Mutazioni

1
Mutazioni

• Genomiche (Ch). Sono dovute a non disgiunzioni
  meiotiche (es. Trisomia 21).
• Cromosomiche Traslocazioni, amplificazioni,
  macrodelezioni.
• Geniche microdelezioni, sostituzioni, inserzioni
  di uno o pochissimi nucleotidi (puntiformi).
  Associate a malattie ereditarie Mendeliane.

2
MALATTIE GENETICHE

• Malattie genomiche e cromosomiche Aneuploidie
  (Ch). Lesioni visibili al microscopio.
• Malattie monogeniche Trasmesse con meccanismo
  Mendeliano.
• Malattie multifattoriali Causate da interazioni
  fra diversi fattori genetici ed ambientali.
• Malattie legate ad eredità mitocondriale si
  trasmettono solo in linea femminile.

3
Malattie genomiche

• UOMO 2n46 (? 46,XY-?46,XX)
• Lyon I cromosomi X oltre il primo, vengono
  selezionati a caso ed inattivati per metilazione
  del DNA (corpi di Barr). Nelle femmine il 50 di
  X deriva dalla madre ed il 50 dal padre.
• I cromosomi Y si vedono all U.V. con chinacrina.

4
(No Transcript)
5
CARIOTIPO

• Euploide numero normale di Ch.
• Diploide2n Ch nelle cellule somatiche (46)
• Aploide n Ch nelle cellule germinali (23)
• Poliploide aumento numerico del corredo di Ch
  (3n,4n ecc.). La poliploidia nel feto causa
  aborto, avviene nella rigenerazione e nei tumori.
• Aneuploide Ch multipli imperfetti di n (23)
  (Down 47, Turner 45)

6
ANEUPLOIDIE

• Polisomia più di due Ch omologhi (Down 47XY21,
  47XX21)
• Monosomia mancanza di uno dei due Ch omologhi
  (Turner 45,X)
• Non disgiunzione meiotica gameti con 24Ch
  gameti con 22Ch. Fecondati da gameti normali (23
  Ch) danno trisomie e monosomie.
• Non disgiunzione mitotica Mosaicismo con
  popolazioni geneticamente diverse.

7
(No Transcript)
8
Non disgiunzione cause

• Radiazioni ionizzanti
• Malattie virali (epatite, morbillo)
• Tiroidite autoimmune
• ETA MATERNA
• DOWN
• 1/1925 20 aa
• 1/885 30aa
• 1/385 35aa
• 1/11 49aa

9
TRISOMIE AUTOSOMICHE (I)

• Trisomia 21(Sindrome di Down)
• E relativamente ben tollerata
• 2/3 aborto spontaneo o morte in utero
• Ridotte aspettative di vita

10
TRISOMIE AUTOSOMICHE (II)

• Difetti cardiaci (settali, atriali,
  ventricolari)
• Difetti gastrointestinali (fistole
  tracheo-esofagee, atresia duodenale)
• Ematologici (gtLMA, gtLLA)
• Morbo di Alzheimer
• Risposte immunitarie alterate (gt suscettibilità
  alle infezioni e alle tiroiditi autoimmuni)
• ? sterili ? fertili

11
TRISOMIE AUTOSOMICHE (III)

• FACIES MONGOLOIDES
• Profilo facciale appiattito
• Pieghe epicantiche prominenti
• Pelle del collo ridondante
• Macroglossia
• Ernia ombelicale
• Ipotonia muscolare
• Spazio fra il I e il II dito del piede

12
(No Transcript)
13
TRISOMIE AUTOSOMICHE(VI)

• Trisomia 18 (Sindrome di Edward) (Incidenza
  18000)
• Simile alla sinrome di Down
• 90 di mortalità nel primo mese di vita
• Alterato sviluppo cerebrale
• Difetti del setto ventricolare

14
TRISOMIE AUTOSOMICHE (V)

• Trisomia 13 (Sindrome di Patau)
• (Incidenza 115000)
• Simile alla sindrome di Down
• 80 di mortalità nel primo anno di vita
• Gravi malformazioni facciali
• Grave ritardo mentale
• Difetti del setto ventricolare
• Labbro leporino e palatoschisi

