Nefropat

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Nefropatía diabética.
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Nuevos criterios sobre Diabetes Mellitus y
Nefropatia diabética

• Dra. Oralia E. Comptis Vàzquez.
• MAE en Nefrologìa.
• HCG.

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Nuevos criterios sobre Diabetes Mellitus y
Nefropatìa diabètica

• Patogenia y Fisiopatogenia de la Nefropatía
  Diabética.
• Nuevas estrategias de tratamiento.

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Nuevos criterios sobre Diabetes Mellitus y
Nefropatìa diabètica

• Es la causa más frecuente de IRC en adultos.
• En EEUU más del 40 de los ptes en IRC son
  diabéticos y más del 80 DM2 con un costo anual
  de 9 billones.
• La mortalidad es muy alta, con mayor riesgo
  cardiovascular.

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Nuevos criterios sobre Diabetes Mellitus y
Nefropatìa diabètica

• La primera manifestación de daño renal es la
  proteinuria y a su vez produce más daño renal, un
  cuidadoso control de la glicemia y de la HTA con
  tx hipotensor, alarga el momento de que aparezca
  la proteinuria.

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Epidemiología.
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Epidemiología.

• 0.5 de la población de EEUU y Europa Central
  tienen DM1.
• La prevalencia es gt en los países del norte
  escandinavos y lt en el sur de Europa y Japón.
  Desarrollan nefropatía diabética del 25 al 35 de
  estos ptes a los 20 años de aparecer la diabetes.
• La Tipo 2 tienen una prevalencia 9 veces gt.
• Un estudio de DM2 en el este de Europa y en
  indios Pima de Arizona, muestran una progresión
  de la nefropatía parecida a la DM1.

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Epidemiología.

• La IRC terminal es más frecuente en ptes de la
  raza negra.
• El control de la glicemia, la HTA y factores
  genéticos son importantes factores determinantes
  en la aparición de la nefropatía.

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Curso natural de la nefropatía diabética.
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Curso natural de la nefropatía diabética.

• La progresión se divide en 5 estadíos
• Estadío I
• Presente en el diagnóstico, hipertrofia renal
  e hiperfunción, en este estadío no hay un acuerdo
  de si ya hay riesgo o no de nefropatía diabética,
  los resultados en algunos estudios sugieren
  hiperfiltración glomerular.
• Los factores genéticos asociados a una
  predisposición o protección a la aparición de la
  nefropatía, serán en el futuro indentificados en
  este período.

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Curso natural de la nefropatía diabética. Estadìo
II.

• Es definido por la presencia de daño renal
  detectable en pte con excreción normal de
  albúmina y sin HTA.
• El monitoreo de la PA las 24h, indicarían
  alteración nocturna de la PA y sería un indicador
  temprano de nefropatía que precede a la
  microalbuminuria.

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Curso natural de la nefropatía diabética. Estadìo
III

• La microalbuminuria define a este estadío,
  típicamente aparece a los 5 años después de la
  diabetes, pero puede presentarse antes,
  principalmente en la adolescencia y en ptes con
  pobre control de la glicemia e HTA.
• Comparado con pte con normoalbuminuria tiene un
  riesgo 300 a 400gt de progresión de la
  proteinuria e IRC terminal.
• Estudios sostienen que 20 a 45 de DM1 con
  microalbuminuria progresan a proteinuria después
  de 10 a 20 a 25 regresan a normoalbuminuria y
  el resto mantiene microalbuminuria.

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Curso natural de la nefropatía diabética. Estadìo
III

• En este estadío el daño renal es más severo y
  tienden a estar hipertensos, se incrementa los
  niveles de colesterol, triglicéridos, fibrinógeno
  y factor de Von Willebrand y la proteinuria es
  detectada en muchos ptes.
• Hay retinopatía, amputación de MIIs, enfermedad
  coronaria e infarto.
• El FG es usualmente normal o ya viene
  declinando.

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Curso natural de la nefropatía diabética.

