocyte B
17
Mécanismes daction du Rituximab
18
Anticorps anti-CD20 Rituximab

• Anticorps anti CD20 déplétant
• Lymphopénie B profonde et durable

19
Déplétion lymphocytaire B après une injection de
Rituximab chez des transplantés rénaux traités
par tacrolimus, MMF et stéroides
Genberg H, Transplantation 2007
20
Anticorps anti-CD20 Rituximab

• Anticorps anti CD20 déplétant
• Lymphopénie B profonde et durable
• En association avec plasmaphérèse et IVIg pour le
  rejet humoral
• Protocoles de désensibilisation
• Indications, posologies, efficacité à préciser en
  transplantation dorgane

21
OKT3

• Il sagit dun anticorps monoclonal de souris
  dirigé contre le complexe CD3 du récepteur T
  (chaîne CD3e)
• Cest le premier anticorps monoclonal utilisé en
  clinique humaine
• Il a une spécificité unique.
• Il entraîne une disparition du récepteur T de la
  surface des lymphocytes qui ne peuvent plus
  reconnaître leur cible.
• Il entraîne aussi une discrète lymphopénie

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OKT3effets secondaires

• Les deux premières injections dOKT3 entraînent
  une sécrétion massive de cytokines
  pro-inflammatoires
• Ces cytokines induisent un syndrome de première
  dose comprenant une forte fièvre, diarrhée,
  frissons, myalgies, arthralgies, dyspnée,
  vomissements, céphalées.
• La sévérité des effets secondaires a limité
  lutilisation de cet anticorps
• Sa nature xénogénique est responsable dune
  immunisation qui le rend inefficace après 2 à 3
  semaines, et empêche toute utilisation ultérieure

23
Anti-CD3 humanisés non mitogéniques

• Très bonne tolérance clinique
• Efficacité dans le diabète auto-immun chez
  lhomme
• Efficacité dans le traitement du rejet aigu
• Induit une down modulation du récepteur T
• Favorise le développement des cellules T
  régulatrices en inhibant les cellules T
  cytotoxiques
• Potentiel pour linduction de tolérance
• Pas dimmunisation xénogénique

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Mécanismes daction des immunosuppresseurs
Mécanismes daction Mécanismes daction Mécanismes daction Mécanismes daction Molécules
Déplétants Pan-déplétants Pan-déplétants Pan-déplétants Alemtuzumab
Déplétants Déplétants T Déplétants T Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3
Déplétants Déplétant B Déplétant B Déplétant B Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Autre Autre OKT3 et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 2 Inhibiteurs du signal 2 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs des signaux 1 et 2 Inhibiteurs des signaux 1 et 2 Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Inhibiteurs du signal 3 Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Alkylant Alkylant Alkylant Cyclophosphamide
25
Blocage du signal 1
Halloran PF, NEJM, 2004
26
La ciclosporine et le tacrolimus mode daction

• La ciclosporine et le tacrolimus pénètrent dans
  la cellule et se fixe sur leurs récepteurs
  intracellulaires
• En association avec son récepteur
  intracellulaire, ils inhibent une protéine
  phosphatase impliquée dans la transduction du
  signal du récepteur T, la calcineurine
• Bloquent donc la synthèse des cytokines en
  réponse à lactivation des lymphocytes T
• Bloquent le signal 1 dactivation lymphocytaire
• Bloquent très précocement lactivation des
  lymphocytes T

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Ciclosporine généralités

• Deux formes principales per os
• Sandimmun formulation conventionnelle
• Néoral microémulsion
• Le Néoral a une pharmacocinétique plus
  reproductible et plus stable inter et
  intra-individuelle
• Il existe une forme intra-veineuse de la
  ciclosporine
• La ciclosporine est métabolisée par le cytochrome
  P450
• Les taux sanguins résiduels souhaités sont de
  150-250 ng/ml au début de la greffe, 100-150
  ng/ml après la première année
• Le monitoring du C2 permettrait daméliorer le
  rapport efficacité/toxicité
• La ciclosporine na pas dindication dans le
  traitement curatif du rejet aigu

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Tacrolimus généralités

• Macrolide
• Métabolisé par le cytochrome P450
• Forme intraveineuse très peu utilisée car toxique
• Dose 0.1mg/kg/jour en deux prises
• Taux sanguin résiduels 10-15 ng/ml en début de
  greffe, puis 5-10 ng/ml ensuite
• Advagraf galénique forme retard du tacrolimus
  permettant une seule prise par jour

