MUCOVISCIDOSE

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MUCOVISCIDOSE
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Sommaire

• Généralités
• Diagnostic
• Manifestations cliniques
• Prise en charge thérapeutique

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I -Généralités

• Définition
• Epidémiologie
• Génétique
• Physiopathologie

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Définition

• Mucoviscidose (mucus visqueux)
• Fibrose kystique du pancréas
• "Cystic Fibrosis" pour les anglosaxons
• Maladie génétique létale la plus fréquente chez
  les sujets dorigine européenne

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Epidémiologie (1)

• En France
• 5 000 à 6 000 patients
• Plus de 1/3 dadultes
• Environ 1 cas pour 4 500 naissances
• 200 à 300 nouveaux cas par an

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Epidémiologie (2)

• Une espérance de vie qui augmente
• Aujourdhui gt 35 ans dans les pays développés

Âge moyen de survie (en Europe)
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Génétique (1)

• Maladie autosomique récessive
• Pour être malade, chacun des 2 parents doit être
  porteur du gène malade hétérozygote ou porteur
  sain
• Le risque davoir un enfant malade est de 1/4 à
  chaque naissance
• Dans la population générale environ 1 individu
  sur 30 est hétérozygote

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Génétique (2)

• Gène localisé en 1985 sur le chromosome 7
• Gène cloné en 1989 code la protéine CFTR ou
  "Cystic Fibrosis Transmembranous Conductance
  Regulator"
• Plus de 1 300 mutations identifiées
• Une mutation majeure ?F508

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Physiopathologie (1)

• Absence ou inefficacité de la protéine
  membranaire CFTR
• Protéine CFTR canal chlore, régule le transport
  ionique, synthétise des cytokines

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Physiopathologie (2)

• Classification des mutations du gène CFTR

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II -Diagnostic

• Circonstances diagnostiques
• Confirmation du diagnostic
• Dépistage

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Circonstances diagnostiques en 2003 (1)
Antécédents familiaux 8,3
Diagnostic anténatal 3,5
Diagnostic sur symptômes 40,4
Dépistage néonatal 47,8
ONM, 2003 - N 228 nouveaux malades
diagnostiqués dans lannée.
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Confirmation du diagnostic

• Test de la sueur
• mesure du chlore dans la sueur
• test simple, fiable et peu onéreux
• Cl lt 30 mEq/L ? normal
• Cl gt 60 mEq/L ? mucoviscidose (sur 2 tests)
• Différence de potentiel nasal
• Mutations génétiques

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Dépistage

• Néonatal
• Dosage de la Trypsine Immunoréactive à J3 sur
  Guthrie
• Mutations dans un second temps
• Anténatal
• Étude génétique sur les villosités choriales à 12
  semaines
• Activité enzymatique sur amniocentèse à 19
  semaines
• Iléus méconial sur échographie anténatale à 20
  semaines
• Pré-implantatoire

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III -Manifestations cliniques

• Atteinte multiviscérale
• Atteinte respiratoire
• Atteinte digestive et conséquences
  nutritionnelles
• Autres atteintes

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Atteinte multiviscérale
17
Atteinte multiviscérale
18
Atteinte respiratoire
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Atteinte respiratoire (1)
Mécanismes de latteinte respiratoire (1)

• Gène anormal de la mucoviscidose

Anomalie de la protéine CFTR
Sécrétions épaisses et visqueuses
Mauvaise oxygénation
Accumulation de sécrétions dans les bronches
Infection
Lésions bronchiquesMauvaise attitude thoracique
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Atteinte respiratoire (2)
Infections respiratoires et germes en cause en
fonction de lâge
Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2001
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Atteinte respiratoire (3)
Infection à H. influenzae

• Infection précoce
• Pathogénicité de ce germe lt à celle de S. aureus
• et P. aeruginosa

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Infection à S. aureus
Atteinte respiratoire (4)