• Estadío IV ocurre entre los 10 y 20 años y es
  caracterizado por proteinuria, HTA en el 75 de
  los casos, disminución del FG, dislipidemia,
  retinopatía y nefropatía, asì como riesgo de
  lesión isquémica cardiovascular, incluso
  asintomática. Sin tx el FG disminuye
  1.2ml/min/mes en ptes con proteinuria y DM1.
• Estadío V ocurre entre 5 y 15 años después que
  aparece la proteinuria. IRC terminal.

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Curso natural de la nefropatía diabética.

• En DM2, la microalbuminuria puede reflejar
  disfunción endotelial generalizada, además del
  grado de daño renal por si mismo y pueden tener
  proteinuria al momento del diagnóstico, por lo
  que no se debe demorar el diagnóstico.
• En este tipo de ptes el Fg declina de forma
  variable y en ptes con Fg bajo, generalmente
  tienen un mal control metabólico, a veces la
  diabetes se diagnostica unos 5 a 10 años después
  de su aparición.

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Categorías de la excreción de albúmina.
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Categorías de la excreción de albúmina.

• Categoría Tiempo
  24h
• colección
  colección
• (µg/min)
  mg/24h
• --------------------------------------------------
  ------------
• Normoalbuminuria lt20 lt30
• Microalbuminuria 20 200 30 300
• Macroalbuminuria gt200 gt300

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Patogenia.
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Patogenia.

• La nefropatía diabética es secundaria a un largo
  tiempo de alteraciones metabólicas encontradas en
  la diabetes, expresada por glucosa elevada.
• Estudios realizados demuestran que el control de
  la glicemia reduce el riesgo de desarrollar
  nefropatía.
• Finalmente la regresión del daño glomerular ha
  sido demostrado en riñones nativos de DM1 en ptes
  con largos períodos de control de la glicemia con
  trasplante de páncreas.

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Patogenia.

• Mecanismos hemodinámicos se encuentran envueltos
  en la patogenia de la nefropatía diabética.
• La hiperfiltración glomerular produce acumulación
  de la matriz extracelular (ECM) por mecanismos
  que incrementan la expresión del factor
  transformador de crecimiento ß (TGF- ß),
  mecanismo estrechamente ligado a las células
  mesangiales.

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Patogenia.

• La hiperfiltración además incrementa la actividad
  del sistema renina angiotensina y el sistema de
  la protein-kinasa C (PKC), sin embargo ptes con
  otras causas de hiperfiltración como nefrectomía
  unilateral no desarrollan lesión de la nefropatía
  diabética.
• La hiperfiltración sola no explica la génesis de
  la lesión temprana de la nefropatía diabética.

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Patogenia.

• Observaciones clínicas sugieren que los factores
  hemodinámicos parecen ser muy importantes en la
  progresión del daño renal, esto se ha podido
  demostrar en ptes DM1 sin microalbuminuria con
  disminución del FG, con severas lesiones
  glomerulares.
• La HTA también implica riesgo de progresión.

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Patogenia.

• La predisposición genética a progresión o
  protección parece ser muy importante para
  determinar progresión de la nefropatía tanto en
  la Tipo 1 como en la Tipo 2.
• En la patogenia de la nefropatía diabética hay
  factores que desarrollan la ateroesclerosis.

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Genética y nefropatía.
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Genética y nefropatía.

• Múltiples genes están relacionados.
• Polimorfismo con genes relacionados con el
  sistema renina angiotensina aldosterona.
• El polimorfismo en los genes que codifican la
  enzima convertidora de angiotensina (ACE),
  consiste en la inserción o deleción de la
  secuencia de la 287- par de bases, asociada con
  la nefropatía.

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Genética y nefropatía

• Resultados positivos se han encontrado por
  polimorfismo de otros genes relacionados con
  factores hemodinámicos con angiotensinógeno y
  genes de los receptores tipo 1 de angiotensina.
• Polimorfismo en genes relacionados con la
  resistencia a la insulina a través del
  polimorfismo del gen 1 del ecto-nucleotido
  pyrofosfato/phosphodiesterasa conocido como PC-1,
  peroxisoma proliferador-activador de los
  receptores ?2, transportadores- 1 de glucosa y
  Apolipoproteina-E se asocia con riesgo de
  nefropatía diabética.

