Aspetti molecolari delle demenze degenerative

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Aspetti molecolari delle demenze degenerative
Prof. Gabriele Siciliano Dipartimento di
Neuroscienze, Università di Pisa
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Demenza

• Patologia del SNC caratterizzata da
  deterioramento di un livello acquisito di
  funzioni cognitive, conative e comportamentali

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CLASSIFICAZIONE DELLE DEMENZE
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Aspetti clinici

• Classificazione
• Degenerative o primarie
• Trattabili
• Epidemiologia
• Genetica

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diagnosi

• Di probabilità nelle primarie
• Esclusione delle forme trattabili
• - esami bioumorali
• - esami neurofisiologici
• - esami neuroradiologici
• - test genetici

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GENERALITA
Malattia di Alzheimer (MA) malattia cronica
degenerativa caratterizzata da depauperamento
neuronale prevalente nella neocortex.
Principale causa di demenza nelladulto.
Esordio dopo i 60 anni di età. Prevalenza -
2-5 tra 65 e 69 anni - circa il 20 tra 80 e
85 anni - quasi il 50 della popolazione gt85
anni. Frequenza lievemente superiore nel sesso
femminile maggiore longevità?
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(No Transcript)
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ASPETTI NEUROPATOLOGICI
Atrofia dei lobi temporali e frontale
Compromissione di strutture profonde
dellencefalo, quali lamigdala, il bulbo
olfattorio e il nucleo di Meynert
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(No Transcript)
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MALATTIA DI ALZHEIMER E SISTEMA COLINERGICO
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NEUROPATOLOGIA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER

• Placche senili
• Grovigli neurofibrillari
• Degenerazione granulo-vacuolare
• Angiopatia congofila
• Corpi di Hirano

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CARATTERISTICHE ULTRASTRUTTURALI
Gli elementi istopatologici caratteristici della
MA sono le placche senili e i gomitoli
neurofibrillari
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PLACCHE SENILI
Le placche senili rappresentano strutture
intercellulari alla cui costituzione concorrono
prolungamenti delle cellule nervose, cellule
gliali e un nucleo di beta amiloide (?A). La ?A
è un frammento di una proteina a maggior peso
molecolare APP (amyloid precursor protein), il
cui gene mappa sul braccio lungo del cromosoma
21 E costituita da 39-43 aa (esoni 16,17
APP) Le sue funzioni non sono note ruolo
trofico? Neuroprotezione?
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AMILOIDOSI

• Deposizione extracellulare di materiale
  eosinofilo, ialino, formato principalmente da
  fibrille di natura polipeptidica ripiegata a
  lenzuolo in forma ?.
• Può essere limitata ad una sede (A. localizzata),
  più spesso diffusa in vari tessuti (A.
  generalizzata), con depositi prevalentemente
  perivasali.
• La deposizione induce morte cellulare e atrofia
  parenchimale
• azione citotossica
• difetto di irrorazione ematica
• compressione meccanica

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AMILOIDE
Da Martin, N Engl J Med 1999
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(No Transcript)
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DEGENERAZIONE NEUROFIBRILLARE
La degenerazione neurofibrillare è legata alla
presenza della proteina tau iperfosforilata. La
proteina tau (cr. 17) svolge il ruolo di
stabilizzare le proteine deputate a costituire
larchitettura del citoscheletro assonale.
Laumentata fosforilazione della proteina tau è
ritenuta responsabile della perdita della sua
normale funzione e della formazione di aggregati
proteici ad azione tossica nei confronti delle
cellule in cui questi si accumulano.
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(No Transcript)
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LA CASCATA PATOLOGICA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER
Fattori di rischio ambientali
Mutazioni patogenetiche
APP
PS 1,2
ß Amiloide
Fattori di rischio genetici, stress ossidativo,
apoptosi
ApoeE A2M
Neurodegenerazione
Gomitoli neurofibrillari
Placche
Disfunzione colinergica
Sintomi clinici
Modificata da Govoni, 2002
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b-AMILOIDE E CALCIO
Aging
neurotox
Glu
Prion protein
B-amiloide
Aumento del Ca intracellulare
attivazione enzimatica (fosfolipasi, proteasi,
endonucleasi alterazione del citoscheletro blocco
della funzione mitocondriale apoptosi
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b AMILOIDE E ESTROGENI

• Perdita di una funzione ormonale protettiva
  correlata agli estrogeni 17- beta estradiolo
  stimola il metabolismo non amiloidogenico di APP
• Estrogeni a. protezione sistema colinergico
• b. prevenzione atrofia neuronale
• c. aumento CBF
• d. sinergismo con NGF
• e. riduzione sintesi mRNA APP
• (SHI J et al,1998).

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b-AMILOIDE E INFIAMMAZIONE
IL-1,6
DEGENERAZIONE NEURONALE
Prot. fase acuta
APP, a1
Attivazione complemento
b amiloide

• radicali liberi
• citochine
• Attivazione proteasi e complemento

Attivazione Microglia
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diagnosi

• Di probabilità nelle primarie
• Esclusione delle forme trattabili
• - esami bioumorali
• - esami neurofisiologici
• - esami neuroradiologici
• - test genetici