HEPATITE%20AUTOIMMUNE

1
Mme A.S. 25/03/1950 technicienne de
laboratoire ATCD 1984 mononucléose
infectieuse hépatite B guérie OH 0 Traitement
(ttt substitutif de la ménopause pris après le
début des symptômes) -Oromone 2mg
-Colprone -Paracétamol épisodique
2
HDM 1998 asthénie, prurit, dl
discrète flanc G perturbations du bilan
hépatique,
GGT(UI) PhAlc (UI) Bili (mg)
(lt50) (lt117)
(lt10/2,5)

Transa
Fev 97
2N
1,5 N
N
N
Examen clinique - Ø hépatomégalie, Ø
splénomégalie - Ø signe d insuffisance
hépatocellulaire
3
bilan biologique GGT 1,5 N
Ph alc Nales bili T 20 mg à
bili libre TP 85 Transaminases N Ø
d hémolyse Ø anémie, haptoglobine N ferritine
N Ac ( anti mitochondrie, LKM1, AML, AAN, Anti
DNA) négatifs Imagerie échographie abdominale
N scanner abdominal N écho endoscopie normale
4
Diagnostic - de maladie de
GILBERT (trouble de la glycuroconjugaison)
- associée à une cholestase au
paracétamol. Surveillance
biologique simple , éviction du
paracetamol la patiente est perdue de vue
5
Mai 2003 Asthénie, douleurs articulaires des os
du carpe
GGT (5-85UI) PhAlc (50-136UI) Bili (T/C)mg
ASAT(5-37) ALAT(5-65)
N 38 N N
Fev 97 avril 98 avril 03 mai 03 juin 03
2N 88 180 184 148
1,5N N N N N
N N N
N 74 69 N
TP 100
6
- Fer N, Ferritine N - Bilan lipidique N - TSH
N - sérologies HVC - HBV
guérie HIV -, Toxo -,
immunisation ancienne pour la Rubéole -
anticorps FR- AAN- ANCA- Anti kératine
- Anti LKM1- Anti muscle lisse 1/1280
présence d anti - actine. Anti mitochondrie
d abord - puis faiblement 1/80
7
BIOPSIE HEPATIQUE lésions d hépatite chronique
active associant - fibrose étoilée, nécrose
parcellaire de la lame bordante - infiltrat
lymphocytaire avec qq plasmocytes -1 seul
canalicule agressé par l infiltrat lésions
compatibles avec une hépatite autoimmune DIAGNOS
TIC D HEPATITE AUTOIMMUNE sur - sexe féminin,
manifestation extra hepatique - augmentation des
transaminases - présence d auto AC anti ML -
biopsie compatible - exclusion de l hépatite C
et d une origine médicamenteuse diagnostic
d overlap syndrome possible à discuter
8
TRAITEMENT (car Hépatite active et manifestations
articulaires) prednisone1mg/Kg pdt 2 mois puis
décroissance à 20 mg/j à prolonger IMUREL
(azathioprine) 100mg/J pdt 2 ans minimum
EVOLUTION début du ttt le 20/10/2003
GGT (5-85UI) PhAlc (50-136UI) Bili (T/C)mg
ASAT(5-37) ALAT(5-65)
Fev 97 avril 03 mai 03 oct 03 dec 03 Jan 04
109 180 184 148 N 85
141 N N N N N
17 N
N 38 N N N N
N 74 69 N N N
9
HEPATITE AUTOIMMUNE
10
MALADIES HEPATIQUES AUTOIMMUNES
Formes cholestatiques atteinte voies biliaires
CBP
(cirrhose biliaire primitive)
CSP (cholangite sclérosante
primitive)
Cholangite autoimmune
CBP
CSP
CAI
HAI
Overlap syndrome
HCV
Formes cytolytiques Hépatite autoimmune
hepatite C avec
manifestations autoimmunes
11
Rappels généraux CBP Ph Alc 1,5 N et
GGT 5N AMIT
Augmentation des IgM CSP
atteinte des grosses VB (visibles en radiologie)
svt associé RCUH
ANCA parfois HAI ASAT 8,5N
IgG 2N Ac
antinucléaires, anti muscles lisses, anti
LKM1 Cholangite autoimmune CBP
AMIT- avec mêmes caractéristiques
évolutives Overlap syndrome
association simultanée ou succession de 2
critères de CBP et de 3 critères d HAI Formes
frontières entre CSP et HAI
12
HISTORIQUE 1950  hépatite lupoïde 
hepatite avec ac 1970 critère
histologique hépatite chronique
active, nécrose périportale en pont
très peu spécifique (causes virales
indissociées) 2000 groupe international des
