PEXIVAS Echanges plasmatiques et cortico

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PEXIVAS Echanges plasmatiques et corticoïdes
dans les vascularites associées aux ANCA une
étude internationale, randomisée, contrôlée
Investigateur coordonnateur Dr Xavier
Puéchal Hôpital Cochin Pôle de Médecine
Interne 27, rue du Faubourg Saint-Jacques 75 014
Paris
Promoteur Cambridge University Hospitals NHS
Foundation Trust Organisme délégué en France
Assistance Publique Hôpitaux de Paris (AP-HP)
Monitoring URC/CIC Cochin-Necker Hôpitaux
Universitaires Paris Centre Cochin Broca
Necker Site Tarnier - Paris CP Séverine Aït el
Ghaz-Poignant ARC Leyya Mansoor-Diallo
Responsable scientifique Pr Loïc
Guillevin Hôpital Cochin Pôle de Médecine
Interne 27, rue du Faubourg Saint-Jacques 75 014
Paris
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Rationnel PEXIVAS

• Chez des malades ayant une créatininémie à
  linclusion gt 500 micromoles/l, les échanges
  plasmatiques améliorent significativement la
  survie rénale (à court terme), mais pas leur
  survie globale (MEPEX)
• La dose efficace des corticoïdes est peu étudiée
• Lévolution défavorable des vascularites sévères
  est souvent liée à linefficacité et/ou aux
  complications des traitements corticoïdes et
  immunosuppresseurs

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1. Inconnues PEXIVAS

• Les EP sont-ils utiles en traitement dinduction,
  en plus des CS et IS, chez les patients atteints
  de vascularite associée aux ANCA (GPA et MPA)
• en cas dinsuffisance rénale modérée ?
• en cas dhémorragie alvéolaire ?
• Faut-il nécessairement une forte dose de
  corticothérapie ?

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2. Hypothèses PEXIVAS

• Dans une population de patients GPA ou MPA
  sévères
• ? Les EP améliorent la survie et diminuent le
  risque dévolution vers linsuffisance rénale
  terminale
• ? Une dose réduite de corticoïdes naggrave pas
  le risque dinsuffisance rénale terminale ou
  de décès et réduit les effets secondaires

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3. Objectifs et Critères de jugement
Objectif Principal

• Démontrer lefficacité des EP en adjonction aux
  CS et aux IS
• Démontrer la non-infériorité dune dose réduite
  de CS
• à diminuer le nombre de décès et dévolution vers
  linsuffisance rénale terminale.

Critère de Jugement Principal

• Critère composite comprenant toutes les causes de
  mortalité et/ou insuffisance rénale terminale

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4. Objectifs secondaires et Critères de jugement
Objectifs Secondaires

• Comparer les effets des corticoïdes dans les
  différents groupes (/- EP et/ou dose standard
  CS/dose réduite CS)

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5. Méthodologie

• Etude de phase III, prospective, internationale,
  multicentrique, comparative, contrôlée,
  randomisée, en ouvert, réalisée en groupes
  parallèles, dans les vascularites sévères
  associées aux ANCA.
• Nombre de patients 500 au total dont 60 en
  France
• 1ère inclusion 08/06/2010
• Nombre de patients inclus 379 au 01/04/2014
• Durée de létude 7 ans
• - inclusion 5 ans
• - suivi par patient 2 à 7 ans (selon la date
  dinclusion)
• Centres participants
• 78 centres actifs dans le monde 18 pays

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Recrutement au 01 04 2004 379 inclus
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6. Méthodologie
Randomisation Ratio 11 dans chaque groupe
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7. Critères dinclusion

• Diagnostic ou rechute
• - dune granulomatose avec polyangéite (de
  Wegener)
• - ou dune polyangéite microscopique
• 2. Avec présence dANCA anti-PR3 ou anti-MPO en
  ELISA (au moins une fois au cours de lévolution
  de la vascularite)
• 3. Et avec une vascularite sévère définie par au
  moins

• une atteinte rénale,
• et/ou une hémorragie alvéolaire liée à la
  vascularite

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7. Critères dinclusion

• Diagnostic ou rechute
• - dune granulomatose avec polyangéite (de
  Wegener)
• - ou dune polyangéite microscopique
• 2. Avec présence dANCA anti-PR3 ou anti-MPO en
  ELISA (au moins une fois au cours de lévolution
  de la vascularite)
• 3. Et avec une vascularite sévère définie par au
  moins

• une atteinte rénale définie par
• une biopsie rénale (retrouvant une
  glomérulonéphrite nécrosante) ou des anomalies du
  sédiment urinaire (hématurie et protéinurie)
• et un débit de filtration glomérulaire lt 50
  ml/min/1,73m²

