Immunologie du rejet d

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Immunologie du rejet dallogreffe
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Les différents types de rejet
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Notions classiques en transplantation
expérimentale

• Rejet hyperaigu (lt24h)
• Présence danticorps avant la tranplantation
• Rejet accéléré (gt24h et lt5jours)
• Réponse humorale anamnestique
• Rejet aigu (après 5 jours)
• Réponse cellulaire
• Rejet chronique (néphropathie chronique de
  lallogreffe) gt 90 jours (svt plusieurs années)
• Réponse immunitaire mixte (humoralecellulaire)
  et facteurs non immunitaire

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Tableaux plus cliniques plus complexes

• Immunosuppression
• Facteurs non immunologiques
• Rôle de la réponse humorale à tous les stades du
  rejet
• Notion de  rejet aigu humoral 

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Rejets hyperaigu et accéléré

• Lié à la présence danticorps synthétisés avant
  la transplantation (rejet hyperaigu) ou dans les
  jours qui suivent (réponse anamnestique)
• Anti-HLA (classe I)
• Anti-ABO
• (anticorps dirigé contre autres alloantigènes
  non-HLA p.ex. anticorps anti-endothélium)

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Comment les anticorps induisent-ils le rejet?

• ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)
• Activation de la voie classique du complément
• Anaphylatoxines (recrutement de polynucléaires
  neutrophiles)
• Complexe dattaque membranaire (lyse directe de
  la cellule)

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ADCC
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Anaphylatoxine recrutement de polynucléaires
neutrophiles
Complexe dattaque membranaire
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Rejets hyperaigu et accéléré

• Rares si crossmatch et compatibilité ABO
  respectés
• Importance de la compatibilité ABO
• Les antigènes ABO sont exprimés sur les hématies,
  les lymphocytes et les plaquettes mais aussi sur
  les cellules épithéliales et endothéliales
• A2 moins immunogène que A1
• Le titre disoagglutinines IgG prégreffe est
  pronostique du rejet

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Protocoles de désensibilisation des receveurs

• Classiquement, tant lincompatibilité ABO que la
  sensibilisation aux alloantigènes HLA classe I du
  donneur sont des contre-indications à la
  transplantation
• Compte tenu de la pénurie dorganes, certains
  centres ont entamé, dans certains cas des
  protocoles de désensibilisation des receveurs

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Désensibilisation des réceveurs

• Immunoglobulines intraveineuses
• Plasmaphérèses
• Rituximab (anticorps anti-CD20)
• Splénectomie
• Immunosuppresseurs (sérum anti-thymocytaire,
  anti-IL-2)

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Rejet aigu

• 5-90 jours après la greffe
• Classiquement lié à une réponse à médiation
  cellulaire (alloreconnaissance directe de
  cellules du donneur par les lymphocytes T
  auxiliaires du receveur)

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(No Transcript)
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Rôle central des lymphocytes T CD4
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Rejet aigu cellulaire

• Infiltration massive du greffon par des cellules
  mononuclées (lymphocytes T activés et
  macrophages)
• Phénomènes de type IV (hypersensibilité cutanée
  retardée)
• Importance des lymphocytes T CD4 de type Th1
  (IL-2, IFN-g)

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Rejet aigu
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Diagnostic du rejet aigu

• Biopsie rénale
• Infiltration lymphocytes et monocytes (cellules
  CMH II et IL-2R)
• Au stade expérimental mais très prometteur
• Signes dactivation des lymphocytes de Th1 (et
  des lymphocytes T cytotoxiques)
• Sur urine mRNA perforine, granzyme, FoxP3
• Sur sang niveau dexpression de cytokines, de
  perforines et de granzymes par les lymphocytes T

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Comment éviter le rejet aigu?