• Peut entraîner une infection chronique
  ladhérence du germe étant facilitée par certains
  constituants propres de sa paroi acide
  teichoïque
• Participe à la dégradation pulmonaire par
  libération de catalase, hémolysine, leucocidine
• Favorise ladhésion de P. aeruginosa en
  démasquant des récepteurs épithéliaux

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Infection à P. aeruginosa
Atteinte respiratoire (5)

• Primo-infection en moyenne entre 8 et 10 ans
• Possible dès les 1ers mois de vie
• Pratiquement inéluctable en cours dévolution
  plus de 95 des patients en phase terminale sont
  contaminés par P. aeruginosa
• Origine principalement aérienne à partir de
  lenvironnement domestique des patients (surfaces
  souillées et humides) MAIS AUSSI NOSOCOMIALE
• Responsable en grande partie de laggravation de
  laffection

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Atteinte respiratoire (6)
Histoire naturelle de linfection par P.
aeruginosa
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Valeur pronostique de linfection respiratoire
Atteinte respiratoire (7)

• Problème majeur de la maladie
• Entraîne la détérioration progressive des
  fonctions respiratoires
• Conditionne le pronostic vital des patients
  atteints de mucoviscidose
• Responsable du décès dans plus de 90 des cas

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Imagerie
Atteinte respiratoire (8)
Scanner normal
Atteinte respiratoire avancée
Hippocratisme digital
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IV -Prise en charge thérapeutique

• Prise en charge globale
• Traitement de latteinte respiratoire
• Traitement de latteinte digestive
• Le problème du remboursement
• Transplantation

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Prise en charge globale
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Principes généraux de la prise en charge (1)
Prise en charge globale

• Pluridisciplinaire (CRCM)
• Traitement précoce et préventif
• Education thérapeutique
• Suivi régulier
• Surveillance de l'observance
• Respect de la qualité de vie

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Principes généraux de la prise en charge (2)
Prise en charge globale

• Kinésithérapie respiratoire
• Lutte contre les infections
• Correction des troubles liés à linsuffisance
  pancréatique et ses conséquences
• Prise en charge nutritionnelle

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Poids des soins au quotidienIntensification
thérapeutique progressive
Prise en charge globale

• Organisation très stricte
• Hygiène de vie
• Espace pour la vie autre que pour mucoviscidose
• Socialisation et scolarisation
• Soutien psychologique systématique

2 heures de soins / jour - 10 à 30 cp ou gélules
/ jour
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Hygiène de vie
Prise en charge globale

• Activité physique régulière
• Hydratation et apports en sel
• Alimentation suffisante pour permettre un bon
  équilibre nutritionnel

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Conseils dhygiène
Prise en charge globale

• Afin de prévenir la colonisation bactérienne
• Désinfection régulière des sanitaires, des
  syphons des objets familiers
• Nettoyage régulier du réfrigérateur
• Désinfection du matériel nécessaire à
  laérosolthérapie désinfection chimique à la
  javel ou désinfection thermique (eau bouillante,
  NUK)
• En résumé suivre des règles dhygiène simples
  et raisonnables, ne pas tomber dans la "phobie"
  des microbes

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Traitement de latteinte respiratoire
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Principes généraux
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Kinésithérapie respiratoire
• Lutte contre les infections
• Vaccinations
• Pratique dun sport

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Principes de laérosolthérapie (1)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Définitions
• Aérosol suspension dans lair (ou un autre gaz)
  de particules liquides ou solides dont la très
  petite taille (lt 10 ?m) assure une vitesse de
  chute négligeable et évite donc une sédimentation
  immédiate (SPLF)
• Nébulisation transformation dun liquide en
  aérosol pour le rendre propre à linhalation
• Intérêt
• Atteinte directe de lorgane cible
• Plus grande efficacité
• Peu deffets secondaires
• Nécessité de plus faibles doses de produit
  (/systémique)
• Rapidité daction (gt à la voie injectable)

