UNIVERSITA

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UNIVERSITA DEGLI STUDI DI ROMA LA SAPIENZA
DOTTORATO DI RICERCA IN FISIOPATOLOGIA CHIRURGICA
E GASTROENTEROLOGIA
XXII
CICLO STUDIO RANDOMIZZATO IN DOPPIO CIECO
SULLEFFICACIA E SICUREZZA CLISMA ALOE VERA
CONTRO PLACEBO NELLINDUZIONE DELLA REMISSIONE
CLINICO-ENDOSCOPICA IN PAZIENTI AFFETTI DA
RETTOCOLITE ULCEROSA ATTIVA DISTALE DI GRADO
LIEVE E MODERATO. Dipartimento di Scienze
Cliniche, Policlinico Umberto I, Universita La
Sapienza, Roma Dottorando Hans
Unim Matricola 937964 A.A 2009-10
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INTRODUZIONE 1/3
Aloe Vera Barbadensis Miller è una pianta
succulenta simile al cactus, appartenente alla
famiglia delle Liliacee che cresce nelle regioni
aride e tropicali. La prima documentazione è
stata fatta dal medico Philip Miller nel 1768
nelle isole Barbados. La distribuzione della
pianta è praticamente ubiquitaria, infatti vi
sono testimonianze che variano dalla Cina al Nord
America, in varie regioni dellAfrica e parti del
sud Europa. Il gel è lestratto di mucillagine
contenuta nella polpa della pianta, gran parte
delle proprietà terapeutiche della pianta sono
attribuite a questa sostanza. E ritenuta
possedere molecole biologicamente attive quali
Acemannani, polimannani, antrachinoni
C-glicosilati, antroni e lectine. Dal punto di
vista clinico è ritenuta avere proprietà
cicatrizzanti, antisettiche, antipsoriasiche,
antidiabetiche, ipolipemizzanti,
antinfiammatorie, immunomodulatorie e lassative.
Il gel è stato sperimentato in forma di soluzioni
orali ed applicazioni dermatologiche. Tuttavia,
evidenze scientifiche sullefficacia terapeutica
dellAloe Vera gel sono tuttora limitate e spesso
contraddittorie.
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INTRODUZIONE 2/3
Le malattie infiammatorie croniche intestinali
(M.I.C.I) comprendono la malattia di Crohn (MC),
la rettocolite ulcerosa (RCU) e le coliti
indeterminate che presentano caratteristiche
intermedie delle due malattie. Leziologia di
queste malattie è tuttora sconosciuta. Fattore
comune delle M.I.C.I è la loro natura
infiammatoria e cronica. Il decorso clinico è
caratterizzato da periodi di remissione e di
recidive. La terapia convenzionale è
rappresentata da farmaci per os e per via topica
quali gli antiinfiammatori come i salicilati
(salazopirina, mesalazina) ed i cortisonici. Nei
casi non responder alla terapia convenzionale si
ricorre ai farmaci immunosoppressori
(lazatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate) od
alla terapia biologica (infliximab, adalimumab).
Tuttavia, tali terapie sono gravate da effetti
indesiderati che spesso ne limitano lutilizzo e
lefficacia clinica.
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INTRODUZIONE 3/3

• In letteratura vengono riportati soltanto due
  lavori che studiano leffetto dellAloe Vera gel
  sulla mucosa di pazienti affetti dalla RCU in
  fase attiva.
• Nel 2003 Langmead et al. hanno studiato in
  vitro, le proprietà antinfiammatorie di una
  soluzione dellAloe Vera gel su campioni bioptici
  di mucosa del colon-retto umano di pazienti con
  RCU in fase attiva. È stata dimostrata una
  significativa inibizione dose-dipendente da parte
  della soluzione Aloe Vera gel su diversi
  mediatori infiammatori quali eicosanoidi,
  prostaglandina E2, interleuchina-8 e trombossani
  B2.
• Nel 2004 lo stesso gruppo di ricerca ha studiato
  gli effetti di un succo orale di Aloe Vera gel
  nei pazienti affetti dalla rettocolite ulcerosa
  attiva di grado lieve-moderato vs. placebo. 44
  pazienti sono stati inclusi nello studio. Per 4
  settimane un gruppo (30 pz) ha assunto 200 ml di
  succo orale Aloe Vera gel ripartiti due volte al
  giorno, laltro (14pz) una soluzione fisiologica
  dolcificata. I risultati sono stati valutati con
  parametri clinici ed istologici. Alla fine dello
  studio il 47 dei pazienti aveva tratto beneficio
  dallassunzione di Aloe Vera gel sia in termini
  di remissione che di risposta terapeutica,
  rispetto al 14 del gruppo placebo, differenza
  statisticamente significativa (plt 0,05). Inoltre,
  la soluzione di Aloe Vera gel è stata ben
  tollerata poiché, solo 4 pazienti hanno
  manifestato effetti collaterali di lieve entità.

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SCOPO DELLO STUDIO

• Endpoint primario confrontare lefficacia
  dellAloe Vera gel assunta per via rettale contro
  placebo, nellindurre la remissione
  clinico-endoscopica della RCU attiva distale di
  grado lieve-moderato.

