Consenso Latinoamericano sobre S

1
Microbiota/Microbioma y Transplante Fecal
Intestinal en Síndrome de Intestino Irritable y
Otros Trastornos GastrointestinalesDr. Max
Schmulson, MD, RFF
Profesor Titular de Medicina Laboratorio de
Hígado, Páncreas y Motilidad (HIPAM) Unidad de
Investigación en Medicina Experimental-Facultad
de Medicina Universidad Nacional Autónoma de
México (UNAM) Hospital General de México
2
Relación de la microbiota con la fisiología
intestinal
SII PI
Estrés
Eje Cerebro- Intestino
Eje Cerebro- Intestino
Homeostasis alterada
Homeostasis
Composición bacteriana estable
Alteración en composición bacteriana
Fisiología intestinal normal
Fisiología intestinal anormal
Inflamación fisiológica o controlada
Incremento en la inflamación fisiológica sin
daño tisular
Adaptado de Collins S. y Bercik P.
Gastroenterology 20091362003-14.
3
Síndrome de Intestino Irritable (SII)

• Trastorno Funcional Intestinal Ausencia de
  alteraciones bioquímicas o estructurales con los
  métodos disponibles en la actualidad
• Prevalencia 10-20 a nivel global, 16 en México
• Ausencia de Marcadores Biológicos
• Diagnóstico basado en síntomas-Criterios de Roma
  III
• Clasificación en Subtipos SII con Diarrea
  (SII-D), Estreñimiento (SII-E), Mixto (SII-M) y
  No Clasificable (SII-NC)
• Etiología multifactorial
• Psicológicas
• Alteraciones de la motilidad
• Alteraciones en sensibilidad visceral
• Alteraciones en eje cerebro-intestino
• Últimamente se han propuesto alteraciones
  inmunológicas, inflamación de bajo grado,
  sobrepoblación bacteriana del intestino delgado
  (SIBO)
• SII Post Infeccioso (SII-PI) Posterior a
  enteritis bacteriana, viral, parasitaria
• Disbiosis Alteraciones en la microbiota

MS 2015
4
La microbiota en la patogénesis del SII
SCFA Acidos Grasos de Cadena Corta
Shanahan F, Quigley EMM. Gastroenterology
20141461554-63.
5
Microbiota fecal post-gastroenteritis y en SII-PI
Roma II
AIF Alteraciones Intestinales Funcionales
Explicó 13 de variabilidad en la microbiota
Jalanka-Tuovinen J et al. Gut 2013
101136/gutjnl-2013-305994
6
Alteraciones encontradas en la microbiota en SII
Referencias Método utilizado Cambio encontrado
Balsari 1982 (SII20, C20), Si 2004 (SII25, C25), Matto 2005 (SII26, C26), Carroll 2010 (SII-D10, C10) Cultivos ? Bifidobacterias (Filotipo Actinobacterias), Lactobacilos (Firmicutes), Anaerobios
Balsari 1982 (SII20, C20), Si 2004 (SII25, C25), Matto 2005 (SII26, C26), Carroll 2010 (SII-D10, C10) Cultivos ? Enterobacterias, Aerobios
Matto 2005 (SII26, C26), Malinen 2005 (SII27, C22) PCR-DGGE/qPCR (Amplificación por Reacción en Cadena de la Polimerasa-Electroforesis en Gel con Gradiente Desnaturalizante) ? Anaerobios, Lactobacilos en SII-D
Matto 2005 (SII26, C26), Malinen 2005 (SII27, C22) PCR-DGGE/qPCR (Amplificación por Reacción en Cadena de la Polimerasa-Electroforesis en Gel con Gradiente Desnaturalizante) ? Aerobios
Kerckhoffs 2009 (SII41, C26) FISH (Hibridación in situ con Fluorescencia) Visualización directa de la localización espacial de secuencias específicas ? Bifidobacterias
Kerckhoffs 2009 (SII41, C26) FISH (Hibridación in situ con Fluorescencia) Visualización directa de la localización espacial de secuencias específicas ? Firmicutes
Rajilic-Stojanoovic 2011 (SII62, C42), Saulnier 2011 (SII-Niños22, C22) Microarreglos Material biológico y sintético. Se puede analizar la presencia y/o expresión de un gran número de genes de manera simultánea ? Bacteroidetes (Filotipo Bacteroides), Bifidobacterias
Rajilic-Stojanoovic 2011 (SII62, C42), Saulnier 2011 (SII-Niños22, C22) Microarreglos Material biológico y sintético. Se puede analizar la presencia y/o expresión de un gran número de genes de manera simultánea ? Firmicutes
Krogius-Kurikka 2009 (SII-D10, C23), Rajilic-Stojanoovic 2011 (SII62, C42), Saulnier 2011 (SII-Niños22, C22, Jeffery 2012 (SII37, C20) Pirosecuenciación 16S (Secuenciación Masiva no Fluorescente) En presencia de varias especies, por análisis bioinformático se puede identificar diferentes especies bacterianas ? Bacteroidetes, Bifidobacterias, Actinobacterias
Krogius-Kurikka 2009 (SII-D10, C23), Rajilic-Stojanoovic 2011 (SII62, C42), Saulnier 2011 (SII-Niños22, C22, Jeffery 2012 (SII37, C20) Pirosecuenciación 16S (Secuenciación Masiva no Fluorescente) En presencia de varias especies, por análisis bioinformático se puede identificar diferentes especies bacterianas ? Firmicutes, Proteobacterias
Modificado de Mayer EA y cols. Gastroenterology.
20141461500-12.
7
Revisión basada en evidencias

