Malattia di Parkinson

1
Malattia di Parkinson Basi generali della
malattia
2
Malattia di Parkinson

• James Parkinson nel 1817 descrisse la malattia
  nel libro An Essay on the Shaking Palsy
• Tremori involontari, accompagnati da
  diminuzione della forza muscolare, in parti del
  corpo non impegnate nel movimento anche se
  sorrette tendenza ad inclinare il tronco in
  avanti ed a passare dal cammino alla corsa,
  mentre la sensibilità e le funzioni intellettive
  restano inalterate.

3
Aree cerebrali del sistemaextrapiramidale
4
Malattia di ParkinsonRealtà clinica e terapeutica

• Malattia neurologica degenerativa
• causa ignota
• insorgenza insidiosa
• decorso gradualmente progressivo
• Trattamento farmacologico sintomatico

Marsden, Olanow Ann Neurol 1998
5
Criteri Diagnostici

• Presenza dei segni motori cardinali
• TREMORE - RIGIDITA - ACINESIA
• ESORDIO ASIMMETRICO
• Verifica della responsività alla terapia
  farmacologica (levodopa)
• Esclusione di sintomi atipici
• instabilità posturale precoce, grave
  disautonomia, freezing precoce, allucinazioni non
  LD correlate, decadimento intellettivo precoce,
  paralisi verticale dello sguardo, movimenti
  involontari atipici

Hughes AJ, Brain 2002
6
Sintomi allesordio

• tremore 50.6
• bradicinesia, rigidità, micrografia 36.6
• dolore articolare 20.3
• depressione 10.9
• equilibrio ridotto 1.6
• distonie 0.7
• marcia a piccoli passi 0.6
• postura in flessione 0.2
• altro 3.5

DATABASE Centro Parkinson CTO Antonini
comunicazione personale
7
Principali anomalie biochimiche

• Marcata riduzione della dopamina striatale
• Al decesso perdita di dopamina gt 90
• Perdite inferiori al 50 sono asintomatiche
• Gravità di perdita dopaminergica correla al
  meglio con il sintomo bradicinesia

Jellinger KA Mol Chem Neuropath 1991
8
Epidemiologia

• Prevalenza
• Circa 200/100.000 (Italia circa 120.000
  pazienti)
• Incidenza
• 20/100.000 per PD (330/100.000 oltre i 60 anni)
• Incidenza aumenta progressivamente con
  linvecchiare della popolazione
• 10-20 dei casi diagnosticati solo dopo alcuni
  anni
• Età di insorgenza
• 58 10 anni ambito da 20 a 84 anni

Morgante L. et al. Neurology 1992 42 1901-1907
9
Mortalità nella m. di Parkinson

• Ridotta aspettativa di vita
• Sopravvivenza media 15-18 anni
• Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza
• Prolungata dalluso di levodopa e farmaci
  dopaminergici
• Sopravvivenza per PD gtgt che per parkinsonismi
• Le cause di decesso sono
• infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia
  polmonare e complicazioni di cadute e fratture

10
Mortalità nella malattia di Parkinson
11
Causa della malattia

• Sconosciuta nella maggior parte dei casi
• Genetica
• mutazioni del gene dell Alpha synucleina
  (cromosoma 4q) identificata in una ampia famiglia
  italiana (Contursi) e 5 famiglie greche
  (trasmissione autosomica dominante)
• mutazioni del gene parkina in una forma
  autosomica-recessiva responsabile di circa il
  20-30 dei casi ad esordio sotto i 40 anni
• Ambientale
• Esposizione ad idrocarburi puo interferire con
  il corso della malattia

12
Loci e geni nel Parkinson familiare
Locus Posizione Gene Trasmissione
PARK1 4p21.3 a-Synuclein AD
PARK2 6q25.2-27 Parkin AR
PARK3 2p13 AD
PARK4 4p15 AD
PARK5 4p14 UCH-L1 AD
PARK6 1p35-p36 AR
PARK7 1p36 DJ-1 AR
PARK8 12p11.2-q13.1 AD
PARK9 1p36 AR (Kufor-Rakeb syndrome)
PARK 10 1p32 Gene che predispone ad esordio tardivo
13
Malattia di Parkinson Diagnosi differenziale
14
Diagnosi Differenziale

• Tremore essenziale
• Parkinsonismi secondari
• Atrofia Multisistemica
• Paralisi Sopranucleare Progressiva
• Degenerazione Cortico-Basale
• Malattia da corpi di Lewy
• Demenze
• Malattie ereditarie

Hughes AJ Brain 2001
15
Schema Diagnostico Parkinsonismi
16
Diagnosi Differenziale Neuroimmagini