15
(No Transcript)
16
Trisomia del cromosoma 13
17
ANEUPLOIDIE DEI Ch SESSUALI (I)

• Sono meglio tollerate delle autosomiche
• Relativamente frequenti
• Solo 45,Y0 é disvitale

18
ANEUPLOIDIE DEI Ch SESSUALI (II)

• Sindrome di Turner (incidenza 1 7000)
• 6045,X0 40 mosaici (X0/46,XY) e isocromosomia
  X
• Neonati fenotipicamente ?
• Dilatazione dei vasi linfatici
• Bassa statura, alterazioni di orecchie, bocca e
  collo
• Amenorrea primaria
• Q.I. Pressocchè normale

19
Sindrome di Turner

• bassa statura,
• infantilismo sessuale e sterilità.
• malformazioni cardiache, renali,
• aspetti somatici peculiari

20
ANEUPLOIDIE DEI Ch SESSUALI (III)

• Sindrome di Klinefelter (incidenza 1850) 47,XXY
  con corpo di Barr.
• Neonati fenotipicamente ?
• Proporzioni eunucoidi, abitus longilineo,
  ipogonadismo con testicoli atrofici
• Ginecomastia (25)
• Qualche problema di apprendimento

21
Sindrome di Klinefelter frequenza alla nascita di
11000

• Ipogonadismo
• bassi livelli di testosterone,
• mancata produzione di spermatozoi (azoospermia)
  e quindi sterilità
• sproporzione tra lunghezza degli arti e
  lunghezza del tronco
• Altezza superiore alla media

22
ALTRE ANEUPLOIDIE DEI Ch SESSUALI (VI)

• 47,XYY? alta staura, aggressività, basso QI
• 47,XXX fenotipicamente silente
• 48,XXXX ritardo mentale grave
• 49,XXXXX grave ritardo mentale, anomalie
  somatiche
• 48, XXYY, 48,XXXY, 49,XXXYY, 49,XXXXY sono
  varianti di Klinefelter

23
ALTRE MALATTIE CROMOSOMICHE

• Sindrome del Cri du chat Del. Braccio corto
  del Ch 5 (ritardo mentale)
• Sindrome di Prader-Willi microdelezione del
  Ch.15 derivato dal padre (ritardo mentale,
  ipotonicità, obesità)
• Sindrome di Angelman microdelezione del Ch.15
  derivato dalla madre (ritardo mentale,
  convulsioni, scoppi di risa)

24
MUTAZIONI CROMOSOMICHE E GENICHE
25
Mutazione alterazione stabile ed ereditabile del
DNA

• Non sempre é un evento negativo.
• Può essere spontanea (molto rara) o indotta
  (agenti chimici, fisici o virali).
• Se coinvolge le cellule germinali viene trasmessa
  alla progenie (Malattie ereditarie)
• Se coinvolge cellule somatiche può essere
  implicata nella tumorigenesi

26
Mutazioni cromosomicheTRASLOCAZIONE

• Mutazione cromosomica che modifica la posizione
  di un segmento cromosomico e delle sequenze
  geniche in esso contenute.
• Intracromosomica o fra Ch non omologhi
• Semplice trasporto di un segmento terminale a un
  Ch non omologo
• Reciproca due break point in due Ch con scambio
  di materiale
• Bilanciata senza perdita di materiale genetico
  (funzionante)

27
(No Transcript)
28
Mutazioni cromosomicheTRASLOCAZIONE
ROBERTSONIANA

• Reciproca, bilanciata fra due Ch acrocentrici
  (13,14,21). Si perde solo materiale non tradotto
  e si ottiene un Ch grande dalla fusione dei due
  bracci lunghi (funzionanti). Soggetto normale con
  45 Ch.
• Rischio di Down nella progenie

29
Mutazioni cromosomicheDELEZIONE

• Mutazione cromosomica con perdita di un tratto di
  Ch. Apicale o Intercalare.
• Il danno dipende dal materiale perso.
• Ch ad anello Del di frammenti apicali del
  braccio lungo e del braccio corto.
• Isocromosoma Del di un braccio lungo o corto
  duplicazione del residuo.