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8. Critères dinclusion

• une hémorragie alvéolaire liée à la vascularite
  définie par 
• un aspect compatible (infiltrats pulmonaires
  diffus) sur la radiographie ou le scanner
  thoraciques
• et labsence dautre cause dinfiltrats
  pulmonaires (par exemple un œdème aigu pulmonaire
  ou une infection pulmonaire)
• et au moins un des critères suivants 
• mise en évidence dune hémorragie alvéolaire à la
  fibroscopie bronchique ou un lavage
  broncho-alvéolaire hémorragique
• présence dhémoptysies
• anémie inexpliquée (lt 10 g/dl) ou constatation
  dune baisse du taux dhémoglobine (gt 1 g/dl)
• augmentation de la capacité de diffusion du
  Dioxyde de Carbone
• 4. Signature du consentement éclairé par le
  patient ou son représentant légal.

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9. Critères de non inclusion

• 1. Diagnostic dune vascularite autre quune
  granulomatose avec polyangéite ou quune
  polyangéite microscopique
• 2. Présence danticorps anti-membrane basale
  glomérulaire ou dépôts glomérulaires linéaires
  dimmunoglobulines sur la biopsie rénale
• 3. Dialyse gt 21 jours immédiatement avant la
  randomisation
• ou transplantation rénale antérieure
• 4. Age lt 18 ans

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10. Critères de non inclusion

• 5. Femme enceinte
• 6. Traitement antérieur par
• gt 1 dose de Cyclophosphamide en IV
• et/ou gt14 jours de Cyclophosphamide oral
• et/ou gt14 jours de Prednisone/Prednisolone (gt
  30 mg/j) et/ou gt1 dose de Rituximab dans les 28
  jours immédiatement
• avant la randomisation
• 7. Présence dune comorbidité ou dune
  contre-indication à lutilisation du
  Cyclophosphamide/Rituximab, des corticoïdes ou
  des EP
• ou qui requiert absolument lutilisation des EP
• 8. EP effectués au cours des 3 mois précédant la
  randomisation.

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11. Procédures de Randomisation

• Connexion au e-CRF sur le site internet
• https//www.trials.bham.ac.uk/PEXIVAS

• Attention Lidentifiant et le mot de passe sont
  personnels et confidentiels.
• Conditions dobtention
• Signature du formulaire de délégation de
  fonctions
• CV daté et signé
• Certificat de Bonnes Pratiques Cliniques

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12. Procédures de Randomisation
1) Inclusion nouveau patient
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13. Fin détude (Mai 2017)
Les patients sortiront de létude, après 2 à 3
ans de suivi, selon la date dinclusion

• Modalités de sorties détude prématurée
• Critères retenus pour interrompre les EP
• - abord veineux difficile,
• - intolérance aux produits de substitution,
• - infection évolutive, sepsis,
• - mauvaise tolérance hémodynamique des échanges
  plasmatiques, collapsus.
• Décision de linvestigateur
• Retrait du consentement
• Patient perdu de vue
• Devenir de ces patients, Q et prélèvements ?

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14. Traitements
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1. Traitements Immunosuppresseurs (IS) Induction
de la rémission

• Cyclophosphamide (CYC)
• Pendant au moins 13 sem et au plus 26 sem
• Per Os (2mg/kg/jr) ou En IV (15mg/kg/dose)
• Modifications de la posologie Leucopénie,
• selon lâge et la fonction rénale
• Adjonction MESNA selon pratiques locales
• Patients ? Groupe EP
• Pas de EP dans les 24h suivant une injection de
  CYC
• Si EP et CYC oral ou IV le même jour EP puis
  CYC
• Si CYC oral attendre au moins 12h par rapport à
  la dernière prise CYC pour effectuer EP

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1. Traitements Immunosuppresseurs Induction
de la rémission

• Rituximab (RTX)
• En IV 4 bolus, de 375mg/m2 , à une semaine
  dintervalle
• 1er bolus au cours des 14ers jours à partir de
  linclusion
• Ensuite 1 bolus tous les 7 jours
• Dernier bolus à J42 maximum par rapport au 1er
  bolus
• Prophylaxie selon le RCP du produit
• Patients ? Groupe EP
• Pas de EP dans les 48h suivant une injection de
  RTX

Traitements fournis par lhôpital ? prise en
charge habituelle de la pathologie
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2. Traitements Immunosuppresseurs Maintien de
la rémission

