MALATTIA DI ALZHEIMER

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42527 MEDICINA GENETICA - C.I. (09/10) Canale B
MALATTIA DI ALZHEIMER
Vincenzo Stanghellini (016074)051.636-4101v.stan
ghellini_at_unibo.it
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MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

• Malattia neurologica del gruppo delle DEMENZE
• Caratterizzata da ETEROGENEITÀ GENETICA
• mutazioni in geni diversi che portano allo
  stesso fenotipo

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DEMENZA DEFINIZIONE

• Alterazione globale e spesso irreversibile e
  progressiva delle funzioni corticali più alte
  includenti
• apprendimento di abilità percettivo-motorie
• corretto uso di abilità sociali
• controllo delle reazioni emotive senza evidente
  ottundimento della coscienza
• Royal College of Physicians 1981

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AD - CLASSIFICAZIONE

• FORME DI ALZHEIMER
• Sporadico (75) ? insorgenza tardiva (gt 65 anni),
• malattia
  multifattoriale
• Familiare (25) ? insorgenza precoce (lt 65
  anni)
• malattia
  autosomica dominante
• ALZHEIMER FAMILIARE
• ad esordio precoce (lt65 aa) ? APP, PS-1, PS-2
• ad esordio tardivo (gt65 aa) ? APO E

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AD - EPIDEMIOLOGIA
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AD - SEDI CEREBRALI COINVOLTE

• Gangli della base
• Neuroni contenenti acetilcolina, importante per
  lacquisizione della memoria e lapprendimento
• Ippocampo
• Essenziale per la conservazione della memoria
• Corteccia cerebrale
• Formazione del pensiero e del linguaggio
•    

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AD - CARATTERISTICHE CLINICHE

• Fasi precoci della malattia (ippocampo)
• Progressiva perdita della memoria recente e
  della capacità di svolgere compiti routinari
• Coinvolgimento della corteccia cerebrale
• Impoverimento del ragionamento, esplosioni
  emotive, alterazione del linguaggio
• Morte di numerosi neuroni
• Alterazioni del comportamento (agitazione)
• Fasi finali
• Incapacità di riconoscere le facce e di
  comunicare, perdita di controllo degli sfinteri
  anale e vescicale
• Tempo medio dalla diagnosi alla morte 4-8 anni
• sebbene la malattia talora possa durare gt 20 anni

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AD - DIAGNOSI

• Diagnosi certa
• Caratteristiche anatomo-patologiche (biopsia /
  autopsia)
• placche neuritiche senili e ammassi fibrillari
  in ippocampo, corteccia temporale, nuclei della
  base
• Diagnosi possibile o probabile
• Caratteristiche cliniche deterioramento
  progressivo
• Laboratoristiche / strumentali esami di
  laboratorio nella norma alterazioni precoci
  metaboliche nella corteccia parietale alla PET
  atrofia dellippocampo nelle fasi avanzate alla
  RMN

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MALATTIA DI ALZHEIMER

• riduzione del flusso di sangue
• assottigliamento dei tessuti
• riduzione della massa
• anomalo utilizzo del glucosio

• Risonanza magnetica nucleare (RM)
• Tomografia computerizzata (TC)
• TC a emissione di fotone singolo (SPECT)
• Tomografia a emissione di positroni (PET)

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AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE

• Principali tipi di lesione istologica
• Placche amiloidi (extra-neuronali)
• Degenerazione neurofibrillare (intra-neuronale)

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AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE 1

• Placche senili o placche neuritiche
• Strutture di forma sferoidale, costituite da un
  deposito centrale di amiloide, circondato da
  materiale granulare e filamentoso rappresentato
  da neuriti rigonfi ed espansioni dendritiche,
  frammisti a processi gliali e cellule
  microgliali. La composizione e la configurazione
  delle placche senili variano a seconda del loro
  stadio di sviluppo.