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CNI effets secondaires

• Néphrotoxicité
• Aigue et fonctionnelle, réversible
• Chronique, fibrose et atteinte artériolaire, non
  réversible
• Neurologiques
• Tremblements, convulsions, encéphalopathies
• Vasculaires
• Microangiopathie thrombotique
• HTA
• Métaboliques
• hyperlipidémie,
• diabète (tacrolimus)
• Hyperplasie gingivale (ciclosporine)
• Hypertrichose (ciclosporine)
• Alopécie (tacrolimus)
• Ostéodystrophie osseuse
• Toxicité hépatique

30
Blocage du signal 2
Halloran PF, NEJM, 2004
31
Les différents couples ligands récepteurs
impliqués dans la costimulation lymphocytaire
Molécules de la costimulation sur la CPA
Récepteurs lymphocytaires de costimulation
Répartition cellulaire
Répartition cellulaire
Autres noms
Autres noms
Noms usuels
LFA3
CD58
CD2
LFA2
CD, monocytes, Macrophages, LT Mémoires LB
centres germinatifs
LT
CD40
CD40L
B7.1
CD80
B7.1 sur CD et LB
LT4 (95) LT8 (50)
CD28
Tp44
B7.2
CD86
B7.2 sur CD, LB, monocytes
ICOSL B7h/B7RP-1
B7-H2
ICOS
CD, LB, monocytes
LT activés
Induit sur LB et CD par La liaison CD40/CD40L,
Cellules endothéliales
OX40 TNFRSF4
LT4 et LT8 activés
TNFSF4
OX40L
CD134
CD27L TNFSF7
Transitoirement Sur LT, LB, après activation
CD70
CD27
TNFRSF7
LT et LB
4-1BBL TNFSF9
4-1BB TNFRSF9
CD matures Et LB activés
LT4 et LT8 activés
CD137
A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001
Vol1 N2
32
T-cells require co-stimulation for full activation
CD80 / 86 - CD28 is the most important
co-stimulatory pathway
TCR signal only no activation
Signal 2 Co-stimulation between ligands
No Signal 2
Belatacept
Antigen triggers T-cell receptor Signal 1
Signal 1 only

• No cytokine production
• No cell division
• Becomes anergic
• Undergoes apoptosis

• Cytokine production
• T-cell proliferation

Other co-stimulatory pathways exist that also
serve this role
33
Vincenti F et al, N Engl J Med 2005
34
Vincenti F et al, N Engl J Med 2005
35
Bélatacept le nouvel immunosuppresseur idéal ?

• Nouveau mode daction
• Spécifique du co-signal
• Efficace et bien toléré
• Non néphrotoxique
• Potentialité pour remplacer les CNI
• Potentialité pour induire la tolérance
• Effet sur le rejet chronique?
• Effet sur la réponse humorale ?
• Phase III en cours

36
Mécanismes daction des immunosuppresseurs
Mécanismes daction Mécanismes daction Mécanismes daction Mécanismes daction Molécules
Déplétants Pan-déplétants Pan-déplétants Pan-déplétants Alemtuzumab
Déplétants Déplétants T Déplétants T Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3
Déplétants Déplétant B Déplétant B Déplétant B Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Autre Autre OKT3 et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 2 Inhibiteurs du signal 2 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept
Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs des signaux 1 et 2 Inhibiteurs des signaux 1 et 2 Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Inhibiteurs du signal 3 Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Alkylant Alkylant Alkylant Cyclophosphamide
37
Blocage du signal 3
Halloran PF, NEJM, 2004
38
Anticorps anti-IL2R alpha
39
IL-2 RECEPTOR
Anti-IL2R a
40
Anticorps anti-IL2R alpha

• Basiliximab, Simulect, anticorps chimérique
• Deux doses de 20 mg à J0 et J4
• Blocage du récepteur à lIL2, en se fixant sur la
  chaîne a, ou CD25
• Aucun effet secondaire pour ces anticorps
  monoclonaux, sauf réaction anaphylactique
• Pas de sur-immunosuppression

41
Inhibiteurs de la protéine mTORsirolimus et
everolimus
42
I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15
FGFb, IGF1, PDGF, TGFb
mTOR
P70S6 kinase
G1
S
Cycle cellulaire
43
(No Transcript)
44
Inhibiteurs de la protéine mTOR pharmacologie

• Sirolimus
• (Rapamune)
• Macrolide
• Métabolisme CP3A4
• Demi-vie 48 heures
• Une prise par jour
• Dosage taux résiduels
• Taux résiduels entre 8 et 12 ng/ml en thérapie de
  base

• Everolimus
• (Certican)
• Macrolide
• Métabolisme CP3A4
• Demi-vie 12 heures
• Deux prises par jour
• Dosage taux résiduels
• Taux résiduels ?