• Azathioprine (AZA)
• Per Os (2mg/kg/jr)
• Patients ? CYC en traitement dinduction et en
  rémission
• Immédiatement après la dernière prise de CYC per
  os
• ou 7 jours après le dernier bolus de CYC
• Intolérances AZA
• maintien AZA à une dose plus faible
• ou Traitement de substitution Méthotrexate ou
  Mycophenolate Mofetil
• Modifications de la posologie
• diminution à 1,5mg/kg/jr pour les patients gt 60
  ans
• et 1mg/kg/jr pour les patients gt 75 ans
• Surveillance Hémogramme et Bilan hépatique

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3. Echanges plasmatiques (EP)

• Randomisation 50 des patients ? EP en
  adjonction aux CS et IS
• 7 EP de 60 ml/kg ? dans les 14 jours suivant la
  randomisation (Calendrier flexible)
• EP par centrifugation ou filtration selon les
  pratiques locales
• ? Aphérèse par double filtration NON
  autorisée
• EP par Voie veineuse ou centrale
• Solution de substitution Albumine sérique
  humaine (3 ou 5 )
• ? /- colloïdes
• ? volume minimum de la solution de substitution
  3000ml
• Anti-coagulation par héparinisation ou citrate
  selon les pratiques locales
• ? Les patients avec saignement actif ? du plasma
  supplémentaire pour remplacer les facteurs de
  coagulation conformément aux usages locaux
• Fréquence des EP peut être diminuée en cas de
  complications selon appréciation du médecin

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4. Corticostéroïdes

• Introduction CS per os
• ? Randomisation
• - 50 des patients ? dose standard CS
• - 50 des patients ? dose réduite de CS ( 50
  de la dose standard au cours des 6 premiers mois)
• ? Si contre-indication poursuite en IV
• Prednisone ou Prednisolone
• ? Dosage en fonction du poids du patient avec 3
  catégories de poids
• ? Possiblité dalterner les doses 1j/2 si la
  différence lt 5mg

CT non fournis ? prise en charge habituelle de la
pathologie
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5. Prélèvements
Visite 1 INCLUSION VISITES DE SUIVI VISITES DE SUIVI VISITES DE SUIVI
ADN ARN SERUM PLASMA Visite 2 Semaine 2 Visite 3 Semaine 12 Visite 4 Semaine 52
ADN ARN SERUM PLASMA SERUM PLASMA ARN SERUM PLASMA ARN SERUM PLASMA
Documents pour la biothèque disponibles dans le
classeur patient  Inclusion/Prélèvements 
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6. Kits de Prélèvements

• Pour chaque patient
• 1 tube PAXgene ? DNAthèque (visite dinclusion)
• 3 tubes PAXgene ? RNAthèque (visite dinclusion,
  V3-S12 et V4-S52)
• 24 cryotubes (de 2 ml) ? Plasmathèque et
  Sérothèque (visite dinclusion, V2-S2, V3-S12 et
  V4-S52, 3 aliquots par visite)
• ÉTIQUETTES
• Boîtes de stockage

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7. Conservation des échantillons
ADN et ARN SERUM et PLASMA
Tubes PAXgene à -80C Aliquots à -80C
Conservation dans le centre Lenvoi des prélèvements se fera de façon différée (1 fois par an selon le nombre dinclusion) Conservation dans le centre Lenvoi des prélèvements se fera de façon différée (1 fois par an selon le nombre dinclusion)
Centralisation des prélèvements au Centre de Référence des Maladies Rares Hôpital Cochin - Pavillon St Jacques 27, rue du Faubourg St Jacques 75 014 Paris Centralisation des prélèvements au Centre de Référence des Maladies Rares Hôpital Cochin - Pavillon St Jacques 27, rue du Faubourg St Jacques 75 014 Paris
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8. Procédures denregistrement et notification
des EIG
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PEXIVAS ouverture des centres en France

• Modalités
• Réception CV et Certificat de Bonnes Pratiques
  Cliniques
• (GCP) pour lInvestigateur principal et tous ses
  collaborateurs
• ? accès à le-CRF
• Signature de la convention hospitalière avec
  surcoût
• Pour obtenir le GCP http//phrp.nihtraining.com/
  users/login.php
• Programmation possible des mises en place
• HOPITAL COCHIN PARIS Médecine Interne Dr
  PUECHAL
• HOPITAL HAUT L'EVEQUE PESSAC Médecine
  Interne Pr VIALLARD
• HOPITAL CHU GRENOBLE GRENOBLE Néphrologie Dr
  CARRON
• HOPITAL CHU ANGERS ANGERS Médecine Interne Dr
  LAVIGNE
• CHU NANCY NANCY Médecine interne Pr KAMINSKY
• HOPITAL Ste BLANDINE METZ Médecine Interne Dr
  MAURIER
• HOPITAL CHG VALENCIENNES Médecine Interne Pr
  VANHILLE
• HEGP PARIS Néphrologie Dr KARRAS

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Schémas de décroissance des corticoïdes