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Genética y nefropatía

• La presencia del transportador Q del polimorfismo
  K121Q en el gen de ectonucleótido
  pyrophosfatasa/phosphodiesterasa-1 se ve más
  entre los ptes con proteinuria e IRC terminal.
• La variante ectonucleótido pyrophosphatasa/phosph
  odiesterasa-1 Q121 y el genotipo ACE DD, se
  relaciona con ?FG en ptes DM1 con
  microalbuminuria y proteinuria.

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Genética y nefropatía

• El alelo Ala es más frecuente en DM2 con
  normoalbuminuria, lo que sugiere que su presencia
  es protector.
• Polimorfismo en los genes transportador-1,
  apolipoproteina E y lipoproteinlipasa Hind/III,
  se asocia con riesgo de nefropatía.

29
Inflamación y nefropatía.
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Inflamacion y nefropatía.

• Se está incrementando el interés en la
  infiltración por monocitos/macrófagos en la
  nefropatía diabética.
• El promotor del receptor de quimokina 5 (59029
  A-positivo) genotipo (G/A o A/A) y las molécula-1
  de adhesión endotelial P213 genotipo se ha
  asociado con incremento de riesgo de nefropatía
  diabética en ptes japoneses.

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Patofisiología.
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Patofisiología.

• El daño de la nefropatía diabética aparece x
  acumulación de la matriz extracelular (ECM).
• Ocurre en la MBG y MBT, es la principal causa de
  expansión mesangial, y contribuye posteriormente
  a la expansión del intersticio en esta
  enfermedad.
• La acumulación de ECM es secundario a un
  disbalance entre la síntesis y degradación de
  sus componentes.

33
Patofisiología.

• Varios mecanismos tratan de explicar por qué el ?
  de los niveles de glucosa en sangre contribuyen a
  la acumulación de ECM.
• ? del TGF-ß se puede asociar con ? en la
  producción de moléculas de ECM, rompiendo la
  regulación de la síntesis de ECM destruye la
  producción de enzimas que degradan ECM y
  estimulando los inhibidores de esa enzima.
• La Angiotensina II estimula la síntesis de ECM a
  través de la actividad del TGF-ß.
• ? glucosa activa directamente la PKC, estimulando
  la producción de ECM a través del monophosfato
  cíclico de adenosina.

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Patofisiología.

• 4. La acumulación de los productos de la
  glicosilación (generado por reacciones no
  enzimáticas para reducir la glucosa, con grupos
  aminos libres, lípidos o ácidos nucleicos),
  contribuyen a la complicación de la diabetes.
• El ? de los productos avanzados de la
  glicosolación (AGE), pueden estimular la síntesis
  de varios factores de crecimiento incluido factor
  de crecimiento 1 parecido a la insulina y TGF-ß.
• La unión de los AGE con sus receptores en la
  superficie de la célula, induce a un ? del estrés
  oxidativo, in vitro, caracterizado por ? del
  factor nuclear kB. Estos AGE pueden influenciar
  en la dinámica de la ECM y producir cambios en
  sus moléculas que la hacen menos degradables.

35
Patofisiología.

• En diabéticos los productos oxidativos y no
  oxidativos de proteinas de la glicosilación o
  lípidos, pueden acumularse en la pared de los
  vasos sanguíneos, induciendo a citoquinas y
  factores de crecimiento a producir daño vascular.
• La glicosilación es un proceso no enzima
  dependiente en la duración y magnitud de la
  glicemia, lo que no explica por qué sólo cerca de
  la mitad de los ptes con pobre control de la
  glicemia, desarrollan nefropatía.
• Hipotéticamente, variaciones genéticas en la
  respuesta celular a lo AGEs, pueden explicar esta
  variación de riesgo.