hépatites autoimmunes score
diagnostic
13
EPIDEMIOLOGIE - prévalence 0,1 à 1,2 / 100
000 - nette prédominance féminine (4 /1) - 2
pics 10-30 ans et 50 ans - association à
d autres maladies autoimmunes - répartition
géographique présentations différentes au Japon
et dans les pays européens étude sur 50
patients atteints de HAI 6 des maladies du
foie 43/50 sexe féminin, age moyen 48 ans 5/40
overlap syndrome Gohar, indian J Gastro enterol,
jul 2003
14
ETIOPATHOGENIE rupture de la tolérance de
l organisme Cellules T CD4 auto réactives
rendues inoffensives par - apoptose centrale -
ignorance (séquestration des Auto Ag) - anergie
(régulation négative par cytokines) - apoptose
périphérique par interaction Fas/FasL l hépati
te autoimmune résulte de l activation de ces
cellules T autoréactives et non pas directement
de l action des Acps
15
- contexte génétique favorisant haplotype HLA
DR 3, DR4, codant pour le CMH gène C4 ( lésé 50
HAI type I) anomalie du Complément - Agent
déclenchant phénomène de mimétisme moléculaire
- virus (Rougeole Robertson,Lancet,1987,
HAV,HBV, HDV, EBV(Vento,Lancet,1995), HGV
HSV1 séquence homologue au cytochrome p450
2D6 également épitope
des Ac anti LKM1 - bactéries, - médicaments
(cf hépatite médicamenteuse à médiation
immunitaire) - rôles de cofacteurs? Hormones
féminines, alcool, alimentation, nicotine (
stimulateur du système immunitaire)
16
CRITERES DE DIAGNOSTIC - contexte autoimmun (
sexe féminin, maladies autoimmunes
extrahépatiques, HLA DR 3) -  hépatite 
biologique augmentation des transaminases,
hypergammaglobulinémie -  hépatite 
histologique nécrose périportale en pont -
présence d AC - absence d argument pour une
autre étiologie (HCV, Alcool, médicament) -
efficacité des immunosuppresseurs
17
Sensibilité 90
18
DIAGNOSTIC CLINIQUE 2 formes cliniques
-Hépatite aigue 30 ( formes fulminante ou sub
fulminante rares) -Hépatite chronique (
diagnostic tardif ) manifestations cliniques
ictère, asthénie, anorexie, aménorrhée,
douleurs abdominales(10-40) fièvre(20) Hépatomég
alie, splénomégalie (50) cirrhose (30-80) ,
Ascite (10-20), VO (20) manifestations
extra-hépatiques (63) Thyroïdite AI,
arthropathies (transitoires), syndrome de Sjögren
colite ulcéreuse, éruptions cutanées (20) PTI,
PR, Vitiligo capillarite allergique, lichen plan,
ulcères de jambe, aspect cüshingoide acidose
tubulaire rénale, alvéolite fibrosante,
neuropathie périphérique
19
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE - Hypergammaglobulinémie
IgG gt20g/l - Ph Alc / Transaminases lt3 -
sérologies virales négatives - présence
d Anticorps 3 Types d  HAI en fonction des
Ac (classification artificielle , dosages
sophistiqués ) - terrain génétique HLA DR3
HLA DR4
20
TYPE I (80 ) -AAN 40 - 60 par iFI sur
cellules Hep 2. (gt1/80) très hétérogènes (
mouchetés, mixtes,centromères, nucléaires,RNP,ADN)
peu specifiques -AML ( ds 80 , parfois
isolés) par IFI sur Cellule muscle lisse
(gt1/80) spécificité anti actine F
(Czaja,Hepatology,1996) - Anti Recepteur
Asialoglycoprotéine(anti ASGP-R) spécifique de
la membrane hépatique, (NS CBP, Hépatites
virales)
21
TYPE III 10 mêmes caractéristiques
cliniques et génétiques que le type I - anti
SLA / LP (Ag soluble hépatique, foie /pancréas)
ELISA. ds 20 des hépatites cryptogéniques
TYPE II 10 svt jeune, évolution
aiguë, manifestations extra hépatiques - Ac
LKM1 gt1/40 ( Ag cible cytochrome P450 2D6), (NS
HVC) - Ac anti LC1, anti LC2 (antigènes