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Principes de laérosolthérapie (2)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Critères définissant un aérosol
• MMAD (?m)
• Fraction respirable ( de particules lt 5 ?m )
• Dose respirable totale (mg lt 5 ?m)
• Dose délivrée (mg)
• Temps de nébulisation
• Matériel idéal
• MMAD entre 1 et 5 µm
• Durée entre 10 et 15 min maximum
• Interface privilégier lembout buccal (masque
  si dyspnée ou age lt 4 ans)
• Facilité demploi
• Peu encombrant (volume, poids)
• Peu bruyant
• Facilité dentretien (hygiène)

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Principes de laérosolthérapie (3)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Types de nébuliseur disponibles
• Pneumatiques (air comprimé ou O2)
• Standard
• À double venturi
• Ultrasoniques (ultrasons)
• Electroniques à tamis vibrant

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Principes de laérosolthérapie (4)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Réalisation dune séance

Recommandé À éviter
Après désencombrement Position assisse, dos et tête droits Respiration lente et profonde (si possible courte apnée en fin dinspiration) Durée 10 à 15 minutes maximum Position en flexion Respiration nasale Respiration superficielle et/ou rapide "Faire le coq" Attendre que la cuve du nébuliseur soit vide
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Principes de laérosolthérapie (5)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Hygiène et entretien
• Nébuliseur matériel en contact avec les
  muqueuse ou la peau lésée
• Absence de nettoyage risque de contamination ou
  de recontamination pour le patient (prouvé par
  études)
• Détersion Rinçage Désinfection Séchage
• nécessité pour nébuliseur "patient unique"
• Préférer le nébuliseur à usage unique
• Le compresseur doit être révisé et nettoyé 1
  fois par an (par le prestataire ou le pharmacien)
• La pression délivrée par le compresseur (entre
  0,8 et 1,3 bar) et le filtre anti poussières du
  compresseur doivent être vérifiés tous les 6 mois
• Les nébuliseurs réutilisables doivent être
  changés selon la prescription médicale

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Kinésithérapie
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Traitement-clé de la maladie drainage des voies
  aériennes inférieures
• Soins quotidiens, pénibles
• Éventuellement précédée dune séance daérosols
  (Pulmozyme /- broncho dilatateurs)

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Pulmozyme (1)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Enzyme recombinante humaine issue du génie
  génétique
• Scinde lADN extracellulaire présente en excès
  dans le mucus et qui augmente la viscoscité du
  mucus dès les stades initiaux de la maladie
• Améliore ou stabilise la fonction respiratoire

Etude princeps Fuchs
Placebo Pulmozyme 2,5 mg x 1/j
Pulmozyme 2,5 mg x 2/j
10
7,5
Variation du VEMS par rapport à linclusion
5
2,5
0
112
140
168
0
28
56
84
Temps (jours)
Moyenne
43
Pulmozyme (2)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Viscosité du mucus un cercle vicieux

Dysfonctionnement de la protéine CFTR
Pulmozyme
Action rhéologique
Action sur le biofilm (Walker 2005, Sriramulu
2005, Whitchurch 2002, Nemoto 2003
Sécrétions de mucus visqueux
Infection
Inflammation
Dommage des poumons Anomalie du
fonctionnement des poumons
Insuffisance respiratoire décès
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Pulmozyme (3)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Pulmozyme diminue le recours aux antibiotiques
  per os ou IV (Fuchs 1994, Quan 2001)

Étude princeps Fuchs
22
34
Pulmozyme 2,5 mg x 2/j
Pulmozyme 2,5 mg x 1/j
Placebo
Nombre d'épisodes infectieux respiratoires
(antibiothérapie IV)

• Pulmozyme diminue linflammation à long terme
  (Paul 2004, Ratjan 2005)