30
Mutazioni cromosomicheDUPLICAZIONE

• Mutazione cromosomica con raddoppio di un tratto
  di Ch.
• Importante nello sviluppo di famiglie geniche
  (es. Globina).
• Tratti duplicati vicini (tandem) o distanti.
• Conseguenze legate all eccesso di materiale
  genico e alla difficoltà di appaiamento degli
  omologhi (es. Neuropatia demielinizzante da
  duplicazione del gene PM22)

31
Mutazioni cromosomicheINVERSIONE

• Pericentrica o paracentrica
• Ha conseguenze durante i crossing over che
  avvengono tra due cromatidi omologhi non
  fratelli.

32
Meccanismi patogenetici delle mutazioni geniche

• Alterazione strutturale di una proteina con
  formazione di un prodotto anomalo.
• -Carenza del prodotto normale
• -Prodotto alterato che interferisce con quello
  normale
• -prodotto alterato con funzione diversa.
• Alterazione quantitativa (riduzione o abolizione
  di una proteina WT o overspressione di essa), per
  mutazioni che riguardano le sequenze di splicing
  o dei promotori.

33
Effetti delle mutazioni geniche

• Eterogeneità genetica allelica mutazioni,
  effetti sulla stessa pt. (es.mutazioni della G6P
  deH)
• Eterogeneità genetica non allelica mutazioni di
  pt coinvolte nello stesso sistema biologico
  (es.Emofilia A e B)
• Pleiotropia effetti fenotipici in organi
  (es. Carenza di insulina sui metabolismi)

34
Mutazioni genicheMutazioni puntiformi

• Missense sostituzione di un AA (es. FV Leiden,
  codone della catena ? della globina nell anemia
  falciforme).
• Nonsense codone di stop (? talassemia).
• Delezione di una tripletta (fibrosi cistica
  manca la PHE nella pt che regola il trasporto
  del Cl-).
• Frameshift diverso schema di lettura (ins. o
  del. di 1 o 2 b.p.) (es. Tay-Sachs con modifica
  dell esosaminidasi A).

35
Mutazioni silenti

• Riguardano le regioni non tradotte.
• Permettono lincorporazione dello stesso AA
• Neutre producono AA biologicamente equivalenti.
• Possono riguardare i siti di montaggio (Splicing)
  o di regolazione dell espressione genica (TATA
  box, poli A)

36
Mutazioni per amplificazione

• Malattie da triplette
• Associate a malattie neurodegenerative (atrofia
  muscolare spino bulbare).
• Sindrome dell X fragile (ritardo mentale)
• Distrofia miotonica (distrofia muscolare,
  miotonia, aritmie).

37
Sindrome dell X fragile

• Una parte del comatide è attaccato al cromosoma
  da un sottile filo di DNA sito fragile
• La posizione dei siti fragili è conservata nelle
  cellule di un individuo e di una famiglia
• Nell X fragile la tripletta CGG è ripetuta da
  200 a 1000 volte (50 nell X normale)
• La sindrome, più evidente nei maschi comporta
  ritardo mentale
• E alterata la funzionalità di un gene che
  codifica per la Proteina del Ritardo Mentale da X
  Fragile (FMRP)

38
MALATTIE GENETICHE

• Malattie genomiche e cromosomiche Aneuploidie
  (Ch). Lesioni visibili al microscopio.
• Malattie monogeniche Trasmesse con meccanismo
  Mendeliano.
• Malattie multifattoriali Causate da interazioni
  fra diversi fattori genetici ed ambientali.
• Malattie legate ad eredità mitocondrialesi
  trasmettono solo in linea femminile.

