Syndrome d

1
Syndrome dactivation macrophagique

• Caroline Créput
• Réanimation Médicale
• Hôpital Saint-Louis
• 23 Février 2005

2
Définition et Historique

• 1952 Farquhar Claireaux, familial
  hemophagocytic reticulosis
• 1979 Risdall, Macrophage activation associated
  to viral infection (19 cas)
• Syndrome dActivation Macrophagique ou
  hémophagocytose
• Activation anormale du macrophage non-néoplasique
• Altération de létat général
• Fièvre
• Hépatosplénomégalie, adénopathies
• Pancytopénie
• Activité Hémophagocytique prédominante (cytologie
  et ou histologie)

3
Hemophagocytoseet histiocytes
Moelle
Common progenitor Granulo-Macrophagic
Cellule Souche
4
Fonctions macrophagiquesPradalier et al, Pathol
Biol, 2004
Ingestion et lyse des micro-organismes
Ingestion et destruction des cellules viellies
Présentation de l antigène
Contrôle de la prolifération tumorale
Sécretion de IL-1, IL-6, TNF, IFN G-CSF,
Fact V, VII, IX, X Transferrine
5
Physiopathologie des SAM acquis
Lymphocytes T activés HLA-DR, CD25, FAS CD8,
INF-g
6
Hypothèses Physiopathologiques des SAM
Cytokines
7
SAM et Cytokines
Cytokines lymphocytes T (Th1) IL-2 activation
du lymphocyte T INF-g activation macrophage,
up-regulation Fas M-CSF activation macrophage
GM-CSF Balance Th1gtTh2 Fas-L Cytopénie, lyse
hépatocytes
8
Balance Th1/Th2 dans le SAM Osugi et al, Blood,
1997
IL-10
-
Th1
IL-12
IL-1
IFN-g
Th0
-
Th2
IL-4
9
Epidémiologie

• Rare
• Sous estimé
• 1 à 4 dans les myélogrammes (depend de
  lindication)
• Sex Ratio 1,2
• pas dâge de prédilection étiologie change
  avec lâge
• au sein de toutes les spécialités

10
Manifestations cliniques
Activation Macrophage vs contexte étiologique

• Fièvre 100 oscillation, frissons ?TNF-a,
  IL-1, IL-6
• Hépatomégalie 50 infiltration ou secondaire à
  létiologie
• Splénomegalie 45 infiltration ou liée à
  létiologie
• Adénopathies superficielles 35 infiltration
  ou secondaire à létiologie
• Cutanées 20 Rash, ulcères, nodules
  hypodermiques,
• Infiltration tumorale
• Neurologiques centrales ou périphériques
  infiltrations, ? IL-1, IL-6
• Cardiaques infiltrations, anémie ? TNF-a, IL-2,
  IL-6 (NO-synthase)
• Infiltrats pulmonaires spécifiques
• Oedèmes et Ascite cytokines, insuffisance
  hépato-cellulaire

11
Manifestations biologiques

• Cytopénies ? TNF-a, IL-1, IFN-g, Fas
• Pancytopénie 70 Bicytopénie (plaquettes /
  GR)
• Anémie par érythrophagocytose ( haptoglobine
  basse, LDH)
• Hypertriglycéridémie 20 ? TNF-a, IL-1
• Hyperferritinémie 80 très élevées (gt10N) ?
  IFN-g

• LDH 70 quelques fois très élevées
• Coagulopathie (70) TP TT, hypofibrinémie
  ? IL-1
• Elévation des transaminases 80 ? TNF-a, IL-1,
  IL-6
• Insuffisance rénale 40 ? IL-6 ??
• Hypo ou hypergammaglobulinémie
• Hyponatrémie ? TNF-a, IL-1, SIADH

12
SAM etThrombopénie en réanimation
ROLE DU SAM en réanimation dans létiologie de
la thrombopénie (Stéphan Clin Infec Dis 1997
25 1159) 20 patients lt 100.000 plaquettes
sepsis ou choc septique Myélogrammme lors des 24
1eres h de thrombopénie 12 SAM 2,3 à 8,1
macrophages hémophagocytose 80 infection
bactérienne, 12 tumoral Mortalité de 60
13
SAM et DMV