• Tremore essenziale SPECT con DATSCAN
• Parkinsonismi secondari iatrogeni, vascolari
  SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale
• Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare
  Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale SPECT
  con IBZM, RMN cerebrale
• Malattia da corpi di Lewy SPECT flusso, RMN
  cerebrale

17
Diagnosi DifferenzialeRisonanza Magnetica
Cerebrale (meglio se 1 T o 1,5 T)

• Nelle MSA Gliosi del putamen (banda iperintensa
  in T2 ed in densita protonica) Atrofia del
  cervelletto
• Nella PSP Atrofia Mesencefalo
• Nel Parkinson vascolare Lesioni multiple in T2
  della sostanza bianca periventricolare e dei
  gangli della base

18
Diagnosi DifferenzialeNeuroimmagini funzionali

• SPECT con DATSCAN Marker per i terminali
  dopaminergici nello striato
• SPECT con IBZM Marker recettori dopamina
  contenuti nei neuroni gabaergici striatali
• SPECT flusso Marker di funzionalita neuronale
  non specifico

19
Il trasportatore della dopaminanella malattia di
Parkinson
PD HY I
PD HY II
PD HY IV
Controllo
Antonini A Neurol Sci 2002
20
Malattia di Parkinson Terapia della fase
iniziale Strategie terapeutiche e farmaci
disponibili
21
Trattamento della MP Farmaci più utilizzati

• Levodopa (standard, rilascio modificato,
  metilestere)
• Dopamino agonisti
• - Apomorfina
• - Ergolinici Cabergolina, Bromocriptina,
  Pegolide
• - Non-ergolinici Pramipexolo, Ropinirolo
• Inibitori delle MAO selegilina
• Amantadina
• Anticolinergici
• COMT inibitori Entacapone

22
Amantadina

• Conosciuto come agente antivirale, può anche
  avere attività antiparkinsoniana.
• Il meccanismo dazione come farmaco antiparkinson
  non è del tutto chiaro, tuttavia è noto che
  lamantadina inibisce la ricaptazione della
  dopamina, stimola i recettori dopaminergici
  favorendo il rilascio di dopamina, e
  probabilmente esplica unazione anticolinergica
  periferica
• Recentemente è stato riconosciuto allamantadina
  unazione antagonista a livello del recettore
  N-metil-D-aspartato ed efficacia nel controllo
  delle discinesie, azione che probabilmente si
  esplica per il blocco della trasmissione
  glutamatergica (dosaggio da 100 a 300 mg).

23
Anticolinergici

• Sono stati i primi farmaci ad essere stati
  impiegati nel trattamento di questa patologia
• Il meccanismo dazione è quello di antagonismo
  muscarinico a livello degli interneuroni
  nigrostriatali
• Il blocco muscarinico si esercita anche in altre
  aree del SNC e sul sistema nervoso autonomo, con
  conseguente effetti collaterali centrali e
  periferici
• Lefficacia degli anticolinergici è modesta e
  prevale sul tremore e rigidità.

24
Inibitori MAO - Selegilina

• Le MAO sono enzimi che svolgono un ruolo
  importante nel catabolismo intraneuronale dei
  neurotrasmettitori
• Le MAO-B rappresentano circa l80 delle MAO e
  deaminano la dopamina, producendo sostanze
  tossiche quali i radicali liberi
• La selegilina è un IMAO-B irreversibile con un
  moderato effetto sintomatico
• Fra i suoi metaboliti si annoverano la
  L-anfetamina, e la L-metanfetamina, sostanze
  facilitanti il release di dopamina, seppur in
  misura minore rispetto alla D-anfetamina

25
Selegilina, Vitamina E e ParkinsonDATATOP
NEJM 1993
26
Levodopa

• Sviluppo terminato negli anni 60 divenne
  rapidamente il farmaco piu utilizzato nella
  terapia della malattia
• E un aminoacido neutro richiede trasporto
  attivo attraverso lintestino e per superare la
  barriera emato-encefalica
• Rapida decarbossilazione in periferia se non si
  utilizzano inibitori delle dopa-decarbossilasi
  (carbidopa, benserazide)

Cotzias GC Engl J Med 1967 276 374-379 Nutt JG
Clin Neuropharmacol 7 35-49 Le Witt et al.
Neurology 39 Suppl 1 45-53
27
Metabolismo della L-Dopa e Dopamina
28
Inibitori COMT - Entacapone

• Inibitore periferico reversibile, con unemivita
  plasmatica di 1,5 ore.
• Entacapone aumenta lemivita di eliminazione
  della L-dopa, senza aumentare la Cmax, inoltre
  riduce i livelli plasmatici di 3-O-Metildopa,
  metabolita potenziale competitore della L-dopa
  per il carrier a livello della barriera
  emato-encefalica.
• Studi hanno evidenziato che laumento
  dellemivita plasmatica della L-dopa, si associa
  ad una diminuzione del wearing-off con incremento
  on di circa 1 ora/giorno.