39
MALATTIE MENDELIANE O MONOGENICHE

• Più di 4500 malattie causate da alterazione di un
  singolo gene che si trasmettono con modalità
  autosomica dominante, autosomica recessiva o
  legate al sesso (dominanti o recesssive).
• 85 di mutazioni familiari, 15 de novo
• PROBANDO membro di una famiglia a causa del
  quale si analizza la malattia

40
MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI(I)

• Basta un solo allele mutato per avere la
  malattia. Aa e aa sono malati, ma aa in genere
  muore in utero.
• ? e ? trasmettono la malattia. Se un solo
  genitore é malato (generalmente Aa), 50 dei
  figli é sano , 50 dei figli é malato.

41
MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI(II)

• PENETRANZA frequenza con cui i soggetti
  portatori del gene mutato esprimono la malattia
  (in genere lt 100)
• ESPRESSIVTA VARIABILE livello di gravità con
  cui una malattia autosomica dominante si esprime.
• Comparsa tardiva della sintomatologia.
• Nell albero genealogico verticalità della
  trasmissione (ogni malato ha un genitore malato)
• Biological fitness quanto la malattia
  interferisce con la capacità riproduttiva.

42
MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI(III)

• Von Willebrand (1125)
• Ipercolesterolemia famliare (1500)
• Policistosi renale dell adulto (1 1250)
• Stenosi subaortica idiopatica ipertrofica
  (11500)
• Neurofibromatosi(13000)
• Poliposi familiare (18000)
• Sindrome di Marfan (120000)(proporzioni
  eunucoidi, aracnodattilia, malformazioni oculari
  e cardivascolari)

43
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(I)

• Per esprimere la malattia sono necessarie
  condizioni di omozigosi degli alleli mutati (aa)
• Entrambi i genitori devono essere almeno
  eterozigoti (Aa) e danno
• 25 di figli malati (aa)
• 50 di figli portatori Aa)
• 25 di figli sani (AA)

44
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(II)

• La comparsa della malattia in una famiglia
  dipende
• -dalla frequenza del gene mutato in quella
  popolazione
• -Dai matrimoni fra consanguinei
• Penetranza totale (100)
• Mancano di espressività variabile
• Esordio in età giovanile
• Nell albero genealogico orizzontalità della
  trasmissione (ogni malato ha due genitori sani)

45
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(III)

• Molte riguardano errori genetici del metabolismo
  dovuti a carenze enzimatiche (accumulo del
  substrato e carenza del prodotto della
  reazione)
• Fenilchetonuria (carenza della fenilalanina
  idrossilasi). L accumulo di PHE che non viene
  idrossilata a TIR porta a mielinizzzazione
  anomala e danni al SNC. Albinismo (carenza di
  tirosinasi nei melanosomi) si riduce la sintesi
  a partire dalla tirosina della Dopa, che é il
  substrato per la sintesi della melanina.

46
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(VI)

• Emocromatosi (1200)2 mutazioni
  missense(Ch6).Difettosa captazione di ferro
• Fibrosi cistica (1 2500 caucasici) Il gene sul
  Ch 7 codifica per una pt. (canale del Cl-)
  regolato da fosforilazione cAMP dipendente. Nella
  Cistic Fibrosis Transmembrane Regulator con Del
  di 3 basi, manca in 508 PHE e si ha degradazione
  intracellulare.
• Ridotte secrezioni di Cl-,Na,H2O,secrezioni
  dense, danni multisistemici (respiratori,
  gastrointestinali, pancreas, riproduttivi). Cl-
  nel sudore gt60 mEq/L.

47
(No Transcript)
48
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(V)

• Glicogenosi(150000).Malattie ereditarie da
  carenza di enzimi del metabolismo del glicogeno.
• Malattia di Von Gierke assenza di glucoso
  6-fosatasi.Forma epatica,ipoglicemia.
• Malattia di Pompe assenza di maltasi (Glu-Glu)
  lisosomiale. Miopatia anche cardiaca.
• Malattia di McArdle assenza di fosforilasi
  muscolare.Fatica muscolare, rabdomiolisi,
  mioglobinuria

49
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE(VI)

• Malattie da accumulo intralisosomiale mancano
  enzimi degradativi e si accumulano i substrati
  nei lisosomi.
• Sfingolipidi, sfingomielina (Niemann-Pick),
  gangliosidi (Tay-Sachs), glucocerebrosidi
  (Gaucher), galattocerebrosidi (Krabbe),
  mucopolisaccaridi (Hurler) o glicosaminoglicani.
• Alterazioni nervose, epatosplenomegalia,
  alterazioni scheletriche.