cytosoliques du foie) F ou immunodiffusion svt
associés aux A LKM1 ( 30 ), parfois isolés (10
) -LKM 3 anti UGT -LM (microsome) Ag cible
cytochrome P450 1A2 ( NS AEM1, médicament)
22
HISTOLOGIE Diagnostic positif - hépatite
chronique non spécifique infiltrat inflammatoire
mononucléé (lymphoplasmocytaire), éosinophiles,
corps acidophiles (ne permet pas le diagnostic
différentiel de HCVDienes, hepatology 1989) -
rosette (désorganisation des travées
hépatocytaires) - atteinte périportale puis
progression septale (nécrose en pont) diagnostic
différentiel atteinte des VB diagnostic
pronostic Activité (grade) , Fibrose
(stade) indispensable à la décision
thérapeutique peut décider du début d un ttt
et prédire le risque de rechute à l arrêt
23
DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS  le diagnostic
d hépatite autoimmune est un diagnostic
d exclusion  (Manns , gastoenterology,
2001) atteinte hépatique au cours du syndrome
polyendocrinien autoimmun de type 1 (PEAM) -
atteinte autosomique récessive du chromosome
21(q) Ac anti P450 1A2 (Ac anti LM) - endémique
en Scandinavie et en Sardaigne - association
d atteinte de différents organes
candidose muco-cutanée chronique,
hypoparathyroïdie, insuffisance
surrénalienne insuffisance
ovarienne hépatite autoimmune dans
10 à 20
24
Autoimmunité associée à l  hépatite virale C -
manifestations autoimmunes (cryoglobulinémie,
syndrome de Sjögren, porphyrie,
thyroïdite, glomérulonéphrites, PR) - présence
d auto Ac AAN (15 ) , AML, ALKM1(7) - patient
âgé, pas de prédominance féminine, titre de
transaminases et d AC plus faible - ttt par INF
efficace mais peut aggraver les lésions
hépatiques Autoimmunité associée à l  hépatite
virale D Ac anti LKM 3 Hépatite B (14 ), EBV,
HSV, CMV Stéatohépatite (NASH) , m de surcharge
(25 ) , CBP, CSP
25
Hépatite médicamenteuse à médiation
immunitaire - hépatite à l acide tiénilique Ac
anti LKM2( cytochrome P450 2C9) - hépatite à la
dihydralazine Ac anti LM hépatite retardée,
régression à l arrêt, récidive rapide à la
réintroduction Hépatites cryptogéniques 10-20
virus inconnu?
HAI précoce ou sans AC? ttt d épreuve?
26
FORMES FRONTIERES Overlap syndrome HAI et CBP
au moins 2 critères de CBP 2 critères d  HAI
(critères de St Antoine)
critères de CBP - PhAlc gt2N et/ou GGT
gt5N en l absence d anomalie RX des VB


- Ac Anti M2 gt1/40
- Cholangite destructrice lymphocytaire
Critères de l hépatite autoimmune -
Cytolyse hépatique ASAT ou ALAT gt5N - Hyper
Ig Ggt2N - présence d Ac anti muscle lisse de
spécificité anti actine - lésions
inflammatoires périportales et lobulaires
marquées
Peuvent se succéder ou se superposer assez
fréquent (5 à 10 CBP)
27
individus génétiquement prédisposés? HLA B8, DR3,
DR4 -ttt jusque là non consensuel résistance
fréquente au ttt par AUDC seul, corticoïdes seuls
insuffisants association AUDC (15 mg/Kg/jour) et
corticoïdes (0,5 mg/kg/j) (/- Azathioprine) -
évolution amélioration bio et histo ss AUDC et
survie identique aux CBP (Joshi et al,Hepatology
2002)
28
chevauchement entre CSP et HAI rare 2 à 5 des
CSP (lt40 cas décrits dans la littérature) critères
d HAI avec anomalie biliaires rx chez les
enfants (Mieli-Vergani,Hepatology,1989) et chez
l adulte jeune souvent des hommes, atteints de
RCUH ttt empirique corticoïdes AUDC à forte
dose? cholangite auto immune décrite en 1987
par Brenner 5,8 des CBP associe caractéristiques
de la CBP sans les AMIT,