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Pulmozyme (4)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Traitement quotidien, prolongé sans interruption
• Dès 5 ans (démarche de prévention de la
  dégradation pulmonaire)
• Posologie 1 ampoule par jour, si âgegt 21 ans
  possibilité de 2 ampoules par jour
• Laérosol est précédé dun autodrainage
  (désencombrement des gros troncs bronchiques et
  une séance de kinésithérapie respiratoire suit la
  prise dans un délai de 30 min plusieurs heures)

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Pulmozyme (5)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Disponible uniquement en pharmacie de ville sur
  PIH 6 mois
• Respect de la chaîne du froid
• Stockage au réfrigérateur ente 2 et 8, à
  labri de la lumière
• Pour le transport, utiliser une glacière
• Une exposition brève et unique à une température
  élevée (jusquà 24h à 30C maxi) ne modifie pas
  la stabilité du produit
• Administration à laide dun aérosol de
  préférence conforme à lAMM avec comme meilleur
  choix
• Si Pulmozyme seul nébuliseur sidestream jetable
  / compresseur portaneb
• Si Pulmozyme associé à Tobi nébuliseur Pari /
  compresseur TurboBoy
• Les aérosols ultrasoniques ne sont pas
  recommandés
• La nouvelle génération dappareil à membrane
  vibrante (eFlow Rapid) peut présenter un intérêt
  surtout chez les patients avec plusieurs aérosols
  par jour

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Antibiothérapie (1)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Principes généraux
• ? Posologie et durée de traitement à adapter
• à la sensibilité des germes aux antibiotiques
• aux caractéristiques pharmacocinétiques des
  sujets
• Volume de distribution/kg de poids corporel
  augmenté
• Demi-vie raccourcie
• Augmentation de lélimination rénale et non rénale

Nécessité de doses élevées dantibiotiques, de
dosages sériques et dune surveillance régulière
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Principes généraux de lantibiothérapie (2)
Traitement de l'atteinte respiratoire

• La répétition des cures dantibiotiques
  nécessite une surveillance régulière
• Béta-lactamines
• allergie plus fréquente que dans la population
  générale (6 à 22 des patients)
• toxicité hépatique possible à surveiller à chaque
  cure (dosage transaminases)
• Aminosides
• audiogramme haute fréquence annuel (ototixicité)
• surveillance de la néphrotoxicité
• Dosages sériques du taux résiduel
• Contrôle de la créatinémie à chaque cure
• Aérosols évaluation régulière de la bonne
  pratique

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TOBI
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Posologie chez ladulte et lenfant à partir de 6
  ans 1 ampoule de 300ml 2 fois par jour pendant
  28 jours suivi de 28 jours dinterruption du
  traitement
• La nébulisation doit être précédée dune séance
  de désencombrement bronchique
• Utilisation du nébuliseur Pari LC plus associé à
  un compresseur fournissant un débit de 4 à 6 L
  min et/ou une contre pression de 110 à 210kPa.
  Utilisation possible de leFlow rapid
• Conservation entre 2 et 8ºC. Glacière
  recommandée pour le transport. Toutefois
  conservation possible des poches de Tobi jusquà
  25 ºC pendant 28 jours au maximum.

50
Colimycine
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Colistiméthate sodique poudre (Sanofi-Aventis)
• Posologie de 1 à 2 ampoules de 1 million, de 1
  à 2 fois par jour
• Reconstitution conseillée de 1 million pour 3 ml
  de chlorure de sodium (mais fréquement 2 millions
  pour 5 ml de chlorure de sodium)
• Nébuliseur conseillé Pari LC Star avec un
  compresseur Pari Turbo Boy (utiliser au minimum
  un nébuliseur double venturi)
• Laisser reposer le produit un minimum de 30
  minutes du fait de la formation de mousse lors de
  la reconstitution
• Fréquent bronchospasme transitoire au décours de
  linhalation
• Ce produit ne se mélange à aucun autre
• AMM en cours pour la mucoviscidose

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Autres traitements à visée respiratoire
Traitement de l'atteinte respiratoire