45
Inhibiteurs de la protéine mTOR effets
secondaires

• Hypertriglycéridémie
• Hypercholestérolémie
• Thrombopénie
• Arthralgies
• Leucopénie, anémie
• Pneumopathies interstitielles
• Céphalées
• Epistaxis
• Aphtes, acnée, oedèmes
• Diarrhée
• Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et
  du tacrolimus

46
Antimétabolites
Halloran PF, NEJM, 2004
47
Les antimétabolites Azathioprine et
Mycophénolate Mofetil

• Azathioprine Imurel. Mycophénolate mofétil
  Cellcept
• Bloquent la synthèse de lADN en bloquant la
  synthèse des bases puriques
• Ne sont pas considérés comme des
  immunosuppresseurs majeurs car ne peuvent être
  utilisés en monothérapie
• Bonne tolérance globale et absence de
  néphrotoxicité en font des immunosuppresseurs de
  choix pour les associer avec les autres
  immunosuppresseurs
• Le mycophenolate mofetil tend à remplacer
  lazathioprine en raison de sa plus grande
  efficacité
• Ils ont le même mode daction ne pas les
  associer

48
Azathioprine (Imurel)

• Un des premiers immunosuppresseurs
• Pas deffet secondaire cardiovasculaire
• Non néphrotoxique
• Inhibe la synthèse des bases puriques
• Peu spécifique car inhibe la synthèse de lADN
  dans la majorité des cellules de lorganisme
• Facilité dutilisation
• Existe sous forme orale et intraveineuse
• Pas de dosage sanguin
• Posologie 2-3 mg/kg
• Faible coût

49
Azathioprine effets secondaires

• Hématologiques
• Leucopénie
• Thrombopénie
• anémie
• ces effets dépendent de la dose
• réversibles après larrêt du traitement, même
  après trente ans de traitement
• Diarrhées, vomissements
• Hépatotoxicité hépatite cholestatique
• Pancréatites aigues
• Alopécie

50
Mycophénolate mofetil
51
Mycophénolate mofetil Mécanismes daction
Voies de synthèse des purines
Voie de novo
Voie de sauvetage
Inosine Monophosphate (IMP)
Voies de synthèse des purines
Voie de novo
Voie de sauvetage
IMP déshydrogénase
Autres cellules
Inosine Monophosphate (IMP)
Guanosine Monophosphate (GMP)
Adénosine Monophosphate (AMP)
Acide myco- phénolique
Lymphocyte
GUANINE
ADÉNINE
IMP déshydrogénase
Guanosine Monophosphate (GMP)
Adénosine Monophosphate (AMP)
GUANINE
ADÉNINE
52
Mycophénolate mofetil

• Inhibe lenzyme inosine-monophosphate
  deshydrogénase (IMPDH)
• Inhibe ainsi la synthèse de novo des bases
  puriques dans certaines cellules cibles comme
  les lymphocytes T et les lymphocytes B
• Effet anti-prolifératif lymphocytaire
• Inhibe aussi la glycosylation des molécules
  dadhésion, la synthèse des anticorps, la
  prolifération des cellules musculaires lisses in
  vitro.
• 2 formes disponibles Cellcept et Myfortic
• Importance du monitoring avec aire sous la courbe
  de plus en plus utilisée

53
Mycophénolate mofétil effets secondaires

• Digestifs
• Diarrhées, douleurs abdominales, vomissements
• Hématologiques
• Leucopénie
• Thrombopénie
• Anémie
• Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique
• Pas de néphrotoxicité

54
Corticoïdes mode daction

• Récepteurs intracellulaires complexes
  corticoïdes/récepteurs
• - migration dans le noyau et fixation sur des
  séquences régulatrices de la transcription de
  gènes
• - liaison à des facteurs de transcription
  (notamment à NF-KB ou AP-1) et inhibition de
  lactivation de la machinerie transcriptionnelle.
• Inhibition de lexpression dun grand nombre de
  gènes impliqués dans la réponse immune
  médiateurs lipidiques, cytokines et de
  chimiokines.
• Diminution de la transduction du signal précoce
  du récepteur T
• Blocage de la migration lymphocytaire
• A forte dose, apoptose des lymphocytes T,
  préférentiellement CD4.
• Action inhibitrice sur la maturation des cellules
  dendritiques.