avec positivité des AAN Hyper IgG
29
PRONOSTIC - évolution fluctuante,
amélioration transitoire possible - Cirrhose ds
les 5 ans 20 si inflammation
périportale 80 si piece meal nécrosis -
DC 90 à 10 ans si transa gt 10 N sans ttt -
grande corticosensibilité - facteurs pronostic
-HLA B8, HLA DR3( Début jeune,
évolution plus rapide, rechutes fréquentes ,
candidat à la transplantation hépatique)
HLA DR4 japon favorable - ascite, ictère
( pas la cirrhose)
30
TRAITEMENT loin d être consensuel dans ses
indications comme dans sa mise en place
Indications indications absolues
Transa gt10N ou
Transa gt 5N et
Gammaglobulines gt2N
nécrose en pont ou multilobulaire
indications relatives
symptômes (arthralgie,asthénie)
perturbations biologiques
moindre
hépatite d interface la cirrhose n est pas
une CI ictère ou ascite prédictifs d échec
31
Modalités - corticothérapie
ttt d attaque - azathioprine
délai d action
de 3 mois,
épargneur de corticoïde (diminution de dose de
moitié) prévient
les rechutes .
CI grossesse, ATCD de tumeur, cytopénie, déficit
en

thiopurine - methyltransferase
32
2 schemas selon l AASLD -
corticothérapie seule (1mg/kg/j)
ou ttt combiné corticothérapie 30 mg/jImurel
50 mg - décroissance progressive
de la corticothérapie jusqu à 1plateau (20mg/J
en monothérapie,10 mg en ttt combiné ) schema
français - ttt d attaque 30 mg
cortico 50 mg Imurel - diminution
des cortico qd transa lt2N,
augmentation de l Imurel (gt2mg/KG/J).
- Réaugmentation corticoides si transa gt2N
33
Résultats - rémission clinique et biologique ds
80 à 3 ans - diminution signes histologiques,
régression partielle de la fibrose - diminution
de la mortalité des formes très actives (70 à 10
à 10 ans) - risque de rechute à l arrêt
du traitement F prédictifs de rechute Ig G
élevée ?, Rémission rapide ?
Durée du ttt ? (10 à 1 an
,70 à 4 ans)
Histologie ss ttt
? TTT
d entretien? effets
secondaires / risque de rechute
34
Réponse au traitement
100
ttt
25 RESISTANCE
75 REMISSION BIOCHIMIQUE
Arrêt ttt
25 REMISSION PROLONGEE
50 RECHUTE
Ttt arrêt
12 REMISSION PROLONGEE
38 RECHUTE - DEPENDANCE
Czaja et al
35
Durée - discutée, minimale de 22 mois, au
mieux 4 ans rémission élevée 67 vs 17
entre 2 et 4 ans - ttt d entretien aux doses
minimales si lésions histologiques persistantes
- en pratique, l arrêt du ttt n est possible
que ds 1/3 des cas traitement des échecs -
éliminer pb d observance ? syndrome de
chevauchement ?(AUDC ?) - Autres molécules
6 Mercapto purine
mycophenolate
mofetil (Cellcept)
ciclosporine
budésonide, tacrolimus, MTX, cyclophosphamide -
transplantation ?
36
Surveillance efficacité
transaminases et cholestase
effets secondaires du ttt
hémogramme, ostéopénie,... biopsie hépatique à
l issue du ttt prédictive du
risque de rechute
20 si Nale,
50 si
hépatite portale,
100 si hépatite
d interface
37
Transplantation -  bonne indication   si
HAI fulminante( 6 /an ) ou cirrhose
décompensée - 5 des HAI sont transplantés en 7
ans d évolution - tx de survie 75 à 5 ans,
70 à 10 ans - complications
- rejets aigu (70) - rejets
chroniques (15) - Récidive
de l HAI sur le greffon (35 à 5 ans) pas de F
prédictif - HAI de novo
diminution prudente de
l immunosuppression
38
CONCLUSION 1/ problème diagnostic faisceau
d arguments contexte, AC histologique des
critères d exclusion (HVC ) 2 / problème
thérapeutique basé sur les corticoïdes et
l imurel introduction , l arrêt, difficulté
des syndromes de chevauchement