Endpoint secondari risposta clinico-endoscopica
ai trattamenti, remissione istologica e
tollerabilità locale e/o sistemica dei clismi di
Aloe Vera gel.
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PAZIENTI

• Criteri di inclusione
• Ambosessi gt 18 anni
• 44 pz RCU attiva di grado lieve o moderato,
• Localizzazione distale proctiti,
  proctosigmoiditi e coliti sinistre.
• Lattività e lestensione sono state confermate
  con controlli clinici, endoscopici ed istologici.
• Spiegazione delle finalità dello studio e
  consenso informato scritto
• Approvazione dello studio da parte del Comitato
  Etico Locale
• Criteri di esclusione assunzione di
  corticosteroidi negli ultimi sei mesi, di
  compresse a rilascio modificato di mesalazina e
  di farmaci immunosoppressori.

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METODI 1/3
I pazienti (44) sono stati randomizzati in due
gruppi
Gruppo A (22 pz) 5-ASA per os 800mg x 3/die 1
clisma 60ml Aloe Vera gel/die x 4 sett. Gruppo B
(22 pz) 5-ASA per os 800mg x 3/die 1 clisma
60ml Placebo/die x 4 sett.
Tabella 1. Disease Activity Index (DAI)
Punteggio
Numero delle evacuazioni/die Normale 0
12 volte più del solito 1
34 volte più del solito 2
gt 4 volte più del solito 3
Sanguinamento rettale
Assente 0
Strisce di sangue 1
Emorragia franca 2
Emorragia massiva 3
Aspetto della mucosa
Normale 0
Lieve friabilità 1
Moderata friabilità 2
Essudato, Sanguinamento spontaneo 3
Valutazione globale medico
Remissione 0
Attività lieve 1
Attività moderata 2
Attività severa 3
Punteggio massimo 12 0 x 2 Remissione 3
x 6 Grado lieve 7 x 10 Grado moderato
10 Grado severo Riduzione di 3 punti
Risposta
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METODI 2/3QUESTIONNARIO SULLA QUALITA DELLA
VITA NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE
INTESTINALI (QdV)

7. Quanto spesso ha avvertito dei dolorosi crampi
addominali nelle ultime due settimane? 1.
Sempre 2. Quasi sempre 3. Qualche volta 4. Quasi
mai 5. Mai 8. Quanto spesso si è sentito di
essere malato nelle ultime due settimane? 1.
Sempre 2. Quasi sempre 3. Qualche volta 4.
Quasi mai 5. Mai 9. Quanto spesso le è capitato
di dover cercare con urgenza un bagno nelle
ultime due settimane? 1. Sempre 2. Molto spesso
3. Spesso 4. Quasi mai 5. Mai 10. Quanto
spesso le è capitato di non riuscire a dormire
bene durante la notte nelle ultime due settimane?
1. Tutte le notti 2. Quasi tutte le notti 3.
Qualche notte 4. Quasi mai 5. Mai 11. Le è
capitato e quanto spesso di sentirsi depresso/a
nelle ultime due settimane? 1. Si, tutto il
tempo 2. Si, gran parte del tempo 3. Si, a volte
4. Quasi mai 5. No, mai 12. Quanto spesso le è
capitato di vedere sangue nelle feci nelle ultime
due settimane? 1. Durante tutte le
evacuazioni 2. Durante la maggior parte delle
evacuazioni 3. Alcune volte 4. Quasi mai 5.
Mai
1. Come giudica la frequenza giornaliera delle
sue evacuazioni nelle ultime due settimane? 1.
Innumerevoli volte al giorno 2. Molto aumentata
3. Abbastanza aumentata 4. Leggermente
aumentata 5. Come sempre 2. Le è capitato di
sentirsi molto stanco/a o debole nelle ultime due
settimane? 1. Si, tutto il tempo 2. Si, gran
parte del tempo 3. Si, a volte 4. Quasi mai 5.
No, mai 3. Le è capitato di sentirsi frustrato/a
o ansioso/a nelle ultime due settimane? 1. Si,
tutto il tempo 2. Si, gran parte del tempo 3.
Si, a volte 4. Quasi mai 5. No, mai 4. Quanto
spesso ha saltato le lezioni, non è andato/a al
lavoro o non era in grado di compiere le faccende
di casa nelle ultime due settimane? 1. Tutti I
giorni 2. Gran parte dei giorni 3. Alcuni giorni
4. Quasi mai 5. Mai 5. Come giudica le sue
energie fisiche nelle ultime due settimane? 1.
Mi sento privo/a di forze 2. Pochissime forze
3. Abbastanza forte 4. Molto forte 5. Scoppio
di salute 6. Quanto spesso ha avvertito sintomi
che a suo giudizio sono da associare ai farmaci
che prende, come per esempio mal di testa, senso
di nausea, macchie sulla pelle o simili? 1.
Tutti i giorni 2. Quasi tutti giorni 3. Qualche
giorno 4. Raramente 5. Mai
Punteggio Massimo 60 punti 48 x 60
Soddisfacente qualità della vita 36 x 47
Accettabile qualità della vita 35
Inaccettabile qualità della vita
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METODI 3/3
Ipotizzando una percentuale di remissione con il
placebo del 15 e del 60 con il trattamento Aloe
Vera gel, erano necessari almeno ventidue
pazienti per gruppo ed una potenza dello studio
dell 80 con errori a 0.05 e ß 0.2 per
ottenere una differenza dei dati statisticamente
significativa. Lanalisi dei dati è stata
valutata con il metodo per protocol (PP). Il test
esatto di Fisher è stato utilizzato per calcolare
le percentuali di remissione e risposta
clinico-endoscopica nei due gruppi di trattamento
e la concordanza fra la remissione
clinico-endoscopica e quella istologica il test
T di Student è stato utilizzato per confrontare
il punteggio DAI, i valori della VES ed il
punteggio della QdV allesordio ed alla fine nei
due gruppi di trattamento. Un valore di p lt 0.05
è stato considerato statisticamente
significativo.
10
RISULTATI 1/4