50
SINDROMI TALASSEMICHE (AUTOSOMICHE RECESSIVE)

• Disordini ereditari dovuti ad alterazioni
  genetiche eterogenee che determinano labolizione
  o la riduzione della sintesi di una o più catene
  globiniche
• Sulla base delle catene mancanti si distinguono
  a-talassemie, ß-talassemie,
• d-talassemie

51
GENI GLOBINICI

• Sul Ch 11 sono localizzati i geni ß simili ß,
  e, ?, d
• Sul Ch 16 sono localizzati i geni a simili ?,
  a
• Nell adulto esiste HbA (a2ß2) ed HbA2 (a2d2)
• Nel feto esiste HbA2 (a2d2)e HbF (a2?2)

52
a- TALASSEMIA

• I geni per la-globina sono quattro (a1 e a2)
• Nelle a talassemie si ha delezione di geni a
  globinici nelle forme (--/--) talassemia la
  delezione è molto ampia ed interessa sia i geni
  a1 che i geni a2 (assenza completa di sintesi
  delle catene a)
• Nelle forme (-a/a a) (--/a a) (-a/-a)
  (--/-a)-talassemia viene risparmiato almeno un
  gene a globinico (ridotta sintesi delle catene a)

53
a- TALASSEMIA forme cliniche (I)

• IDROPE FETALE (--/--)
• sindrome caratterizzata da morte intrauterina
  del feto o morte entro poche ore del feto nato a
  termine. E dovuta ad assenza totale delle catene
  a.

54
a- TALASSEMIA forme cliniche (II)

• MALATTIA DA HbH (--/-a) trasmissione di uno
  solo dei quattro geni a- globinici con
  conseguente grave riduzione della sintesi di
  questa catena. Quasi tutta l Hb è HbH, formata
  da 4 catene ß. Si hanno precipitati di questa Hb
  in circolo (corpi di Heinz).
• Sempre presenza di anemia (Hb7-10 gr/dl) con
  quadro clinico di talassemia intermedia
• Ittero, splenomegalia, ulcere malleolari.

55
a- TALASSEMIA forme cliniche (III)

• a-TALASSEMIA MINOR (--/a a) (-a/-a) Delezione
  di 2 dei 4 geni globinici. Clinicamente silente.
• Lemocromo mostra Hb normale o lievemente
  ridotta, incremento dei globuli rossi
  microcitemici
• FORMA SILENTE (-a/a a)

56
ß-TALASSEMIE

• Condizioni patologiche caratterizzate dalla
  diminuita (ß talassemia) o assente (ß0
  talassemia) sintesi delle catene ß-globiniche.
• Le lesioni genetiche sono molto eterogenee
  mutazioni puntiformi non senso frame shift
  mutazioni di sequenze introniche con alterazione
  di splicing mutazioni del promoter con riduzione
  di sintesi globinica

57
ß- TALASSEMIA forme cliniche (I)

• Talassemia maior (CONDIZIONE DI OMOZIGOSI)
  sindrome caratterizzata da variabilità
  nellespressione clinica legata alleterogeneità
  delle lesioni genetiche (forme ß0/ß0, forme ß0ß,
  forme ßß con diversa di HbF (a?), HbA (aß),
  HbA2 (ad)
• Patogenesi anemia grave ad insorgenza
  postnatale da eritropoiesi inefficace ed emolisi
  periferica epatosplenomegalia, ittero,
  cardiomegalia, alterazioni ossee (facies
  microcitemica), ritardo dello sviluppo corporeo,
  disturbi endocrini , ulcere cutanee
  (insufficienza venosa cronica)