29
Effetto dellentacapone sullemivita della
levodopa
3000
2000
L-dopa -concentration (ng/ml)
L-dopa entacapone
1000
0
0
1
-1
2
3
4
5
6
hours
30
Caratteristiche farmacocinetichedelle diverse
formulazioni di L-dopa
Tmax tempo in cui viene raggiunta la massima
concentrazione plasmatica T1/2 emivita
plasmatica
Tmax (min)
T1/2 (ore)
Leg. proteine ()
Biodisponibilità ()
Farmaco

• L-dopa n.d. 0,6-0,9
  n.d. 99
• L-dopaIDD 30-120 1-3
  n.d. 99
• L-dopacarbidopa CR 120-180 4-5
  n.d. 70
• L-dopabenserazideHBS 120-240 6-8 n.d.
  60
• L-dopa metilestere 24-60 0,2-0,6
  n.d. 99
• Inibitori della dopadecarbossilasii
• Benserazide 60 lt2
  n.d. n.d.
• Carbidopa 30-300
  2 n.d. n.d.

31
Percentuale pazienti con grave disabilità in
epoca pre- verso post-levodopa

32
Levodopa Farmacodinamica
Mauter MD et al. Mayo Clin Proc 46 231-239
Nutt JG Ann. Neurol. 39 561-573 Zappia M et
al. Neurology 1999 52 763-767
33
Impiego della L-dopaImportanza della singola
dose per la LDR
LDR
Zappia et al Neurology 2000
34
USO DELLA L-DOPA NELLA MALATTIA DI PARKINSON
SVANTAGGI

• Non efficace per freezing, instabilità
  posturale, disautonomia e demenza.
• Non arresta la progressione della malattia.
• Breve emivita plasmatica con assorbimento
  dipendente dallo svuotamento gastrico.
• Richiede trasporto attivo attraverso lintestino
  e per superare la barriera ematoencefalica.
• Sviluppo di complicanze motorie.

35
Effetto della progressione della malattia sulla
finestra terapeutica della L-dopa
Discinesie
Discinesie
Discinesie
3 2 1
on
on
on
off
off
off
0 100 200 300 0 100 200
300 0 100 200 300
Tempo (minuti)
Tempo (minuti)
Tempo (minuti)
Levodopa ( ?g ml)
Obeso JA, Olanow W, Nutt JG. Levodopa motor
complications in Parkinson's disease. Trends
Neurosci 23 (Suppl. Basal ganglia, Parkinson's
disease and levodopa therapy), S2-S7
36
Risposta acuta alla levodopa nella scimmia
trattata con MPTP
Jenner P Neurology 2003
37
Crescente incidenza delle discinesienella
scimmia lesionata con MPTPdopo inizio terapia
con levodopa
la somministrazione di due dosi (-?-)
determina discinesie più rapidamente della
singola dose -?-
Jenner P Neurology 2003
38
Discinesie e Fluttuazioni

• Menzionate da Cotzias nel N Engl J Med 1967
• Intervallo tra inizio trattamento con levodopa e
  esordio delle discinesie in 116 pazienti
• 1 mese 20
• 2 mesi 39
• 3 mesi 46
• 6 mesi 53
• 9 mesi 67
• 12 mesi 81

Duvoisin Neurology 1974
39
Discinesie e Fluttuazioni
Ahlskog, Muenter Mov Dis 2001
40
Complicazioni motorie e sindrome da trattamento a
lungo termine con levodopa

• Includono fluttuazioni motorie (wearing-off,
  on-off) e dicinesie
• Complicanze motorie hanno un incidenza di circa
  il 10 per anno nel trattamento a lungo termine
  con levodopa
• Dopo 5 anni di terapia con levodopacirca il 50
  dei pazienti presenta wearing-off
• La stimolazione pulsatile con farmaci
  dopaminergici a breve emivita (es. levodopa)
  sembra essere il meccanismo responsabile

Koller WC et al, 1999. Poewe WH, 1994. Fahn S,
1992
41
Razionale per Stimolazione Dopaminergica Continua