• La composición de la microbiota en SII es
  diferente que la de sujetos normales.
• La disbiosis- ocurre tanto en adultos como en
  niños con SII.
• Debido a la heterogeneidad del SII y al empleo de
  diferentes métodos para el estudio de la
  microbiota intestinal, no es posible establecer
  una composición microbiana propia del SII.
• 
  Nivel 3, Recomendación de
  Grado B

8
Estrategias disponibles actualmente para
modificar la microbiota Reporte de la Fundación
de Roma
MS 2014
Simrén M y cols. Gut. 201362159-76.
9
Incremento en la incidencia de SIBO durante el
tratamiento con IBPs
plt0.001
plt0.001
plt0.001


plt0.005
Lombardo L et al. Clin Gastroenterol Hepatol.
2010103504-8.
10
IBPs y síntomas intestinales en 1851 pacientes
que consultaron al Gastroenterólogo en México
Frecuencia de Síntomas
Respuesta Satisfactoria según

Tratamiento

Schmulson M, Frati A. Rev Gastroenterol Méx.
2014 79(Supl. 2)36.
11
Tiempo de tratamiento con IBPs de acuerdo con la
indicación
56.9
Pacientes (N694)
20.6
11.9
6.9
3.7
12
La dieta baja en carbohidratos fermentables,
reduce las Bifidobacterias en heces de pacientes
con SII
Los fructo-oligosacáridos y los
galacto-oligosacáridos tiene un efecto prebiótico
que estimula la proliferación de Bifidobacterias,
pero se desconoce el efecto de una dieta baja en
FODMAPs. Estudio de 4 semanas de CHO de cadena
corta fermentables, sobre la microbiota de
pacientes con SII
Staudacher HM y cols. J Nutr. 20121421510-8.
13
Eficacia de prebióticos, probióticos y
simbióticos en el SII
RR 0.79 (IC95 0.70, 0.89) Heterogeneidad
(I272 plt0.001)
Síntomas Probióticos vs Placebo SMD (IC95) Heterogeneidad Probiótico
Síntomas globales/ Dolor abdominal -0.25 (-0.36, -0.14) I227, p0.11 Tendencia con Bifidobacterium
Distensión subjetiva -0.15 (-0.27, -0.03) I216, p0.26 Bifidobacterium
Flatulencia -0.23 (-0.38, -0.07) I20, p0.63 Combinaciones, Lactobacilllus
Urgencia -0.10 (-0.30, 0.10) I220, p0.28

SMD Diferencia Media Estandarizada
No se encontraron estudios con Prebióticos y los
Simbióticos no ofrecen ningún beneficio
Ford A y cols. Am J Gastroenterol.
20141091350-65.
14
El Bifidobacterium infantis 35624 normaliza la
respuesta proinflamatoria Th1
El B. infantis 35624 mejoró significativamente el
dolor abdominal, la sensación subjetiva de
distensión abdominal y la dificultad en el paso
de las evacuaciones
OMahony L y cols. Gastroenterology
2005128541-51.
15
El uso de una combinación de probióticos modula
la actividad cerebral

• Disbiosis en roedores
• Altera mecanismos de señalización
• Induce conductas emocionales
• Reflejos viscero-nociceptivos
• Estudio en mujeres sanas
• Probióticos x 4 semanas
• Bifidobacterium animalis/lactis
• Streptococcus thermophiles
• Lactobacillus bulgaricus
• Lactococcus lactis/lactis
• Prueba de Atención a Caras con Emociones
• Conectividad intrínseca del cerebro x RMF Red
  funcional afectiva, viscerosensorial y
  somatosensorial

MS 2014
Tillisch K y cols. Gastroenterology.
20131441394-1401.
16
Eficacia de la Rifaximina en pacientes con SII
Metaanálisis

• Revisión sistemática MEDLINE, EMBASE, PubMed,
  CINAHL, WOS
• Estudios aleatorizados, controlados con placebo
  en SII
  3403 citas, 18
  relevantes/5 cumplieron criterios de inclusión
  1803 pacientes (96 SII-No E)