58
ß- TALASSEMIA forme cliniche (II)

• Talassemia maior decorso, prognosi, terapia
• La malattia lasciata a sé è mortale entro pochi
  mesi di vita. La terapia trasfusionale fa
  sopravvivere fino alla 4-5 decade.
• Le complicanze legate alla pratica trasfusionale
  riguardano l emocromatosi.
• Terapia Regime ipertrasfusionale terapia
  ferrochelante (Deferoxamina) splenectomia TMO

59
ß- TALASSEMIA forme cliniche (III)

• Talassemia intermedia ampio spettro di quadri
  clinici a gravità inferiore rispetto alla maior,
  geneticamente eterogenei (forme eterozigoti
  composte)
• Spesso cè una riduzione dello sbilanciamento
  della sintesi di catene a e ß (mutazioni che
  provengono una da un genitore e una dall altro).
• Clinica anemia ad esordio più tardivo rispetto
  alla maior, splenomegalia progressiva,
  anisopoichilocitosi,iperbilirubinemia
• Terapia Splenectomia, trasfusioni, terapia
  ferrochelante

60
ß- TALASSEMIA forme cliniche (IV)

• Talassemia minor condizione asintomatica
  determinata dallo stato di eterozigosi per il
  gene della ß0 o ß talassemia.
• C è microcitosi compensata da un aumento dei
  globuli rossi in assenza di anemia.

61
Anemia drepanocitica (I)

• Anemia emolitica cronica ad eredità autosomica
  recessiva, caratterizzata dalla morfologia a
  falce delle emazie dovuta alla presenza di Hb
  patologica HbS

62
Anemia drepanocitica (II)

• Carattere autosomico recessivo
• Il 6 AA della catena ß della globina è Val
  anzicché GLU l Hb è meno solubile e
  cristallizza dando agli eritrociti la forma a
  falce
• Molto diffusa in Africa (1/12 è eterozigote),
  rende gli eterozigoti resistenti al Plasmodium
  malariae

63
MALATTIE RECESSIVE LEGATE AL SESSO (I)

• Sono dovute a geni che mappano sul Ch X.
• Emizigosi obbligata del ? Eterocromnatizzazione
  casuale di X nella?
• ? (XY)esprime la malattia e trasmette il gene
  alle figlie (portatrici sane XX) e non ai figli
  (XY).
• ?(XX) portatrici, trasmettono la malattia al 50
  dei figli, mentre il 50 delle figlie é
  portatrice

64
Trasmissione emofilia
Madre portatrice
Padre sano
?
?
XE
X
X
Y
XE
X
XE
Y
X
X
X
Y
?
?
?
?
65
Trasmissione emofilia
Madre sana
Padre emofilico
?
?
X
X
XE
Y
X
XE
X
Y
X
XE
X
Y
?
?
?
?
66
Trasmissione emofilia
Madre portatrice
Padre emofilico
?
?
XE
X
XE
Y
XE
XE
XE
Y
X
XE
X
Y
?
?
?
?
67
MALATTIE RECESSIVE LEGATE AL SESSO (II)

• Emofilia A e B
• Daltonismo
• Carenza di Glu 6-P deH
• Lesch-Nyhancarenza di ipoxantina-guanina
  fosforibosil transferasi (iperuricemia, problemi
  neurologici)
• X fragile (11000) repeat CGG. 2/3 delle ? hanno
  ritardo mentale lieve.

68
MALATTIE DOMINANTI LEGATE AL SESSO (I)

• Rarissime (es.rachitismo vitaminico D-resistente
  ipofosfatemico)
• ? e ?esprimono la malattia (meno grave nella
  ?eterozigote)
• ? eterozigoti danno 50figlie malate e 50 figli
  malati
• ? malati trasmettono la malattia a tutte le
  figlie e non ai figli.