• Linfusione continua di levodopa puo ridurre
  marcatamente le fluttuazioni motorie
• Strategie per ottenere stimolazione dopaminergica
  continua possono ridurre le fluttuazioni motorie
  esistenti (ad esempio dopamino agonisti a lunga
  emivita come cabergolina)
• Stimolazione continua dopaminergica, se iniziata
  allinizio del trattamento puo ridurre
  lincidenza di complicazioni motorie

42
Levodopa a rilascio modificato
IPOTESI Formulazioni di levodopa a rilascio
modificato,se iniziate allinizio, potrebbero
ridurreil rischio di complicazioni motorie

• FIRST Study
• 618 PD patients, levodopa naive
• 306 carbidopa/levodopa IR
• 312 carbidopa/levodopa CR
• Double-blind, randomized, parallel study
• 5 years treatment
• Primary endpoint time to onset of motor
  fluctuations

Block et al, 1997.
43
Non ci sono differenze nel rischio di complicanze
motorie tra levodopa standard e levodopa a
rilascio modificato
Kaplan-Meier Survival Distribution per
fluttuazioni motorie
Percent ()
Months

• Both IR and CR formulations maintained a similar
  level of control in PD after 5 years
• After 5 years, there was no significant
  difference between groups on motor fluctuations
  either by diary or questionnaire

Block et al. 1997
44
Prevenzione delle complicanze motorieEvidenza
clinica da studi controllati in pazienti con MP
iniziale

• Drugs Duration of treatment (yr)
  Efficacy
• --------------------------------------------------
  --------------------------------------------------
  
• Prolonged levodopa absorption
• Levodopa/carbidopa CR 5 Failure
• Levodopa/benserazide HBS 5
  Failure
• COMT inhibition Entacapone - To be
  tested
• Tolcapone Trial
  interrupted To be tested
• MAO-B inhibition Selegeline 5
  Failure
• Levodopa dopamine agonist
• Levodopa bromocriptine 5
  Effective
• Direct dopamine-receptor stimulation
• Pramipexole 24 Effective
• Ropinirole 5 Effective
• Cabergoline 35 Effective
• Pergolide 3 Effective

Barone Neurology 2003
45
Meccanismo dazione dei farmaci dopaminergici
46
Dopamino agonisti Ipotesi di lavoro

• Trattamento iniziale con dopamino agonisti
• Riducono il rischio di complicazioni motorie
• Danno benefici clinici simili alla levodopa
• Hanno un profilo di tollerabilita
  accettabile

47
Sviluppo dei dopamino agonisti Storia

• Add-on a levodopa
• Monoterapia prima della levodopa
• Terapia iniziale con benefici a lungo termine
• Terapia iniziale con benefici a lungo termine
• Neuroprotezione

48
Dopamino agonisti

• Stimolano direttamente i recettori dopaminergici
  post-sinaptici, mimando lazione della dopamina
• Procurano un beneficio sintomatico sia in
  aggiunta alla L-dopa, che nelle fasi iniziali in
  monoterapia.
• Dopo 1-3 anni di monoterapia con dopaminoagonisti
  e con il progredire della malattia, il controllo
  della sintomatologia richiede laggiunta della
  L-dopa
• Possono provocare nausea,vomito,ipotensione
  ortostatica, mentre a livello centrale possono
  causare incubi, allucinazioni,o sonnolenza

49
Dopamino Agonisti Dosi medie

• Ergolinici
• - Bromocriptina 7,5-15 mg
• - Pergolide 2-3 mg
• - Cabergolina 3-4 mg
• Non Ergolinici
• - Pramipexolo 1,5-3 mg
• - Ropinirolo 6-12 mg

50
Dopamino Agonisti Dosi equivalenti

• Ergolinici
• - Pergolide 1 mg
• - Cabergolina 1,5 mg
• Non Ergolinici
• - Pramipexolo 1 mg
• - Ropinirolo 5 mg

51
Il trattamento precoce con dopamino agonisti
riduce il rischio di complicazioni motorie
MotorComplication Frequency
Mean DoseLevodopa
Motor Complication
Study
Duration
5 years
Dyskinesia
L-Dopa vs ropinirolo Rascol, 2000
ROP 427 mgL-DOPA 753 mg
L-DOPA 45ROP 20
L-Dopa vs cabergolina Rinne, 1998
5 years
CAB 432 mg L-DOPA 784 mg
L-DOPA 34 CAB 22
Dyskinesia orMotor Fluctuation
L-Dopa vs pramipexolo PSG, 2000
2 years
Dyskinesia orMotor fluctuation
PPX 264 mgL-DOPA 509 mg
L-DOPA 51 PPX 28