Variables Estudios (N) Tasa de Respuesta () Tasa de Respuesta () RM IC95 p
Variables Estudios (N) Rifaximina Placebo RM IC95 p
Mejoría Global 5 42 32 1.57 (1.29, 1.91) 0.0038
Distensión Subjetiva 4 42 32 1.55 (1.27, 1.89) lt0.0001
Mejoría del Dolor Abdominal (N4) y Consistencia
de Evacuaciones (N3)

• EA (?10), RifaximinaPb Cefalea, infección
  respiratoria alta, urinaria, nauseas, vómito,
  diarrea.
• EAS (lt2), RifaximinaPb
• No C. difficile

Menees SB y cols. Am J Gastroenterol .
201210728-35.
17
Antibióticos o bacterioterapia para el SII-Post
Giardiasis

• Epidemia de Giardiasis, Bergen-Noruega, Otoño
  2004.
  1500 pacientes tratados con
  Metronidazol, 10 persistieron con síntomas
  SII-PI

Pacientes hospitalizados N 124
Controles, N 16 SCFA Fecales, N 9 Grasa Fecal ,
N 7
Parásitos/quistes erradicados 84(68)
2 Estudios pilotos
1997 Heces de mujeres escandinavas sanas, Edad
media, Dieta occidental
Rifaximina (200mg TID x 8 d)
Metronidazol (400mg BID x 10 d) N 18
Transplante de cultivo fecal vivo intraduodenal
por endoscopía N 10
Nauseas, Dolor abdominal, diarrea, estreñimiento,
anorexia. LBT
SCFA Grasa Fecal
H espirado redujo ligeramente con antibióticos
pero no con bacterioterapia. SCFA no cambiaron.
Morken MH et al. Scand J Gastroenterol.
2009441296-303.
18
Transplante fecal en SII refractario a tratamiento
Donadores Conyugues 38 Familiares primer grado
31 No relacionados 31
N 13 (Mujeres 54) Edad 45 (23-75) Historia de
SII 73 meses (12-180) SII-D 9, SII-E 3,
SII-M 1 Transplante intraduodenal por endoscopía
Seguimiento 11 (9-19) meses
Bienestar General (Bueno1, Aceptable2,
Pobre3), Antes vs Después (N) Bueno 0 vs 3,
Aceptable 4 vs 6, Pobre 9 vs 4
MS 2014
Pinn D y cols. Am J Gastroenterol.
2013108(Suppl.1)S563.
19
Carcinogénesis del colon inducida por disbiosis
Factores ambientales
CCR ? -Mutaciones Genes supresores y
Oncogenes -?Bacteroides Fusobacteriu
Coriobacteridae Streptococcaceae -?Productoras
de Butirato

• Alta en carnes y grasas
• Generan AB, substratos
• para bacterias
• 7a-dehidroxilantes
• AB Primarios ?
• Secundarios
• (Litocólico, Deoxicólico)
• Alta en fibra
• Fermentación de CHO
• Producción de SCFA
• (Acetato, Propionato,
• Butirato) antitumoral

MAMPs Patrones Moleculares Asociados a
Microbios Myd88 Adaptador que traduce señales de
TLR
Modificado de Abreu MT, Peek RM.
Gastroenterology. 2014146 1536-46.
20
Microbiota y Cáncer (CA) de Esófago

• Factores de riesgo
  RGE, Barrett
• Disminución de riesgo
• H. pylori
• Suprime secreción ácida por atrofia gástrica y
  disminuye RGE
• Erradicación del H. pylori
  Alteraciones en el microbioma
  gástrico
• Pueden contribuir al RGE, Barrett y Adeno CA
• Inflamación y metaplasia del esófago distal
• Alteran la microbiota de esta zona

Modificado de Abreu MT, Peek RM.
Gastroenterology. 2014146 1536-46. Yang L y
cols. Gastroenterology. 2009137588-97.
21
Conclusiones

• Se ha reconocido que la microbiota intestinal es
  diferente en pacientes con SII que en sujetos
  sanos, pero no se ha podido establecer una
  microbiota característica de este trastorno.
• Los IBPs, cambios en la dieta, probióticos,
  prebióticos y antibióticos luminales, pueden
  modificar la microbiota en SII.
• El H. pylori se ha asociado con CA gástrico. Sin
  embargo, su erradicación permite el florecimiento
  de un microbioma que puede asociarse con Adeno CA
  del esófago.
• La interacción dieta alta en grasa/ácidos
  biliares/microbiota, puede estar relacionada con
  el CCR, mientras que las bacterias productoras de
  butirato, parecen ser protectoras.
• El transplante de microbiota fecal es una opción
  terapéutica potencial para el SII y otras
  patologías gastrointestinales.

MS 2014
22
(No Transcript)
23
Rodríguez-Fandiño O, Hernández-Ruiz J, Schmulson
M. J Neurogastroenterol Motil. 201016363-73.