Diapositive 1

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Les inhibiteurs de phosphodiestérase (PDE) de
type 5 dans le traitement des anomalies du
transport de chlorure dans la mucoviscidose.
Bob Lubamba Laboratoire de Biochimie
Médicale Faculté de medecine Université
Catholique de Louvain Bruxelles - Belgique
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Mucoviscidose
Background
La mucoviscidose est une maladie génétique
récessive due à la mutation de la protéine CFTR
CFTR est un canal chlorure
Régule lactivité de nombreux canaux tel que
ENaC Régulé par lAMPc via PKA dans lactivation
de CFTR
Le taux dAMPc (GMPc) intracellulaire - la
synthèse par AC (GC) - la dégradation par PDE
Les inhibiteurs de PDE sont utilisés actuellement
dans le traitement de nombreuses maladies.
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Inhibiteur de PDE5
Background

• Sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra) dans
  le dysfonctionnement érectile
• Actuellement le sildenafil (Revatio) est
  utilisé dans l hypertension artérielle pulmonaire

Structural formula Molecular weight
666.7 Solubility in water 3.5 mg/ml Half-life
1 to 2 hours
Structural formula Molecular weight
579.1 Solubility in water 0.11 mg/ml Half-life
4 to 5 hours
Un intérêt des iPDE5 dans la mucoviscidose est
survenu avec les travaux du groupe de Dormer.
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Background
Sildenafil active la protéine CFTR
RL Dormer, Thorax 2005
Cellules épithéliales nasales des patients CF

• 150µM de sildenafil

correction de la localisation de la protéine
?F508-CFTR
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But

• in vivo
• à des doses cliniques sildenafil (0.7mg/kg
  lt1µM)
• et vardenafil (0.14
  mg/kg lt1µM)
• corrigent les anomalies du transport de chlorure
  chez les souris CF.

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Méthodes

• Injection intrapéritonéale 50µl/20g
• Placebo (NaCl 0,9)
• Sildenafil (Viagra) 0,7 mg/kg
• Vardenafil (Levitra) 0,14 mg/kg

Souris ? 3-4 mois ?F508/DF508 WT
CFTR-/-
Mesure de la DPN 1h ou 24h après traitement
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Résultats
Tracés de DPN
?0Cl ?forskolin
PDmax
?Amiloride
WT
PDmax
PDmax

• Nos résultats valident le modèle murin de la
  mucoviscidose

B. Lubamba et al., 2007.
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Résultats
Effet du sildenafil

• Augmentation du transport du chlorure

• Cet effet est observable 1h après traitement.

• Cet effet disparaît 24h après le traitement.

B. Lubamba et al., 2007.
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Résultats
Effet du vardenafil

• Augmentation du transport du chlorure

• Cet effet est observable 1h ainsi que 24h après
  traitement

B. Lubamba et al., 2007.
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Résultats
Effet des PDE5i
cftr knockout
Les inhibiteurs de PDE5 ne modifient pas le
transport du chlorure dans lépithélium nasal des
souris cftr-/-
B. Lubamba et al., 2007.
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Discussion et Conclusions
Ces résultats montrent que

• Le sildenafil et le vardenafil in vivo à des
  doses cliniques corrigent les troubles du
  transport de chlorure de la protéine CFTR
  déficient dans lépithélium nasal des souris
  F508del

• Leffet persiste 24h après traitement au
  vardenafil

• Pas deffet sur les souris cftr-/- knockout

• Labsence deffet sur ENaC pourrait remettre en
  question linteraction directe ou indirecte entre
  CFTR et lactivité de ENaC dans lépithélium
  nasal des souris F508del