55
Corticoïdes effets secondaires

• rétention hydrosodée, HTA, hypercholestérolémie,
  hyperlipidémie, diabète,
• atrophie cutanée, acnée, hirsutisme, atrophie
  musculaire, fragilisation capillaire
• ostéoporose, ostéonécrose aseptique,
• syndrome de cusching,
• insuffisance surrénalienne à larrêt du
  traitement,
• cataracte, glaucome,
• ulcère gastroduodénal,
• retard de croissance staturo-pondéral chez
  lenfant.

56
Corticoïdes

• Mode daction à différente phase de la réaction
  de rejet
• Les seuls immunosuppresseurs anti-inflammatoires
• Le traitement curatif de référence du rejet aigu
• Leur toxicité à court et à long terme qui dépend
  de la dose a motivé lutilisation des nouveaux
  immunosuppresseurs
• Les stratégies immunosuppressives modernes
  tendent à diminuer ou à éliminer les corticoïdes
  dans la prévention du rejet aigu.

57
Les différents types de protocole
58
Les traitements immunosuppresseursutilisés en
transplantation

• Les traitements dinduction les agents
  biologiques
• Anticorps polyclonaux antilymphocytaire
  (Thymoglobuline)
• Anti-CD3
• Anti-IL2R (basiliximab)
• Anticorps anti-CD20 (rituximab)
• Les traitements d'entretien les agents
  pharmacologiques
• Ciclosporine (Sandimmun, Néoral)
• Tacrolimus (Prograf)
• Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl)
• Sirolimus (Rapamune), everolimus (Certican)
• Azathioprine (Imurel)
• Mycophénolate mofétil (Cellcept, Myfortic)

59
Les traitements immunosuppresseurs biologiques

• Le traitement dinduction biologique permet
• une immunosuppression forte dans les temps
  précoces de la transplantation
• De différer lintroduction de produits
  néphrotoxiques comme les inhibiteurs de la
  calcineurine
• Dagir spécifiquement sur un ou plusieurs
  composants du système immunitaire impliqués dans
  le rejet
• Procure une immunosuppression spécifique
• A un avenir certain dans les protocoles
  dinduction de tolérance

60
Traitement immusuppresseur d'entretien
généralités

• Association de plusieurs drogues aux mécanismes
  daction différents et complémentaires.
• Doses élevées la première année de greffe et
  diminuées ensuite progressivement pour diminuer
  les effets secondaires des immunosuppresseurs.
• La posologie adaptée si possible aux taux
  sanguins résiduels.
• Les taux sanguins efficaces ou toxiques sont
  établis grâce aux études multicentriques
  randomisées qui peuvent donner une corrélation
  entre pharmacologie, efficacité sur le rejet
  aigu, et toxicité.

61
Traitement immusuppresseur d'entretien
généralités

• Prise du traitement de façon régulière et
  quotidienne pour éviter la survenue de rejet aigu
  et pour maintenir un greffon fonctionnel à long
  terme.
• Tout interruption du traitement
  immunosuppresseur, même tardive, peut se
  compliquer dun rejet le plus souvent
  irréversible.
• Lefficacité dun nouvel immunosuppresseur ou
  dun nouveau protocole est jugée le plus souvent
  sur lincidence des rejets aigus

62
Protocole immunosuppresseur de référence en 2010

• Protocole classique
• induction ATG ou anti-IL2R
• inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou
  ciclosporine)
• inhibiteur de la synthèse des bases puriques
  (azathioprine ou MMF)
• corticoïdes
• Place des inhibiteurs de mTOR à définir

63
Traitement du rejet aigu
64
Traitement du rejet aigu

• cellulaire
• 3 bolus de solumédrol 15 mg/kg
• SAL
• humoral
• - stéroïdes
• - plasmaphérèses
• - Ig IV
• - rituximab