• Early treatment with dopamine agonists has been
  shown to result in lower frequency of motor
  complications
• Increasing doses of levodopa over extended
  periods resultsin higher frequency of motor
  complications

52
Cabergolina Studio a 5 anni
Rischio di sviluppare complicanze motorie
Bracco et al Drugs 2004
53
Cabergolina Studio a 5 anni
Rischio di sviluppare discinesie
Bracco et al Drugs 2004
54
Cabergolina Studio a 5 anni
Comparsa di complicanze motorie
Percent of Patients
Bracco et al. Drugs in press
55
Cabergolina Studio a 5 anni
Pazienti con miglioramento clinico
Bracco et al. Drugs in press
56
Cabergolina Studio a 5 anni
UPDRS-II ADL
UPDRS-III Motoria
Bracco et al. Drugs in press
57
CALM-PD Pramipexolo vs Levodopa
Probability of Developing Major Motor
Complications
Levodopa
P lt .0001
of Patients
Pramipexole
Days From Randomization
58
Tempo allesordio di discinesie (UPDRS Part IV
A )
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
Survival Distribution Function
0.5
0.4
0.3
0.2
Pergolide (N147)
Levodopa (N146)
0.1
P 0.004
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Time (months)
Oertel et al. (abstr) Mov Disorder 2000
59
Effetti sulle Discinesie Risultati
60
Dopamino Agonisti Complicazioni motorie
of Patients
5 years
3 years
2 years
Levodopa
Pramipexole
Cabergoline
Pergolide
61
Dopamino agonisti e neuroprotezione
Progressive loss of Striatal DAT measured by
ß-CIT Uptake
Merek et al JAMA 2002
62
CALM-PD Neuroprotezione
Change in Striatal ß-CIT Uptake from Baseline
Merek et al JAMA 2002
63
REAL PET Ropinirolo nella MP iniziale
Cambiamento nella captazione della Fluorodopa/PE
T
Whone et al. Ann Neurol 2003
64
Dose di levodopa supplementare nei pazienti con
trattamento precoce con dopamino agonista
No. Patients
Assigned to
Study
Duration
Agonist
L- Dopa vs ROP
ROP 56/179 (31)
5 years
179
29/179 (16)
Rascol, 2000.
L-Dopa 16/89 (18)
(Requip 056)
L- Dopa vs CAB
CAB 135/211 (64)
5 years
211
76/211 (36)
Rinne, 1998.
L-Dopa 98/208 (47)
(Cabaser 09)
48/151 (32)
L- Dopa vs PPX
2 years
151
PPX 80/151 (53)
PSG, 2000.
L-Dopa 58/158 (39)
(CALM-PD)
65
Dopamino agonistiConclusioni

• Determinano una stimolazione dopaminergica
  continua (lunga emivita)
• Riducono il rischio di fluttuazioni motorie
• Possono rallentare la progressione di malattia se
  iniziati precocemente

66
Come e quando iniziare il trattamento nel
paziente con M. di Parkinson

• Il trattamento sintomatico dovrebbe iniziare non
  appena i sintomi clinici diventano evidenti
• I dopamino agonisti dovrebbero essere preferiti
  allinizio considerato il potenziale effetto
  sulla progressione di malattia ed il ridotto
  rischio di complicazioni motorie
• La levodopa può essere aggiunta successivamente
  ma i dosaggi dovrebbero essere moderati (lt 500
  mg/die)

67
TERAPIA DELLA FASE INIZIALE

• FATTORI CHIAVE
• - Condizioni cognitive
• - Età del paziente
• - Richiesta funzionale

Linee guida per il trattamento della
MdP Neurological Science 2002 Suppl. 23
68
Malattia di Parkinson Terapia della fase
avanzata Strategie terapeutiche
69
Scelta della terapia iniziale
non avanzata
avanzata
Età
elevata
non elevata
Richiesta funzionale
DA-agonista
L-Dopa
risposta soddisfacente
risposta soddisfacente
no
si
si
Associazione DA-agonista / L-Dopa
Stabilizzato
Stabilizzato
Incremento L-Dopa
risposta soddisfacente
si
no
risposta soddisfacente
Stabilizzato
si
Dubbio diagnostico
Stabilizzato
Dose minima efficace / massima consentita
Dose minima efficace / massimo 600 mg
no
70
Malattia di Parkinson in fase avanzata
Complicanze non motorie e comorbidità
Complicanze motorie
Complicanze psichiche
Fluttuazioni Motorie
Disturbi del sonno
Movimenti involontari
Disautonomie
Altre
Linee guida per il trattamento della
MdP Neurological Science 2002 Suppl. 23
71
M di Parkinson avanzata