• Limiter les mismatches DR
• Culture lymphocytaire mixte
• Si rein de cadavre, améliorer les conditions de
  prélèvement et de conservation
• Qualité de limmunosuppression

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Rejet aigu à composante humorale

• La composante humorale peut être prédominante ou
  coexister avec une réponse à médiation cellulaire
• Anticorps anti-HLA ou anticorps dirigés contre
  alloantigènes non-HLA
• Antigènes des cellules endothéliales
• Antigènes contre récepteurs angiotensine II

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Rejet à composante humorale

• Lexistence dune composante humorale importante
  implique des modalités thérapeutiques différentes
  importance de la diagnostiquer sur la biopsie

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Constitution de la C3 convertase
C4b intervient dans lancrage à la membrane
b
C2a
C4d (se lie de façon covalente au collagène des
membranes basales))et
2b
C4b2b
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Mise en évidence de C4d sur biopsies rénales

• Produit de dégradation de C4b
• Liaison covalente (ne peut être éliminé)
• Stigmate dune activation du complément par la
  voie classique
• Dans un rein normal, dépôt normal de C4d dans le
  mésangium glomérulaire et au pôle vasculaire
• En cas de rejet lié aux anticorps, dépôt au
  niveau des capillaires péritubulaires

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 Rejet chronique Néphropathie chronique de
lallogreffe
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Néphropathie chronique de lallogreffe

• Survient après plusieurs mois voire plusieurs
  années
• Répond mal aux traitements
• Multifactorielle  vieillissement accéléré 
• Facteurs non immunologiques
• Hypertension
• Immunosuppresseurs
• Maladie rénale nouvelle ou récurrente
• Hyperfiltration glomérulaire
• Hyperlipidémie

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Facteurs immunologiques dans néphropathie
chronique

• La survenue dun ou plusieurs rejets aigus o la
  notion dun traitement immunosuppresseur
  suboptimal la première année favorisent la
  néphropathie chronique du greffon
• Rôle important de facteurs humoraux
• Une proportion importante de patients en
  néphropathie chronique du greffon présentent des
  anticorps anti-donneur
• Une proportion importante des biopsies sont C4d
  positives

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Maladie du Greffon contre lhôte (GVHD)

• Alloreconnaissance de cellules du receveur par
  des lymphocytes T présents dans le greffon
• Risque élevé avec greffons riches en lymphocytes
  T
• Greffons hématopoïétiques
• Intestin
• Foie
• Très rare après transplantation rénale

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Deux formes

• Aiguë (entre 10 jours et 80 jours)
• Cibles privilégiées
• Foie
• Intestin
• peau
• Chronique (antigènes mineurs) (après 3 mois)

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Rôle du conditionnement et des agents infectieux
dans la survenue de la GVH

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Adaptation et tolérance

• Dans les mois qui suivent une transplantation
  réussie, les réponses anti-donneur diminuent et
  le risque de rejet diminue adaptation
• Disparition des cellules dendritiques du donneur
•  Anergie  des lymphocytes T du receveur

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Tolérance

• Est-il possible denvisager un arrêt des
  immunosuppresseurs?
• Protocoles expérimentaux et données cliniques
  anecdotiques

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(No Transcript)
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Effet NIMA

• Non Inherited Maternal Antigens
• Ce sont les alloantigènes maternels dont on na
  pas hérité
• La réponse allogénique dirigée contre les NIMA
  est toujours moindre que celle dirigée contre les
  NIPA (les antigènes paternels dont on na pas
  hérité)

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Effet NIMA

• Leffet NIMA implique la constitution dun
  microchimérisme (persistance de cellules
  dendritiques de la mère chez son enfant)
• Induction de lymphocytes T régulateurs

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Lymphocytes T régulateurs

• Lymphocytes T CD4
• Rôle essentiel dans la régulation négative des
  réponses immunitaires
• Infection
• Cancer
• Autoimmunité
• Transplantation
• Sécrétion de facteurs immunosuppresseurs (TGF-b,
  IL-10,)

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(No Transcript)
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Tolérance et manipulation des T régulateurs

• Un enjeu majeur en transplantation est la
  manipulation pharmacologique des lymphocytes T
  régulateurs
• Marqueurs phénotypiques caractéristiques
• foxP3, CD25 etc.

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Autres transplantations
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(No Transcript)
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Autres transplantations

• Pour des raisons évidentes durgence, le typage
  HLA nest pas toujours pris en considération dans
  les greffes de cœur ou de foie
• Le foie est résistant au rejet hyperaigu (mais
  respecter ABO si possible)
• Risque de GVH plus grand avec foie et intestin
  quavec cœur ou rein

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Tx Organe solide vs moelle