• SAM peut faire partie dun SDM
• SAM apparaît avant et disparaît après DMV
• Même Trigger infection virale ou bactérienne
• Même cytokines impliquées

• Gauvin et al, Crit care Med 2000 28 3341
• deux cas pédiatriques
• Reiner et al, Medicine, 1998 67369
• Adulte 4SAM sur 23 DMV
• Chen et al, Am J Clin Pathol, 1991 96 171
• 10/10 SAM fulminant de enfant

14
Histologie
Images dhémophagocytose dans tous les tissus
Myélogramme macrophages CD68 avec phagocytose
des élements sang représentant au moins 2 des
cellules nuclées médullaires, diagnostique
étiologique (lymphomes, etc)
15
(No Transcript)
16
(No Transcript)
17
Histologie
Images dhémophagocytose dans tous les tissus
Myélogramme macrophages normaux CD68
phagocytose des élements sang et Moelle
représentent au moins 2 des cellules nuclées
médullaires, étiologique (lymphomes, etc)

• Biopsie hépatique infiltrat sinusoïdal par des
  macrophages et hémophagocytose
• BOM étiologie
• biopsie cutanée
• biopsie ganglionnaire
• Splénectomie
• Autres organes (autopsie, chirurgie)
• PL

18
Manifestations hépatiques du SALHDe Kerguenec et
al, Am J Gastroenterol, 2001

• 30 patients avec SALH et atteinte hépatique

19
Manifestations hépatiques du SAHLDe Kerguenec et
al, Am J Gastroenterol, 2001
20
Critères Diagnostiques

• Critères of "histiocytosis Society"
• Critères Cliniques
• Fièvre gt 7 j
• Splénomégalie gt3cm
• Critères biologiques
• Cytopénie 2 ou 3 lignées
• Hypertriglyceridémie et/ou hypofibrinémie
• Critères histologiques
• Images d hémophagocytose

Tsuda 1997 Fièvre gt 7j Cytopénie cause
indéterminée Macrophages gt3 Images d
hémophagocytose
Imashuku 1997 Fièvre gt 7j Cytopénie Hyperferritine
mie Elevation LDH Images dhémophagocytoses
Histoire familiale dhémophagocytose
21
Etiologies (1) Classification
Deficits immunitaires
Neoplasies
Infections
Maladies Auto-immunes
Drogues Hydantoïnes Phenobarbital Tetracyclines
Multifactoriel
22
Etiologies (2) InfectionsKarras et al, Rev Med
Int, 2002
Prévalence a partir des 8 plus grandes séries
(306 cas) Risdall 1979, Reiner 1988, Albert 1992,
Wong 1992, Tiab 1996, Sailler 1997, Tsuda 1997,
Kaito, 1997
Virus ? 28.4 EBV, CMV (2/3) VZV, HSV,
HHV6, HIV, myxovirus, parvovirus, adenovirus,
enterovirus hepatites, rubeole
Parasites champignons ? 5.2 Leishmania,
Plasmodium, Babesia, Toxoplasma Candida,
histoplasma cryptococus, aspergillosis
Bacteries ? 15.4 intracellulaire,
mycobacterie, salmonella Brucella, rickettsia,
pyogenes borellia
23
Etiologie (3) NeoplasiesKarras et al, Rev Med
Int, 2002
SAM associés

• Lymphome T gt NKgtB ? 19.9
• Agressifs AILD, Anaplasique CD30,
  angiocentrique,
• NK, gd hépatosplenique.
• EBV
• Autres hémopathies ? 8.2
• lymphome de hodgkin (EBV)
• Leucémies
• Myélodysplasies
• Tumeurs Solides ? 1.6

24
Etiologie (4) Maladies Auto-immunes Dhote et al,
Arthritis Rheumatism, 2003
26 cas avec maladie de système et SAM réactionnel

