Pr

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LA MUCOVISCIDOSE
1 - Epidémiologie Physiopathologie 2 -
Séméiologie 2.1 - Manifestations
respiratoires 2.2 - Manifestations
digestives 2.3 - Manifestations hépatiques
2.4 - Autres manifestations 3 - Diagnostics
positif / antenatal 3.1 - Dosage de la
trypsine immuno-réactive TIR) 3.2 - Test
de la sueur 3.3 - Recherche de la mutation
4 - Traitement 4.1 - Prise en charge
respiratoire 4.1.1 - Kinésithérapie
respiratoire 4.1.2 -
Antibiothérapie 4.1.3 - Autres
mesures 4.2 - Prise en charge digestive
et nutritionnelle 5 - Nouvelles voies
 thérapeutiques 

   
Pr. Marie-Madeleine GALTEAU 3èA/5èA
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Epidémiologie Physiopathologie
3

• Maladie génétique la plus fréquente dans la
  population  caucasienne  à transmission selon
  mode autosomique récessif
• Incidence 1/2500 naissances vivantes soit 250
  nx cas/an soit 4000 à 6000 sujets atteints en
  France à ce jour
• Hétérozygotes (sains) env. 4 de la
  population
• Exocrinopathie frappant les glandes séreuses et
  à sécrétion muqueuse
• Principalement touchés appareil respiratoire,
  tube digestif et glandes annexes, glandes
  sudoripares, tractus génital
• Circonstances de découverte très variables de
  ileus méconial (10 des NN atteints) à aucun
  symptôme jusquà adolescence
• Aucun traitement efficace mais seulement
  symptomatique
• Espérance de vie actuellement 25-30 ans (?
  avec précocité de prise en charge)

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Gène CF (250 kb) - Localisé sur le chromosome 7
en 7q31 - Code pour la protéine CFTR
(Cystic Fibrosis Conductance Regulator
régulateur transmembranaire dune
conductance ) - Plus de 1000 modifications
identifiées sur ce gène Protéine CFTR (1480 aa)
- Rôle de canal pour lion chlorure dans les
cellules épithéliales - Autres rôles
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Structure schématique de la protéine CFTR
N-Gly
domaine extracellulaire
TMD-2
TMD-1
domaine transmembranaire
Cl -
domaine intracellulaire
Phosphorylations
Phe508
Riordan et al. 1989 P. Fanen
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Fonctions de la protéine CFTR


Schwiebert et al. 1999 P. Fanen
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Classification des mutations du gène CFTR

Classe VI
défaut de stabilité prot.

Classe V
défaut de stabilité ARNm
Welsh Smith, 1993 P. Fanen
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Modifications les plus fréquentes du gène
CF Etude collaborative en France
?F508 67,18 G542X
2,86 N1303K 2,10 1717-1GgtA
1,31 G551D 0,98 W1282X
0,91 R553W 0,89 ?I507
0,70 1078delT 0,66
2183AAgtG 0,64 R1162X
0,44 3659delC 0,39 R347P
0,34 R334W 0,31 6211GgtT
0,26 R117H 0,15 S1251N
0,15 E60X 0,13
Claustres et al., 2000
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Relations Génotype/Phénotype
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Séméiologie
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Manifestations respiratoires
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Manifestations digestives

• Ileus méconial occlusion intestinale due à un
  méconium anormalement épais.
• Insuffisance pancréatique exocrine (85 des cas)
  due à lobstruction des canaux excréteurs
• Maldigestion lipidoprotéique et malabsorption

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Manifestations hépatiques

• Hépatomégalie 30 des cas
• Insuffisance hépatique (9 des cas) due à
  lobstruction des voies biliaires intra ou extra
  hépatiques
• Cirrhose biliaire 2-5 des cas