• Laggiunta di dopamino agonista in pazienti in
  monoterapia con levodopa consente di
• Ridurre i dosaggi di levodopa
• Ridurre le ore di off diurno e notturno
• Migliorare la qualità di vita

72
Linfusione sottocutanea di apomorfina
Hughes AJ et al, 1993 Pollak P et al, 1993 Poewe
W et al, 1993 Stocchi F et al, 1993 Colosimo C et
al, 1993 Ruggieri S et al, 1996 Frankel JP et al,
1990 Stibe CMH et al, 1988 Gancher ST et al,
1995 Pollak P et al, 1989 Steiger MJ et al,
1992 Colzi A et al, 1997 Pollak P et al,
1990 Chaudhuri K et al, 1988
73
Effetto dellaggiunta di pramipexolo sulle
fluttuazioni motorie
Levodopa standard rilascio modificato
Aggiunta pramipexolo fino a 0,7 x 4 levodopa
74
Pramipexolo come add-on
Studi in pazienti con malattia avanzata
75
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Studio 010 Metodi

• Multicenter, double-blind,placebo-controlled,
  parallel-group
• Primary end points
• UPDRS parts II and III
• Secondary end points
• Mean off time
• Mean severity off time
• Levodopa dose reduction
• Parkinson Dyskinesia Scale

76
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Studio 010 Risultati

• Placebo Pramipexole
• No. entered 178 181
• No. completed 140 (78.2) 151 (83.4)
• PD worse 9 (5.0) 3 (1.7)
• Adverse event 18 (10.1) 21 (11.6)
• No efficacy 0 0
• Protocol violation 0 1 (0.6)
• Lost to F/U 2 (1.1) 0
• Withdrew consent 3 (1.7) 4 (2.2)

77
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Studio 010 UPDRS Part III-- Score motorio







UPDRS Part III Mean Score
Weekly Visits
Monthly Visits
plt0.05 plt0.01
Visit Number
78
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Studio 010 tempo in off giornaliero
Mean off Time
Visit Number
Weekly Visits
Monthly Visits
79
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Conclusioni Studio 010

• Pramipexolo superiore a placebo
• - UPDRS II III
• - Ridotto off time
• - Ridotta gravità dei periodi di off
• - Ridotte dosi di levodopa
• Bassa incidenza di eventi avversi discinesie,
  allucinazioni

80
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Studio 036 Metodi

• Multi-center, controlled, prospective,
  double-blind, randomized, parallel group to
  compare safety, tolerance, and efficacy of
  pramipexole (lt 4.5 mg/day) and bromocriptine (lt
  30 mg /day) vs placebo

81
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Studio 036 Popolazione
Total
Pramipexole
Placebo
Bromocriptine

Number of
84
79
83
246
Patients
Sex ()
Male
48 (61)
156 (63)
55 (66)
53 (64)
31 (39)
29 (34)
90 (37)
30 (36)
Female
Age (years) (mean)
62.9
61.5
63.7
62.7
PD duration (y)
(median)
6
7.1
7.6
7
82
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Studio 036 UPDRS Part III Motor Score

• Pramipexole Bromocriptine Placebo
• Number of Patients 79 84 83
• Median change from
• baseline (units) -6.0 -5.0 -2.0
• Median change from
• baseline () -34.88 -23.83 -5.71
• p value compared
• with placebo 0.0006 0.0113

83
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Studio 036 tempo in off medio settimanale
ore off
45
Pramipexole
Bromocriptine
Placebo
40
35
30
25
20
15
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
Study Week
84
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Conclusioni (a) Studio 036

• End point primario
• Entrambi i dopamino agonisti migliorano ADL e
  Score motorio rispetto a placebo
• Il miglioramento è maggiore e più duraturo per
  pramipexolo rispetto a bromocriptina

85
Dopamino agonisti nella MP avanzata
Considerazioni Finali

• Come per pramipexolo laggiunta di dopamino
  agonisti determina benefici motori consistenti
  nel paziente in monoterapia con levodopa
• La tollerabilità dei dopamino agonisti è in
  generale comparabile a quella della levodopa
  eccetto per il maggior rischio di allucinazioni
• Leffetto dei dopamino agonisti si mantiene nel
  tempo
• Dopamino agonisti a maggior emivita (ad es.
  cabergolina) possono garantire una più efficace
  stimolazione dopaminergica continua

86
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Conclusioni (b) Studio 036