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Patofisiología.

• La Aldosa reductasa, enzima que cataliza la
  reducción de glucosa a sorbitol, es asociada a
  daño vascular en el diabético, ? su acción induce
  a la acumulación de sorbitol, fomentando la
  conversión de fructosa por la enzima sorbitol
  deshidrogenasa usando NAD y su sustrato.
• La relación entre NAD /NADH disminuye, y la
  conversión de glyceraldehido 3-phosfato en 1,3
  biphosfoglicerato es bloqueada, llevando más
  sustrato (glyceraldehido 3-phosfato) por la
  síntesis de a-glycerol phosphato al precursor de
  dyacylglicerol.

37
Patofisiología.

• El diacylglicerol es un activador de la PKC que
  puede regular la síntesis y destrucción de ECM,
  además ? la actividad de la aldolasa reductasa
  consumiendo NADPH conduciendo a una ? o depletar
  glutation.
• El glutation es una coenzima antioxidante usada
  por la glutation peroxidasa, para reducir los
  peroxidos o superoxidos flexibilizando la
  oxidación del glutation.

38
Patofisiología.

• El glycerol puede desintoxicar de compuestos
  carbonylo.
• El estrés oxidativo en diabéticos se relaciona
  con nefropatía diabética.

39
Patofisiología.

• Los fibroblastos de piel de los DM1 con
  nefropatía no muestran incremento de su
  actividad, ni la expresión del RNA mensajero
  (mRNA) como enzima catalizadora antioxidante, ni
  la glutation peroxidasa cuando se exponen a ? de
  glucosa in vitro.
• En DM1 se sugiere un ? del estrés oxidativo
  debido a la ? de la respuesta de las enzimas
  antioxidantes en hiperglicemia.

40
Patofisiología.

• Estudios recientes sugieren que el glutation
  contenido en el eritrocito se correlaciona con la
  actividad de la bomba Na_H asociado el estrés
  oxidativo con el sistema transportador del ion
  (riesgo de nefropatía).
• También se asocia alteraciones de la producción y
  acción del (NO) con el estrés oxidatico,
  produciendo disfunción endoteliial.
• El NO derivado del endotelio es un potente
  vasodilatador, con propiedades antihemorrágicas,
  incluida ? de la adhesión plaquetaria y
  leucocitaria al endotelio, e inhibición de la
  migración de fibras musculares.

41
Patofisiología.

• La exposición de ? concentraciones de glucosa ?
  la expresión del gen de la sintetasa del NO
  endotelial, con un ? concomitante de producción
  de superoxido.
• Los superoxido inactivados reaccionan con el NO
  para formar peroxinitrito, un potente oxidante,
  que produce disfunción endotelial.

42
Patofisiología.

• La normalización de vasodilatación mediada por NO
  en condiciones de hiperglicemia, condicionada por
  la superoxido dismutasa, barre con la
  transformación del anión superoxido en peroxido
  de hidrógeno.
• Infiltración glomerular de células mononucleares
  se asocia con la nefropatía diabética.

43
Patofisiología.

• La proteina 1 que produce quimioatracción
  monocitaria (MCP-1), recluta monocitos y
  linfocitos al glomérulo.
• En la hiperglicemia ?la expresión del mRNA de las
  células mesangiales MCP-1, rompiendo la
  regulación de los receptores de MPC-1 para la
  expresión de los mRNA.

44
Patofisiología.

• El nivel ? en plasma y orina de de MPC-1 y
  productors fluorescentes de la peroxidación
  lipídica y malondialdehidos contenido en grandes
  cantidades en ptes con micro y macroalbuminemia,
  es gt que el los DM1 y DM2 con normoalbuminuria.
• El ? de los niveles plasmáticos de moléculas 1 de
  adhesión intracelular, mediador del reclutamiento
  de leucocitos intraglomerular elevado en los ptes
  con microalbuminuria y macroalbuminuria con DM2,
  que en los normoalbuminúricos en control de su
  diabetes.