La sostanza amiloide, componente essenziale delle
placche senili, è principalmente composta da una
proteina (? A4) che deriva dalla proteolisi di un
precursore di maggiori dimensioni (Amyloid
Protein Precursor - APP).
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AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE 2

• Degenerazione neurofibrillare (grovigli
  neurofibrillari)
• Masse di filamenti abnormi di forma globosa o a
  fiamma, situate a livello del citoplasma
  perinucleare, che spesso si estendono sino ai
  dendriti apicali al microscopio ottico
  presentano una struttura fibrillare

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AD - FATTORI DI RISCHIO

• non genetici ? potenzialmente modificabili
• genetici ? non modificabili

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AD - VALUTAZIONE DEL RISCHIO NON GENETICO

• FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI
• ipertensione sistolica gt160 mmHg
• colesterolo sierico gt 6.5 mmol/L
• FATTORI DI RISCHIO DOVUTI ALLO STILE DI VITA
• fumo di tabacco
• scarsa attività fisica
• nessuno / eccessivo consumo di alcool
• traumatismi cranici
• FATTORI DI RISCHIO SOCIO-DEMOGRAFICI
• età avanzata
• sesso femminile
• periodo di istruzione lt 15 anni
• lavoro che espone a tossine ambientali (es.
  metalli pesanti)
• ALTRI FATTORI
• infezioni virali
• depressione

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AD - CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA

• 75 forme sporadiche
• 25 forme familiari
• Forme precoci familiari (AD1 - APP, AD3 - PSEN1,
  AD4 - PSEN2) lt 65 aa
• Forma tardiva familiare (AD2 - APOE) gt 65 aa

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AD FAMILIARE - GENI COINVOLTI

• Gene della proteina amiloide (APP) - Cr21 - AD1
• Mutazioni rare (20 famiglie nel mondo)
  esordio precoce (35-50 aa)
• Gene della apolipoproteina E (APOE) Cr19 - AD2
• Associato anche a forme sporadiche esordio
  tardivo (gt65 aa)
• Gene della presenilina 1 (PSEN1) Cr14 - AD3
• gt 50 mutazioni identificate causa genetica più
  comune di MA familiare ad esordio precoce (28-60
  aa) forma grave
• Gene della presenilina 2 (PSEN2) Cr 1 - AD4
• Esordio meno precoce, andamento meno grave
  rispetto a PSEN1

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AD - MUTAZIONE DEL GENE ?APP (amyloid precursor
protein)
?APP Cr21
Codifica per ?APP (recettore tipo G) ? adesione
cellulare, crescita sinaptica, riparazione
neurale
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AD FAMILIARE AD ESORDIO PRECOCE

• ß-APP amyloid beta precursor protein
• recettore tipo G ? ? adesione cellulare,
  crescita sinaptica, riparazione neurale
• AD1 mutazioni di ß-APP (chr 21) ? ? catab. ad
  opera di ?-secretasi
• AD3, AD4 mutazioni di PSEN-1 (chr 14) e PSEN-2
  (chr 1) ? ? attività di ?-secretasi

?? produzione aggregati insolubili prot.
ß-amiloide (Aß) ? (placche senili)
CMAJ, 200878548556
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SECRETASI E AMYLOID ? PRECURSOR PROTEIN (APP)
Walter et al. Current Opinion in Neurobiology
2001, 11585590
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EVIDENZE A FAVORE DEL RUOLO DEL GENE ?APP COME
SEDE DELLE MUTAZIONI RESPONSABILI DI AD

• ?A4 (A? peptide di 42 AA - prodotto di clivaggio
  proteolitico di ?APP) principale componente
  della placca amiloidotica neuronale
  caratteristica della AD
• Sede del gene per AD Cr 21 da studi di linkage
  genetico
• I pazienti con trisomia 21 (doppia coppia del
  gene ?APP) AD entro i 40 aa
• Mutazioni del gene ?APP identificate in pazienti
  con emorragie cerebrali ereditarie ed amiloidosi
  vascolare (abbondante deposito perivasale di A?
  sporadiche placche diffuse a tutto il parenchima
  cerebrale)