• Anti-inflammatoire
• Azithromycine 250 à 500 mg 3 fois par semaine
• Corticothérapie
• orale si aspergillose bronchopulmonaire
  allergique ou si non amélioration clinique et/ou
  fonctionnelle après cure dATB de 14 j pour
  exacerbation
• inhalée pas dutilisation systématique
  recommandée, indiquée si asthme associé
• Bronchodilatateurs
• pas de prescription systématique
• ß2 mimétiques utilisés si exacerbations, au long
  cours en période stable, avant une séance de
  kinésithérapie pour améliorer le drainage
  bronchique
• Oxygénothérapie si insuffisance respiratoire
  (7,5 des patients)
• Ventilation non invasive si insuffisance
  respiratoire (4 des patients)
• ONM 2003

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VI -Accompagnement

• Vie quotidienne
• Rôle du pharmacien

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Vie quotidienne

• Vie de famille
• Protéger sans sur-protéger lenfant malade
• Prise en charge des soins et de léducation par
  les 2 parents
• Contraception
• Possible sans augmentation des effets secondaires
• Infertilité
• Stérilité quasi constante / lhomme, parfois
  hypofertilité / femmes
• Recours possible aux techniques de PMA
• Grossesse
• Possible si bonne condition physique, sous
  surveillance stricte
• Conseil génétique
• À programmer

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Vie quotidienne

• Vacances, sorties en centre de loisirs, classes
  de neige ou de nature
• Ne pas exclure lenfant de ce type dactivité
• Inclure tout ce qui est relatif au traitement
• Sassurer du bon encadrement sanitaire
• Sport
• Facteur dinsertion et de développement de la
  personnalité au plan physique et psychique
• Scolarité
• Scolarité normale, parcours scolaire en général
  très satisfaisant
• Aménagements parfois nécessaires

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Vie quotidienne

• Travail
• Travail possible dans de nombreux domaines
  dactivité
• Certains adultes mènent sans difficulté une
  activité professionnelle à temps plein
• Dautres en raison de leurs contraintes de soins
  ne peuvent travailler quà temps partiel
• Statut de travailleur handicapé possible
• Démarches sociales
• Prise en charge à 100
• Allocation dEtudes Spéciales jusquà 20 ans
• Allocation aux Adultes Handicapés après 20 ans
• Carte dinvalidité si taux dincapacité gt 80
• Mutuelle complémentaire nécessaire

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La prise en charge du patient par une équipe
pluridisciplinaire
Vie quotidienne

• Des soins au domicile pour socialiser le patient
  et diminuer le risque dinfections nosocomiales
• Une équipe pluri-disciplinaire au CRCM
  pneumologue, infirmière, kinésithérapeute,
  diététicienne, assistante sociale, psychologue,
• une équipe extra-hospitalière pharmacien,
  infirmière, kinésithérapeute
• Importance capitale de la communication pour
  obtenir des soins efficaces

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Vie quotidienne
Comprendre le patient
Il peut être parfois difficile de comprendre ces
jeunes adultes au handicap non visible et aux
difficultés sociales et psychologiques nombreuses

• Leur faciliter laccès aux médicaments (solution
  hydro-alcooliques,) ou aux autres produits (non
  majoration du prix des suppléments diététiques,)
  
• Les conseiller et les informer
• Simplifier lorganisation des soins (proposer le
  portage des médicaments etdes dispositifs
  médicaux au domicile, fragmenter les grosses
  livraisons,)
• Ne jamais hésiter à communiquer avec le léquipe
  du centre prescripteur
• Une meilleure compréhension améliorera
  l'observance

Livre blanc 2005-2010 de la mucoviscidose
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Voies thérapeutiques davenir

• Thérapie génique
• Intégration dans chaque cellule dun fragment de
  gène normal ? fabrication de la protéine CFTR
• Thérapie protéique
• Recherche de molécules permettant dactiver la
  protéine CFTR