• B) End Point secondario Tempo in Off
• Pramipexolo riduce significativamente loff
  time, e determina un incremento medio dellon
  di 2.5 ore al giorno
• Nessun cambiamento significativo con
  bromocriptina
• Leffetto massimo di pramipexolo si raggiunge
  rapidamente entro 4 settimane (bromocriptina 8
  settimane)
• Leffetto di pramipexolo è conservato per
  lintero periodo (al contrario di bromocriptina)

87
Malattia di Parkinson Complicanze non-motorie
88
Malattia di Parkinson in fase avanzata -
Complicanze non motorie e comorbilità
Complicanze non motorie e comorbilità
Disturbi del sonno
Complicanze psichiche
Disautonomie
Altre
Depressione
Insonnia
Ipotensione ortostatica
Disturbi respiratori
Sonnolenza diurna
Ansia / agitazione / attacchi di panico
Disturbi urologici
Cadute
RLLS/PMLs
Disturbi psicotici
Dolori e disestesie
Disturbi gastrointestinali
Nicturia
Disturbi cognitivo comportamentali
Acinesia notturna
Interventi chirurgici
Disturbi comportamentali della fase REM / incubi
Linee guida tratt della MdP Neurol Science 2002
Suppl. 23
89
Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson

• Ridotta qualità di vita legata alla qualità del
  sonno
• Pazienti in fase iniziale
• Difficoltà ad addommentarsi
• Risveglio precoce al mattino
• Pazienti in fase moderata-grave
• Acinesia notturna
• Frammentazione del sonno
• Distonia e Crampi dolorosi
• Nicturia

90
Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson

• Cause
• Peggioramento dei sintomi parkinsoniani durante
  la notte quando i pazienti non assumono la
  terapia
• Difficoltà respiratorie
• Progressione della malattia
• Presenza di disturbi della fase REM (RBD)
• Età

91
Parkinsons disease Sleep Scale nei pazienti con
MP e nei controlli
C
MP
Chaudhuri et al JNNP 200273629-635
92
Parkinsons disease Sleep Scale
Chaudhuri et al JNNP 200273629-635
93
Parkinsons disease Sleep ScaleProgetto Morpheus
(interim analisis)
100
Malattia di Parkinson
90
80
70
score
60
50
baseline
week 1
40
30
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
items
94
Parkinsons disease Sleep ScaleProgetto Morpheus
(interim analisis)
95
EPWORTH SLEEPINESS SCALE

• Sitting and reading
• Watching TV
• Sitting inactive in a public place (e.g a theater
  or a meeting)
• As a passenger in a car for an hour without a
  break
• Lying down to rest in the afternoon when
  circumstances permit
• Sitting and talking to someone
• Sitting quietly after a lunch without alcohol
• In a car, while stopped for a few minutes in
  traffic
• Score 0 no chance of dozing 1
  slight chance of dozing 2 moderate chance
  of dozing 3 high chance of dozing

96
Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson
pazienti
Rubio P et al, Rev Neurol 23 (120),1995
97
L-Dopa/carbidopa a rilascio controllato in
pazienti con disturbi del sonnoRisultati
Plt0,01

Stocchi et al J Neurol 1998-245 (Suppl 1)
S15-S18
98
MODAC StudyCabergoline Versus Pergolide -Motor
Function During On and Off Hours
30
Off
25
Cabergoline
Pergolide
20
UPDRS III motor scores
2,3 points/13
Off
On
Off
15
On
On
10
5
Baseline
Treatment
Blinded, primary endpoint.
Adapted from Ulm. G., et al. Akt Neurologie,1999
99
Cabergoline Versus Controlled-Release Levopada
Nocturnal Disabilities
10
4.0
9
3.5
Modified Kings College Hospital Parkinsons
Disease Rating Scale
8
3.0
7
6
2.5
5
2.0
4
1.5


3
1.0
2
Hours
1
0,5
Noctural off periods/akinesia
Changes in painful dyskinesias/dystonia
Pre-cabergoline (n25)
Cabergoline (n25)
Pre-controlled-release levodopa (n15)
Controlled-release levodopa (n15)
Adapted from Chaudhurl KR, et al. Eur J Neurol
1999,6 (suppl 5)
plt .05.
100
Levodopa Supplementation in Early PD Patients
With Dopamine Agonist Monotherapy
No. Patients
Study
Duration
Assigned to
Agonist
L- Dopa vs ROP
ROP 56/179 (31)
5 years
179
29/179 (16)
Rascol, 2000.
L-Dopa 16/89 (18)
(Requip 056)
L- Dopa vs CAB
CAB 135/211 (64)
211
76/211 (36)
5 years
Rinne, 1998.
L-Dopa 98/208 (47)
(Cabaser 09)
48/151 (32)
L- Dopa vs PPX
2 years
151
PPX 80/151 (53)
PSG, 2000.
L-Dopa 58/158 (39)
(CALM-PD)
Rascol O et al N Engl J Med,3421484-14912000 Ri
nne UK et al, Drugs 1998 55 Suppl. 1 23-30
Parkinson Study Group JAMA 2000 284 1931-1938
101
DA Studies to PreventMotor ComplicationsKey
Adverse Effects ()