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Preseniline

• Famiglia di proteine di transmemembrana che
  svolgono funzioni di proteasi (?-secretasi)
• PSEN 1 (cr. 14) molto simile a PSEN 2 (cr. 1)
• Codificano per Pr simili probabilmente
  costituite da 7 domini di transmembrana (anche se
  studi recenti avrebbero dimostrato la presenza di
  8 domini)
• Mutazioni missenso ? produzione di ?A4 con 42
  AA

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AD - GENI PRESENILINI

• Gene presenilino 1 (PS-1)
• Localizzato sul cromosoma 14
• Codifica per una proteina denominata S182
• Mutazione trasmissione autosomica dominante
• Demenza a esordio precoce (45 anni lt lt 55 anni)
• Andamento molto rapido con morte in pochi anni
• Mutazioni identificate in numerose famiglie
•  

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AD - GENI PRESENILINI

•  
• Gene presenilino 2 (PS-2)
• Localizzato sul cromosoma 1
• Codifica per una proteina chiamata STM2
• Mutazioni ad esordio precoce, ma meno di PS-1
  (media 53 anni)
• Andamento un po meno grave (sopravvivenza media
  11 anni)
• Mutazioni identificate per la prima volta in una
  famiglia americana di origini germaniche del
  Volga e successivamente in una famiglia di
  Firenze.
•  

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Apolipoproteina E (APOE, cr 19)Late - Onset

• Proteina plasmatica di 299 aa coinvolta nel
  trasporto del colesterolo
• Lega la proteina ß4-amiloide
• Esistono 3 isoforme ? e2, e3, e4

e2 158 Arg Cys ? e3
wild-type ? e4 112 Cys Arg ?
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AD FAMILIARE AD ESORDIO TARDIVO

• APOE (chr 19) ? allele e4 aumenta il rischio
  di Alzheimer
• allele e2
  diminuisce il rischio di Alzheimer

Rischio di Alzheimer legato al genotipo di APO E
CMAJ, 200878548556
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AD - GENE APOE

• Lacquisizione con il patrimonio genetico
  dellallele ?4 del gene APOE ?
• ?rischio di sviluppare AD nelle sue forme sia
  precoce che tardiva
• ? delletà di insorgenza della forma tardiva di
  MA
• Non è ancora chiaro se lallele ?4 del gene APOE
  è sufficiente di per sé a determinare la malattia
  e, a differenza delle mutazioni missenso nei
  geni ?APP, PS1 e PS2, la sua scoperta in soggetti
  presintomatici è di significato incerto.
• La scoperta dellallele ?4 del gene APOE in un
  soggetto con un quadro clinico compatibile con AD
  può avere utilità clinica ancillare

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AD - GENE APOE ? DEPOSITI AMILOIDOSICI
EXTRA-CELLULARI E NEUROFILAMENTI INTRANEURONALI
(NFTi)

1. differenti alleli APOE potrebbero esercitare i
   loro diversi effetti influenzando in modi diversi
   il metabolismo lipidico e/o la riparazione
   neuronale
2. e4 ? forte avidità di legame per A? ? ?
   clearance
3. Proteina ? in presenza di e4 agisce più
   liberamente alla formazione dei neurofilamenti

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Proteine Tau (cr 17q21)

• MAPS (microtubule-associate proteins) proteine
  (6 isoforme 352-441 AA) altamente solubili
  associate ai microtubuli neuronali (soprattutto
  SNC - in porzioni distali di assoni x trasporto
  intracellulare di messaggeri molecolari)
• Interagiscono con tubulina ? sintesi /
  stabilizzazione dei microtubuli
• Fosforilazione di Ser262 o Ser214 ? precipitati
  insolubili ? separazione dai microtubuli?
  accumulo sotto forma di microfilamenti e ?
  funzione
• Localizzazione coincide con le zone di danno
  neuronale ed è associata con la presenza
  dellallele 4 della apolipoproteina E (APOE).

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MECCANISMI PATOGENETICI DI AD
FORMA SPORADICA
FORMA FAMILIARE
Fattori ambientali Predisposizione genetica
Mutazione di ß-APP
? produzione di Aß ? rapporto Aß 42/40
? produzione o ? clearance di Aß
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(No Transcript)