UNIVERSITA

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UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CATANZAROMAGNA
GRAECIASCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA
OSPEDALIERACattedra di Chimica
FarmaceuticaI FARMACI ANTIMALARICI

• Professore
• Alcaro Stefano
• Studente
• Colicchia Simona

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La Malaria

• La malaria è al quarto posto tra le malattie
  infettive più diffuse al mondo.
• Causata da protozoi parassiti del genere
  Plasmodium, viene trasmessa alluomo dalla
  puntura della zanzara femmina del genere
  Anopheles.
• I tipi di plasmodi che possono infettare luomo
  sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il
  P.falciparum.

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Ciclo vitale del Plasmodium

• CICLO ASESSUATO
• Stadio eso-eritrocitario
• Stadio eritrocitario

• CICLO SESSUATO

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FARMACI ANTIMALARICI

• Schizonticidi tissutali
• Schizonticidi ematici
• Gametocidi
• Sporontocidi

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Schizonticidi tissutali

• Primachina
• Cloroguanide

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Schizonticidi ematici

• Ad azione rapida
• Chinino
• Clorochina
• Meflochina
• Alofantrina
• Artemisina

• Ad azione lenta
• Pirimetamina
• Cloroguanide
• Sulfamidici

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Gametocidi

• Clorochina e Chinino
• Primachina

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Sporontocidi

• Primachina
• Cloroguanide

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Schema terapeutico per la chemioprofilassi Schema terapeutico per il trattamento
Clorochina fosfato (infezione da P.falciparum Clorochina-sensibile, P.malariae, P.vivax, P.ovale) Clorochina fosfato e cloridrato (infezione da P.falciparum Clorochina-sensibile, P.malariae, P.vivax, P.ovale)
Meflochina Doxiciclina ClorochinaCloroguanide ClorochinaPirimetaminaSulfadoxin (infezione da P.falciparum Clorochina-resistenti) ChininoTetraciclina ChininoPirimetaminaSulfadoxina ChininoDoxiciclina Meflochina Alofantrina
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• DERIVATI AMINOCHINOLINICI
• ANTIMETABOLITI
• ANTIBIOTICI
• DERIVATI DELLARTEMISINA

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Chinino

• Il chinino è il principale alcaloide della
  corteccia della pianta di china.
• Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il
  chinino e la cinconina.
• Nel 1945 avvenne la prima sintesi del chinino
• Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella
  china, i più importanti sono due coppie di
  isomeri ottici chinino-chinidina e
  cinconidina-cinconina..

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(No Transcript)
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• Presenza di 4 atomi di C asimmetrici e quindi di
  16 isomeri ottici.
• La differenza tra i composti è imputabile ai
  centri di asimmetria in 8 e 9.
• I centri 8 e 9 sono SR nel chinino ed RS nella
  chinidina (eritro).
• Nei 9-epimeri sono 8S-9S nellepichinino e 8R-9R
  nellepichinidina (treo).

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• I composti eritro sono più attivi contro il
  Plasmodium rispetto ai loro epimeri.
• La minore azione antimalarica è dovuta alla
  formazione di un legame-H tra lN-1 alifatico e
  ladiacente O-12 (Oleksyn B.J. Et al,1992).

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(No Transcript)
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Meccanismo dazione

• Inibizione delleme-polimerasi.
• Formazione di legami-H con la doppia elica del
  DNA.

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(No Transcript)
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Azione antimalarica

• Schizonticida ematico a rapida azione, efficace
  contro tutti e quattro i parassiti.
• Gametocida nei confronti di P.vivax e P. ovale
• Non ha effetto sugli sporozoiti.

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Clorochina

• 4-aminochinolina valutata nel corso di un
  programma di ricerca durante la seconda guerra
  mondiale.
• Presenta la stessa catena laterale della
  chinacrina da cui differisce per il nucleo
  chinolinico al posto di quello acridinico e per
  la mancanza del metossile.

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• Un atomo di Cl in posizione 7 dellanello
  chinolinico conferisce la massima attività
  antimalarica

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Meccanismo dazione

• Inibizione eme-polimerasi per legame delleme.

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• Recentemente è stato dimostrato che la Clorochina
  è in grado dinteragire con lenzima lattato
  deidrogenasi del plasmodio.
• La capacità della Clorochina di legare sia leme
  che la lattatodeidrogenasi fa in modo che il
  farmaco sia tossico solo per il parassita (Read
  J.R. et al.,1999).

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Azione antimalarica

• Molto efficace sulle forme eritrocitarie di
  P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di
  P.falciparum Clorochina-sensibili.
• Esercita attività contro i gametocidi di P.vivax,
  ovale e malariae.
• Non presenta azione sulle forme tissutali di
  P.vivax e P.ovale.

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• Lo sviluppo di resistenza nei confronti della
  clorochina ha portato allo sviluppo di composti
  analoghi tra cui la Ferroclorochina
• Ridurrebbe lefflusso del farmaco attraverso la
  pompa di membrana,che ha una minore affinità per
  la Clorochina modificata (Pradines B et al,
  2001).

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Primachina

• Antimalarico 8-aminochinolinico sviluppato dal
  blu di metilene
• Presenta la stessa formula di struttura della
  Clorochina da cui differisce per la posizione
  della catena laterale.