45
Patofisiología.

• La resistencia a la insulina, asociado a con
  obesidad, HTA y dislipidemia, pueden aumentar el
  riesgo de nefropatía.
• La sensibilidad a la insulina es un fuerte
  predictor de nefropatía en DM1 y el polimorfismo
  de los genes relacionados con la resistencia a la
  insulina, se asocia con nefropatía en DM1 y DM2.
• Otros mecanismos, posiblemente asociado con
  nefropatía diabética incluye anormalidades del
  endotelio y prostaglandinas con ? de
  glucosaminoglucanos contenidos en la MBG.

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Patofisiología.

• Varias hipótesis sugieren que el cruce recubierto
  de Polyolm produce oxidantes o la hiperglicemia
  induce a la formación de especies oxidantes,
  además de otras anormalidades bioquímicas.
• Este mecanismo puede verse influenciado por
  determinantes genéticas y la susceptibilidad o
  resistencia al daño que produce la hiperglicemia.

47
Tratamiento de la nefropatía diabética.
48
Tratamiento de la nefropatía diabética.

• Se basa en el estado clínico del pte, se discute
  en las siguientes categorías
• Prevención.
• Nefropatía incipiente.
• IRC terminal. Opción de reemplazo.

49
Tratamiento de la nefropatía diabética.
Prevenciòn.

• Control de la glucosa, con múltiples dosis de
  insulina, mantener HB glicosilada lt 7.
• Uso de medicamentos bloquean el sistema
  renina-angiotensina como ACE o inhibidores de los
  receptores de angiotensina 2, incluso los dos
  juntos potencializan su acción.
• Modificaciones del estilo de vida dieta,
  ejercicios, dejar de fumar.
• Control de los lípidos.

50
Tratamiento de la nefropatía diabética.

• Nefropatía incipiente
• Control de la glicemia.
• Control de la HTA.
• Control de la dislipidemia.
• Restricción de proteinas en la dieta.
• Otros.

51
Tratamiento de la nefropatía diabética.

• Tx de la IRC terminal
• DP.
• Hemodiálisis.
• Trasplante renal.

52
Nuevas estrategias de tx.
53
Nuevas estrategias de tx.

• Un mejor conocimiento del proceso que envuelve a
  la nefropatía diabética, nos ha ayudado a
  desarrollar nuevas estrategias de tx para la
  prevención, detener o revertir el daño renal.
• Inhibidores de AGE, inhibidores de la PKC, de la
  ruptura de las uniones de las células e
  inhibidores del estrés oxidativo.

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Nuevas estrategias de tx.

• Inhibidores de la formación de productos de la
  glicosilaciòn, reducen la excreción de albúmina,
  glicocilación de la albúmina, previenen la ? del
  FG, reducen la acumulación de la matríz mesangial
  y normalizan la expresión del mRNA del colágeno
  a1 (IV), en ratones.

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Nuevas estrategias de tx.

• Recientemente el Pimagedine, un inhibidor de AGE
  de segunda generación, en un estudio randomizado
  ha demostrado que reduce la excreción de proteina
  y la ? del FG en DM1 con proteinuria en relación
  con placebo.
• Los medicamentos que rompen el enlace ALT-711
  reducen la excreción de albúmina, la PA y la
  lesión renal en estudios experimentales.
• Inhibidores de la PKCß normalizan el FG, ? la
  excreción de albúmina y aminoran el daño
  glomerular en roedores diabéticos.

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Nuevas estrategias de tx.

• Altas dosis de tiamina y befontiamina retarda el
  desarrollo de la microalbuminuria en nefropatías
  experimentales. Esto asociado a la ? de PKC y
  glicocilación y del estrés oxidativo.
• Sulodexine, medicamento que permite mejorar la
  carga de la pared capilar, se asocia con
  reducción de la microalbuminuria.

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LESIONES GLOMERULARES EN DM2
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(No Transcript)
59
Muchas gracias.