• Lupus ? 14/26 (53.8)
• Still ? 4/26 (15.3)
• Polyarthrite rhumatoide ? 2/26 (7.6)
• polyangeite microscopique ? 2/26 (7.6)
• Sarcoïdose ? 1/26 (3.8 )
• Sclérodermie ? 1/26 (3.8 )
• connectivites mixtes ? 1/26 (3.8 )
• Sjögren ? 1/26 (3.8 )
• Kawasaki

25
Etiologie (5) Maladies Auto-immunes Dhote et al,
Arthritis Rheumatism, 2003
Sex Ration H/F 1/3 Still SLE mal de syst
starter Autres mal de syst infection
virale starter
Facteurs pronostics (mortalité 38) OR Pas
adénopathie 16 Corticothérapie
16 thrombopénie 29
26
Etiologie (5) Deficit immunitaire

• Acquis
• Traitement immunosuppresseur
• Transplantation
• Splénectomie
• Congenitaux
• Sd Lymphohistiocytoses Familiale (FHL)
• Syndrome lymphoprolifératif lié à lX (XLP)
• Syndrome de Griscelli
• Chediak-higashi

infection virale starter
27
SAM et transplantation rénaleKarras et al,
Transplantation, 2004
Etude rétrospective, 8 centres 4230 patients 20
patients 17 SAM PREVALENCE 0.4 Délais
10j-15 ans 10/17 2 1ers mois Mortalité 47
Sur 9 survivants 4 pertes de greffon Etio
Infectieux 14/17 Tumorales 2/17 PTLD
28
Etiologie (5) Deficit immunitaire

• Acquis
• Traitement immunosuppresseur
• Transplantation
• Splénectomie
• Congenitaux
• Sd Lymphohistiocytoses Familiale (FHL)
• Syndrome lymphoprolifératif lié à lX (XLP)
• Syndrome de Griscelli
• Chediak-higashi

infection virale starter
29
Maladies héréditaires avec hémophagocytose
Lymphohistiocytose Familiale

• Manifestations cliniques
• Déficit immunitaire
• Enfance
• Autosomal récessif
• Hémophagocytose
• Manifestations neurologiques
• centrales et périphériques
• Biologie
• Deficit NK , anomalies cytotoxicité
• Proliferation polyclonale de CD8

Mutation du gène perforine FHL1 2 Chr 9q, 10q

• Traitement
• Symptomatique
• ATG cyclosporine
• BMT

30
Maladies héréditaires avec hémophagocytose
Lymphohistiocytose Familiale
Augmentation de la boucle /Absence de contrôle
feed back (granules cytotoxiques perforine)
Activation des lymphocytes T
Hémophagocytose
Cytokines
Granules Perforine
Cible (B-EBV)
31
Maladies héréditaires avec hémophagocytose
Lymphohistiocytose Familiale

• Yoshida and al Br J Haematol 2003

Lignée T-HVS
32
Maladies héréditaires avec hémophagocytose
Griscelli Syndrome

• Clinique
• Autosomal recessif
• trouble de pigmentation cheveux et peau
• atteinte neuro précoces
• Biologie
• Deficit en transport intracellulaire vesiculaire

Mutation du gène MYO-VA RAB27A Chr 15q
33
Maladies héréditaires avec hémophagocytose
Griscelli Syndrome
Anomalie du transport des granules cytotoxiques
Activation des lymphocytes T
Hémophagocytose
Cytokines
Granules Perforine
Cible (B-EBV)
34
Maladies héréditaires avec hémophagocytose
Syndrome de Chediak-Higashi

• Clinique
• Autosomal recessif
• Hypo pigmentation
• Infections bactériennes récidivantes
• Atteinte neuro
• Saignements
• Phase accélération enfance après exposition à
  EBV
• Biologie
• Reduction du nombre de vésicules intracellulaires