69
MALATTIE GENETICHE

• Malattie cromosomiche Aneuploidie (Ch). Lesioni
  visibili al microscopio.
• Malattie monogeniche Trasmesse con meccanismo
  Mendeliano.
• Malattie multifattoriali Causate da interazioni
  fra diversi fattori genetici ed ambientali.
• Malattie legate ad eredità mitocondrialesi
  trasmettono solo in linea femminile.

70
MALATTIE CON EREDITARIETA MULTIFATTORIALE (I)

• Sono causate da mutazioni multiple e da fattori
  ambientali.
• Fattori di rischio sono associati all
  insorgenza della malattia, ma non ne sono la
  causa (ognuno ha un suo peso).
• Rischio Relativo di un soggetto tiene conto del
  rischio genetico e del rischio ambientale

71
MALATTIE CON EREDITARIETA MULTIFATTORIALE (II)

• Il rischio di un malato di trasmettere la
  malattia alla prole dipende dal numero di geni
  mutati (ignoto) in loci indipendenti i cui
  effetti interagiscono in modo cumulativo
  (additivo o moltiplicativo)
• La probabilità dipende dal numero di parenti
  malati, dalla gravità della malattia, dalla
  genetica della popolazione e dalla diversa
  prevalenza ? ?

72
MALATTIE CON EREDITARIETA MULTIFATTORIALE (III)

• Labbro leporino
• Diabete mellito di tipo II
• Malattie depressive
• Ipertensione
• Ritardo mentale
• Difetti di chiusura del tubo neurale

73
MALATTIE GENETICHE

• Malattie cromosomiche Aneuploidie (Ch). Lesioni
  visibili al microscopio.
• Malattie monogeniche Trasmesse con meccanismo
  Mendeliano.
• Malattie multifattoriali Causate da interazioni
  fra diversi fattori genetici ed ambientali.
• Malattie legate ad eredità mitocondriale
• si trasmettono solo in linea femminile.

74
MALATTIE DEL DNA MITOCONDRIALE(I)

• Il DNA genomico mitocondriale é circolare,
  costituito da 16000 b.p. e codifica per gli
  enzimi della fosforilazione ossidativa.
• 2-10 genomi per mitocondrio
• Uova 200.000-300.000 copie di mt DNA
• Spermi perdono I mitocondri nella
  fertilizzazione
• Eteroplasmia coesistono molecole di mtDNA mutate
  e normali

75
MALATTIE DEL DNA MITOCONDRIALE(II)

• Mutazioni puntiformi o delezioni.
• ?malata può trasmettere la malattia a tutti I
  figli (? e ?). La mutazione é nella cellula uovo.
• ?malato non trasmette la malattia alla progenie.
  Lo spermatozoo perde i mitocondri
• Malattie progressive dei muscoli, cuore, SNC (es.
  Neuropatia ottica ereditaria di Leber)

76
(No Transcript)
77
(No Transcript)
78
(No Transcript)
79
Principali malattie da mitDNA

• MELASMiopatia mitocondriale-encefalopatia-acidosi
  lattica
• MND Motor Neurone desease
• MEERFMyoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers

80
DIAGNOSI PRENATALE DELLE MALATTIE GENETICHE (I)

• Anamnesi provenienza della famiglia, parentela
  fra I genitori, malattie nella famiglia.
• Cariotipo le cellule si stimolano in mitosi con
  fitoemoagglutinina (PHA), si arrestano in
  metafase con colchicina, si bandeggiano con
  Giemsa o Chinacrina.

81
DIAGNOSI PRENATALE DELLE MALATTIE GENETICHE (II)

• AMNIOCENTESI 16 settimane. Cariotipo dalle
  cellule del liquido amniotico.
• PRELIEVO DEI VILLI CORIALI 9-12 settimane. Piu
  rischiosa.
• PRELIEVO DI SANGUE FETALE 18 settimane. (per
  emoglobinopatie o isoimmunizzazione)
• ECOGRAFIA
• TRITEST AFP, ?Hcg, Estriolo non coniugato età
  materna. Test probabilistco(!)
• SPESSORE DELLA PLICA NUCALE Test probabilistco(!)

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(No Transcript)
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(No Transcript)