• CALM-PD RQP 056 CBS 09
  Pelmopet
• Adverse Events MPX L-Dopa RQP L-Dopa
  CBS L-Dopa Perg L-Dopa
• Nausea 36.4 36.7 39 32 37.4
  32.2 40 20
• Somnolence 32.4 17.3 22 12 26.5
  28.4 3 0
• Hallucination 9.3 3.3 17 6
  4.3 4.8 10 5

Rascol O et al N Engl J Med,3421484-14912000 Ri
nne UK et al, Drugs 1998 55 Suppl. 1
23-30 Parkinson Study Group JAMA 2000 284
1931-1938 Oertel et al. Mov Disord 2000 Suppl 2
Includes sleep disorders and insomnia.
102
Depressione Malattia di Parkinson

• La depressione è il disturbo psichico più
  comunemente associato alla M. di Parkinson la
  frequenza media di incidenza è pari al 40 (range
  4-70) (Cummings 1992)

103
Il sistema extrapirimidale
SKELETO- MOTOR
OCULO- MOTOR
ASSOCIATIVE
Alexander et al Prog Brain Res 1990
104
Tratti di personalità, depressione e stato di
salute in gemelli monozigoti (6) e dizigoti (9)
di MP

• MZ DZ Controls p Value
•   Life satisfaction 5.3 5.7 6.8 0.12
•   Social orientation 5.1 5.4 5.8 0.55
•   Achievement orientation 3.2 5.1 5.8 0.003
•   Inhibitedness 5.3 5.8 3.8 0.049
•   Impulsiveness 4.3 4.8 4.4 0.58
•   Aggressiveness 3.7 5.1 5.0 0.02
•   Somatic complaints 5.1 4.4 3.0 0.005
•   Health concern 4.1 4.4 6.1 0.002
•   Frankness 3.8 5.2 3.9 0.04
•   Extraversion 3.6 4.5 6.2 0.006
•   Emotionally 4.8 5.4 3.4 0.007
•  Depression 11.2 10.8 4.9 0.009
•  State of health 17.3 19.1 7.5 0.01

Heberlein JNNP 1998
105
Strategie Farmacologiche nel Trattamento per
Depressione nella MP
Chaudhuri Neurology 2003
106
Sertralina nei pazienti depressi con malattia di
Parkinson miglioramento della BDI senza
variazioni significative alla UPDRS
p 0,03
RA Hauser e TA Zesiewicz, 1997
107
SSRI e inibizione del re-uptake della dopamina
Ki (nM)
C Boden-Watson e E. Richelson, 1993
108
Demenza e Malattia di Parkinson

• La demenza rappresenta una delle complicanze piu
  frequenti della MP
• Prima menzione da parte di Frederich Lewy nel
  1923 su 70 pazienti esaminati 54 erano dementi
  (77)
• Nellepoca post-levodopa lincidenza varia tra il
  10 e il 40

109
Rischio di Demenza nella MP

• Studio longitudinale caso-controllo
• 130 pazienti non dementi con MP
• 4 anni follow up
• 43 avevano sviluppato demenza (33)
• Rischio di demenza 6 volte gt che nella
  popolazione controllo
• Fattori di rischio
• Età
• Gravità del disturbo motorio
• MMSE lt 29 a basale

Aarsland D Neurology 2001
110
Parkinson ed AlzheimerRealta clinica
disturbo comportamentale
disturbo comportamentale
DLB
deficit memoria
deficit motorio
MP
MP demenza
variante AD corpi di Lewy
AD
allucinazioni visive
allucinazionivisive
Galvin JE Arch Neurol 2001
111
RivastigminaDemenza con corpi di Lewy

• Variazione media NPI score vs basale

Miglioramento
P lt 0.05
McKeith et al., Lancet , 2000
112
Donepezil e Indice Neuropsichiatrico (NPI)
Miglioramento in pazienticon Alzheimer
medio-grave
Feldman H Neurology 2001
113
DonepezilDemenza con corpi di Lewy
Variazione media MiniMental score
Minnet et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2003
114
DonepezilDemenza con corpi di Lewy
Variazione media NPI
Minnet et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2003