Mutation du gène CHS1 Chr 15q
35
Maladies héréditaires avec hémophagocytose
Syndrome de Chediak-Higashi
Diminution du nombre des lysosymes sécrétants
Activation des lymphocytes T
Hémophagocytose
Cytokines
Granules Perforine
Cible (B-EBV)
36
SAM congénitaux Anomalies neurologiques
Fitzgerald et al Pediatr Radiol, 2003
37
SAM congénitaux Anomalies neurologiques
Fitzgerald et al Pediatr Radiol, 2003
38
Facteurs pronostiquesKaito et al Eur J haematol,
1997

• Age gt 30 ans
• Absence dadénopathies, splénomegalie
• Etiologie
• Hb lt 10gr/dl, Plaq lt 100.000/mm3,
• Hyperferritinemie gt500µg/l
• PDF gt10ng/ml b2 microglobulinemie gt3ng/ml
• bilirubine élevée, PAL élevées
• IFN-g gt30UI/l, sIL2-R (gt10000 UI/l) ( survie 5
  ans 36 vs 78)
• TNF alpha corrélé à la survie
• TTT immunosuppresseur préalable

39
MortalitéDhote et al, Arthritis Rheumatism, 2003
Nbr de cas
Décès
Risdall 1979 19 5 (26) Reiner 1988 23 7
(30) Albert 1992 47 28 (62) Wong
1992 40 18 (45) Sailler 1997 99 49
(49) Tsuda 1997 23 5 (22) Kaito,
1997 34 20 (59) Total 285 132 (46)
40
Traitement (1) Symptomatique

• Troubles électrolytiques
• Troubles Neurologiques ventilation si besoin
• Traitement de linsuffisance cardiaque (drogues
  vaso-active , IEC)
• Correction coagulopathie (transfusions
  plaquettes, plasma, fibrinogène)
• Correction de lanémie
• G-CSF pas de GM-CSF
• ATB si neutropénie
• Traitement antiviral (GCV ou foscavir)
• Traitement antifongique
• Splénectomie

41
Traitement (2)
Cytokines Plasmaphérèse Anti-TNF Anti-IL-1
Lymphocytes Activés
Blocage activation lymphocyte Corticosteroides
Cyclosporine, ATG Chimiothérapie
(lymphome) IL-4, IL-10 (pro-TH2) Antivirale
42
Traitement (3)Specifique Etiologique

• Etiologie virale Ig IV larroche et al Arch Ped,
  2002
• CTC gt 1mg/kg Bertozzi et al,
  transplantation 2002
• Etoposide 50mg/m2
• Vidarabine, ACV, GCV,
• Foscavir Luppi et al,transplantation
  2002
• EBV (anti CD20 ?)
• Etiologie Autoimmune IV Ig larroche et al Ann
  Med Int 2000
• Corticostéroides bolus
• CsA G-CSF Tsuda et al, Br J
  Haematol 1996
• Lymphome Chimiothérapie (CHOP ETOPOSIDE) IgIV
• PCR EBV (antiCD20?)
• BMT

43
Les IgIV dans le SAMLarroche et al, Ann Med Int
2000
1.6g/kg/j/cure sur 3 j 1 ou 2 cures Efficacité
séparée en  très probable  et  probable 
Efficacité globale
44
Stratégie Générale

• Diagnostic positif
• Evaluer la gravité lurgence
• Rechercher létiologie avant de commencer le
  traitement
• Infection lymphome (EBV)
• Bilan viral, serologies, viremie
• EBV (PCR, serologie)
• Clonalité T caryotype, biopsie et myélo
• Biopsies foie et ganglion /- splénectomie
• Traitement anti infectieux Bacterien
  (neutropenie), germe intracellulaire
• Traitement SAM (stéroïdes, VP16, cyclosporine A,
  Ig IV)
• Traitement étiologique (chimiothérapie,
  stéroïde, antiviral)

45
Conclusions

• Maladie rare
• Souvent mortelle (50)
• Multiples étiologies
• Maladies génétiques permettant de comprendre la
  physiopathogénie
• Problèmes thérapeutiques

46
SAMCytopénie Splénomégalie fièvre
?

• Y PENSER