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Meccanismo dazione

• Potrebbe essere convertita in composti
  elettrofili che funzionerebbero da mediatori
  ossidoriduttivi.
• Generazione di specie reattive dellossigeno che
  risultano essere tossiche per le cellule.

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Azione antimalarica

• Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme
  tissutali latenti di P.vivax e P.ovale.
• Intensa azione gametocida su tutte le specie di
  Plasmodium.

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Meflochina

• Derivato chinolin-metanolico del chinino.
• Esiste come miscela racemica di quattro isomeri
  ottici con potenza antimalarica analoga.

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• La Meflochina differisce dagli alcaloidi della
  chincona per la diversa sostituzione sullanello
  chinolinico, per la presenza di un anello
  piperidinico al posto di quello chinuclidinico e
  per lassenza del gruppo vinile.
• I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati
  conservati e sono identificati con C-11 e C-12.

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• Il gruppo aminico e idrossilico della Meflochina
  sono importanti per formare legami-H con i
  costituenti cellulari.
• La struttura preferenziale per la formazione di
  tali legami è quella in cui lanello chinolinico
  e quello piperidinico formano un angolo compreso
  tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle IL, 1991).

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Meccanismo dazione

• Induce rigonfiamento dei lisosomi del parassita.
• Non intercala il DNA.
• Non inibisce leme-polimerasi ma lega leme
  formando complessi tossici in grado di alterare
  le membrane dei parassiti e dinteragire con
  altri componenti del plasmodio.

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Azione antimalarica

• Schizonticida ematico contro P.falciparum e
  P.vivax.
• Non è attiva sui gametocidi di P.falciparum e
  sulla fase epatica di P.vivax.

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Alofantrina

• Appartiene alla classe dei metanoli fenantrenici.
• Contiene un atomo di C chirale a cui è legato un
  sistema aromatico, un gruppo idrossilico ed una
  catena alifatica contenente un gruppo amminico
  terziario.

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(No Transcript)
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• Esiste una correlazione strutturale tra
  lAlofantrina e gli alcaloidi della chincona.
• Latomo di C chirale del composto levogiro ha la
  stessa configurazione di quello del Chinino
• Alofantrina levogira e Chinino sono meno
  cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri
  destrogiri (Karle JM,1997).

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Meccanismo dazione

• Sembra che lAlofantrina agisca analogamente a
  Chinino, Clorochina e Meflochina concentrandosi
  nel parassita e formando complessi tossici con
  leme, che determinano poi danneggiamento delle
  membrane.

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Azione antimalarica

• Il composto racemico risulta attivo
  esclusivamente sullo stadio eritrocitario
  asessuato delle specie di Plasmodium.
• Non presenta alcuna azione sulle forme tissutali
  latenti di P.vivax né sui gametocidi.

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Antimetaboliti
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• Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha
  funzione di DHFR e TS.
• La parte di enzima con attività
  folato-reduttasica è costituita dai residui da 1
  a 228.
• La parte con attività timidilato-sintetasica è
  costituita dai residui da 323 a 608.
• I residui da 229 a 322 costituiscono una sequenza
  giunzionale.

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• Il residuo che forma legami-H con lanello
  pteridinico del substrato è lAsp-54.
• LAsp-54 e lanello pteridinico del DHF devono
  essere co-planari.
• Gli atomi di N e O della Ser-108 e lAla-16
  legano il NADPH (Delfino RT et al, 2002).

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Pirimetamina

• E una 2,4-diaminopirimidina
• Blocca la DHFR competendo con il NADPH per il
  sito attivo.

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(No Transcript)
46
(No Transcript)
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Cloroguanide

• Derivato biguanidico che deve la sua azione al
  suo metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil).
• Esercita azione profilattica e soppressiva sugli
  sporozoiti di P-falciparum.

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Artemisina

• E un endoperossido sesquiterpenico contenuto nel
  qinghao.
• Lazione antimalarica sembra dovuta
  allendoperossido.
• Il Fe delleme è indispensabile per lattività
  del composto (Hong YL et al., 1994).

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(Posner et al., 1995 )
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( Jefford et al., 1996)
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• Lattacco del Fe sullendoperossido avviene
  preferenzialmente sullO1 e in tale legame non è
  coinvolto lO14.

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Derivati 1,2,4,5-tetraossani

• Composti analoghi dellArtemisina dotati di un
  gruppo perossido con spiccata attività
  antimalarica nei confronti di P.falciparum.

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• Il farmacoforo degli steroidi tetraossani è
  caratterizzato da due funzioni accettrici di
  legami-H e da una funzione idrofobica alifatica,
  che hanno una precisa dislocazione geometrica
  nellambito della struttura tridimensionale della
  molecola.

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(No Transcript)
55
(No Transcript)
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(No Transcript)
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Conclusioni

• La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium
  resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi
  farmaci.
• Un approccio nuovo e promettente riguarda gli
  inibitori delle proteasi.
• Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è reso
  difficile dallesistenza dei diversi stadi di
  sviluppo del parassita, caratterizzati da
  meccanismi molecolari e biologici diversi e molto
  variabili.