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Autres manifestations

• Anomalies des glandes sudoripares ? excès de sel
  dans la sueur
• Perte excessive de sel ? déshydratation aiguë si
  exposition chaleur
• Stérilité masculine azoospermie obstructive
  98 des cas
• Stérilité féminine anomalie du mucus cervical
  80 des cas

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Diagnostic positif
Trypsine immuno réactive j3
RIA ou immunofluo
Elucigene CF20
gt 60 mmol/l
lt 40 mmol/l
Feldman D. Ann biol clin 2002
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Diagnostic antenatal

• Dans des familles à risque (1 enfant atteint ou
  1 des parents hétérozygotes)
• Recherche mutation ?F508 au 2ème trimestre
  grossesse
• Test ? recherche mutations chez le père
• Mutation présente risque enfant atteint 1/4
• Mutation absente risque enfant atteint
  1/3000
• Dépistage de 80 des couples à risque
• Dépistage systématique non recommandé

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Traitement
Exclusivement symptomatique
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Prise en charge respiratoire Kinésithérapie
respiratoire très régulière, quotidienne

• Vibrations manuelles

• préparer l'évacuation des sécrétions par la toux
  
• fragmenter les sécrétions

• Aérosols

• liquéfier les sécrétions mucolytiques

• Gymnastique et rééducation respiratoire

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Prise en charge respiratoire Antibiothérapie
principes généraux
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Prise en charge respiratoire Antibiothérapie
Stratégies

• Staphylococcus aureus
• Antibiothérapie préventive pas recommandée
  chez nourrissons et enfants
• Au cours des crises infectieuses
• germe sensible à méticilline ? lactamine per
  os ? ac. Fusidique, 14 j
• germe résistant à méticilline
  pristinamycine-rifampicine, en i.v. dans formes
  graves
• Traitement dentretien stratégie en cours de
  définition
• Pseudomonas aeruginosa
• Vaccin en cours dessais cliniques
• Prophylaxie primaire mesures hygiène
• Primocolonisation 2 antibiotiques bactéricides
  en i.v., 14-21 j
• aérosol avec antibiotique(s), 3-6 mois
• Affection chronique cures systématiques
  dassociation dantibiotiques en i.v. tous les 3
  mois

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Prise en charge respiratoire Autres mesures

• Bronchodilatateurs
• Nouvelles molécules fluidifiantes rhDNase
  (aérosols)
• Vaccinations
• Oxygénothérapie nocturne

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Prise en charge digestive et nutritionnelle

• Extraits pancréatiques microsphères gastro
  protégées
• ? diminution de la stéatorrhée
• Augmentation des apports lipidiques et donc
  énergétiques
  ? amélioration de létat nutritionnel
• Supplémentation en vitamines liposolubles et en
  oligo- éléments
• Supplémentation en chlorure de sodium

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Nouvelles voies thérapeutiques
Thérapie génique Thérapie protéique Transplanta
tion cœur-poumon
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Quelques références

• Fanen P. La mucoviscidose et le gène CFTR
• www.infobiogen.fr/services/ chromcancer/IntroItem
  s/CisticFibFr.html
• Roussey M. La mucoviscidose
• www.med.univ-rennes1.fr/ etud/pediatrie/mucoviscid
  ose.htm
• Pavirani A. et al. Essais cliniques de thérapie
  génique de la mucoviscidose état des lieux et
  perspectives. M/S 1999, 15, 595-605.
• Claustres M. et al. Spectrum of CFTR mutations
  in cystic fibrosis and in congenital absence of
  the vas deferens in France. Hum Mut, 2000, 16,
  143-56.
• Feldman D. Diagnostic moléculaire de la
  mucoviscodose évaluation de la trousse
  Elucigène CF20 dans le sang et les cellules
  buccales. Ann biol clin, 2001, 59, 277-83.
• Conférence consensus Prise en charge du
  patient atteint de mucoviscidose. ANAES-SFP,
  Paris 2002
• www.has-sante.fr/anaes/Publications.
  nsf/wEdition/TL_LILF-5HTFS6