• Dei 44 pazienti inseriti nello studio, 5 pazienti
  sono stati considerati drop-out ed esclusi
  dallanalisi finale dei dati. 4 nel gruppo A ed 1
  nel gruppo B. Una differenza statisticamente non
  significativa.

Allingresso nello studio, non vi erano
differenze statisticamente significative fra i
due gruppi in termini di età, sesso, punteggio
medio DAI, qualità della vita, grado di attività
ed estensione della malattia.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali, 3
pazienti del gruppo A hanno lamentato sintomi
lievi come stipsi (2 pz) e prurito anale (1 pz).
Nel gruppo B, 4 pazienti hanno manifestato
sintomi lievi come astenia (1 pz), dolori
addominali (1 pz) e meteorismo (2 pz).
11
RISULTATI 2/4


Tabella 2. Confronto dei risultati nei
due gruppi di trattamento A e B
Variabili Aloe Vera gel (A) Pz 18 Placebo (B) Pz 21 p
Remissione DAI N / tot. () 10/18 (55,5) 4/21 (19) 0,024
Risposta DAI N / tot. () 3/18 (16,6) 3/21 (14,3) n.s.
RemissioneRisposta DAI N / tot. () 13/18 (72,2) 7/21 (33,3) 0,025
Remissione DAI Mucosal healing N / tot. () 6/10 (60) 1/4 (25) n.s.
12
RISULTATI 3/4
Tabella 3. Confronto dei
risultati allinizio ed alla fine del trattamento
nel gruppo A
Variabili Allinizio (T0) Alla fine (T4) p
DAI media (range) 6,66 1,75 (4-10) 3,27 2,07 (0-10) 0,002
VES media (range) 29,53 11,47 (15-54) 21,77 12,71 (5-44) 0,049
QdV media (range) 41,11 7,40 (28-55) 47,16 7,01 (36-60) 0,068
13
RISULTATI 4/4
Tabella 4. Confronto dei risultati
allinizio ed alla fine del trattamento nel
gruppo B
Variabili Allinizio (T0) Alla fine (T4) p
DAI media (range) 6,19 1,63 (4-10) 5,90 2,16 (0-10) n.s.
VES media (range) 34,01 13,47 (15-54) 33,24 14,97 (5-44) n.s.
QdV media (range) 40,57 8,13 (28-55) 39,47 7,49 (36-60) n.s.
14
DISCUSSIONE

• E stato il primo studio a provare lefficacia
  clinica ed endoscopica della somministrazione per
  via topica del gel Aloe Vera nella mucosa
  colo-rettale dei pazienti RCU in fase attiva.

I dati hanno evidenziato una superiorità
statisticamente significativa dellAloe Vera gel
contro placebo, in termini di remissione e
risposta clinica ed endoscopica fra i due gruppi.
Alla fine dello studio il punteggio medio del
Disease Activity Index (DAI), o grado di attività
della malattia, è risultato ridotto (50) nei
pazienti trattati con Aloe Vera gel rispetto al
valore iniziale, a differenza del placebo dove è
rimasto sostanzialmente invariato.
Inoltre, il trattamento con Aloe Vera gel è stato
ben tollerato, solo tre pazienti hanno
manifestato sintomi lievi come stipsi e prurito
anale che non hanno comportato la sospensione del
trattamento.
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conclusioni

• Il presente studio ha dimostrato che il clisma di
  Aloe Vera gel è efficace e sicuro nellindurre la
  remissione clinico-endoscopica nei pazienti
  affetti da RCU distale attiva di grado
  lieve-moderato. Quindi, potrebbe rappresentare
  una valida alternativa terapeutica nella gestione
  dei pazienti.

Tuttavia, per giungere a delle conclusioni
definitive sono necessari studi di confronto con
la mesalazina topica e con una numerosità di
pazienti maggiore.
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"Ci sono cose che soltanto lintelligenza è
capace di cercare, ma che da sé non troverà
mai soltanto listinto potrebbe scoprirle, ma
esso non le cercherà mai". Henri Bergson