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Récepteur de lEGF et défenses anti-infectieuses
application à la mucoviscidose

• Pierre-Régis Burgel
• Service de Pneumologie et UPRES EA 2511
• Centre de Ressource et de Compétence
  Mucoviscidose (CRCM) Adulte

Jeudi 4 décembre 2008
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Evolution du poisson à lhomme
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Immunité anti-infectieuse de lépithélium
respiratoire
Agents pathogènes
Défenses
Infectieux (virus, bactéries) Non-infectieux
(tabac, allergènes)
Clairance muco-ciliaire Immunité
innée/acquise Réparation tissulaire
4
Atteinte pulmonaire de la mucoviscidose
Mucus (neutrophiles, mucines) Insuffisance
respiratoire
Hypervascularisation Saignements
Destruction/Dilatation des bronches
Réponse immunitaire innée exacerbée
Burgel et coll. Thorax 2007
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Infection bactérienne chronique par P.
aeruginosa et mucoviscidose

• P. aeruginosa constitue des macro-colonies dans
  le mucus intra-luminal, à distance de
  lépithélium.

• Croissance de P. aeruginosa dans les bouchons de
  mucus favorisée par lhypoxie locale (anaérobie
  relative).

Inefficacité de limmunité antibactérienne
Worlitzch et al. JCI 2002
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Immunité innée épithéliale respiratoire et
mucoviscidose hypothèses.

• Lépithélium respiratoire déclenche une réponse
  immunitaire en réponse à linhalation de
  pathogènes inhalés dont lobjectif est
• la destruction de lagent pathogène
• le maintien de lintégrité de lhôte.
• Une réponse immunitaire exacerbée (excès de
  polynucléaires neutrophiles, hypersécrétion de
  mucus) provoque
• la persistance de lagent pathogène
• une pathologie pulmonaire chronique.

Intérêt didentifier/de moduler les mécanismes de
limmunité innée
7
(No Transcript)
8
Le récepteur de lEGF.
Ligands

• Glycoprotéine de membrane de 170-kDa.

• 3 domaines
• Extracellulaire liaison du ligand.
• Membranaire.
• Intracellulaire Tyrosine Kinase.

Membrane cellulaire

• Ligands EGF, HB-EGF, TGF-?,
• Amphiréguline, Epiréguline, Bêtacelluline.

Tyrosine Kinase

• Faiblement exprimé dans lépithélium
  respiratoire normal.
• Rôle dans le cancer bronchique et dans le
  développement pulmonaire.

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Rôle du récepteur de lEGF dans lhypersécrétion
de mucus
Lactivation du récepteur de lEGF provoque la
synthèse de mucine
Takeyama et al. Proc Natl Acad Sci USA 1999
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Synthèse de mucine par activation de lEGFR.
Takeyama et al. Proc Natl Acad Sci USA 1999
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Pathologies
Pathologies Asthme BPCO Mucoviscidose Polypose
NS
Molécules effectrices
Stimuli
Antigène IL-13 IL-4 Fumée de cigarette Blessure
épitheliale Produits bactériens (LPS/LTA)
Cytokines (TNF-?) Facteurs de croissance (TGF-?)
Radicaux libres oxygénés Enzymes (élastase PNN)
Récepteur de lEGF
Synthèse de Mucines
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EGFR
TGF?
EGFR
Mucin
MAPK
N
Takeyama et coll., PNAS (1999)
13
TACE
TGF?
EGFR

pro-TGF-?
Latent TACE
Active TACE
Mucin
MAPK
N
N
Shao et coll., PNAS (2003)
14
TACE
EGFR
TGF?
ROS (e.g., H2O2)
Stimulus
Duox1
EGFR
Active TACE
Latent TACE
pro-TGF?
p47
Mucin
PKC?/?
MAPK
p67
N
Shao et coll, PNAS 2005
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Immunité innée et reconnaissance des pathogènes
récepteurs spécifiques
Toll-like Receptors TLRs, autres (PAFR, mannose
binding lectin....)
16
Activation des récepteurs bactériens TLRs, EGFR
et synthèse dinterleukine 8
Koff et coll. Am J Physiol Lung Cell Physiol 2008
17
Clivage de TGF-alpha par TACE et synthèse dIL-8
Koff et coll. Am J Physiol Lung Cell Physiol 2008
18
Activation des récepteurs bactériens TLRs, EGFR
et synthèse dinterleukine 8
Koff et coll. Am J Physiol Lung Cell Physiol 2008
19
Les agonistes des récepteurs TLRs favorisent la
réparation épithéliale par activation du
récepteur de lEGF
Shaykhiev, et coll. Plos One 2008
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Immunité innée et infection les multiples rôles
du récepteur de lEGF
Infection bactérienne/virale Pattern recognition
receptors (TLRs, PAFR...)
EGFR
PROLIFERATION E-cadherin
MIGRATION Réparation épithéliale

• DIFFERENCIATION
• Mucin
• IL-8, VEGF
• Antimicrobial peptides

Burgel et Nadel. Eur Resp J 2008
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Récepteur de lEGF et mucoviscidose
Augmentation de lexpression de lEGFR et de son
ligand TGF-alpha dans lépithélium respiratoire
Burgel et coll. Thorax 2007
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When comparison was performed between blood and
airway PMNs of CF patients, there was a limited
difference in terms of gene expression. Only
the mRNA expression of amphiregulin and tumor
necrosis factor (TNF) receptor p55 were
significantly higher in airway PMNs.
We detected significant amounts of amphiregulin
in crude sputum from six of seven CF patients
(range 54100 pg/mL).
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Conclusions

• Activation dune cascade dactivation de lEGFR
  à la surface des cellules de lépithélium
  respiratoire conduit à des réponses multiples
  visant à éradiquer le pathogène et à préserver
  lintégrité de lhôte.
• Certaines de ces réponses sont exacerbées dans
  la mucoviscidose et pourraient contribuer à la
  persistance des pathogènes et à la destruction
  bronchique.
• La modulation pharmacologique sélective de
  certaines des réponses (hypersécrétion de mucus,
  afflux de neutrophiles) pourrait avoir un intérêt
  dans le traitement de la mucoviscidose.