Pengembangan obat

1
Pengembangan obat

• Persinggungan antara biokimia dan kedokteran
• Kerja obat lewat pengikatan ke reseptor spesifik
  atau penghambatan enzim
• Pengetahuan mengenai molekul dan jalurnya ?
  penting untuk pengembangan obat
• Obat efektif lebih penting ketimbang modulator
  kuat

2
Aspirin, metil salisilat Ekstrak kulit kayu 1899
(Bayer) Produksi 35.000 ton/tahun
3
Jalur penemuan obat
Senyawa
Efek fisiologi
Target molekul
Kebetulan, fraksinasi tanaman, penapisan bahan
alam
Target molekul
Senyawa
Efek fisiologi
Penapisan dan perancangan molekul
4
Kandidat obat

• Mengikat protein spesifik, biasanya reseptor atau
  enzim (Kd, Ki, EC50, IC50)
• Mudah diserap, didistribusi, dimetabolisme dan
  dikeluarkan (absorption, distribution,
  metabolism, and excretion, ADME)
• Rendah toksisitasnya (LD50)

5
Modulator kuat

• Ligan mengikat beberapa molekul target

Kd RL/RL Kdapp Kd (1 S/KM)
6
(No Transcript)
7
ADME
8
Perancangan obat

• Model pengikatan Lock and key
• Molekul kecil Bentuk dan struktur elektron
  komplemen
• Ciri molekul mematuhi aturan Lipinski
• Mw lt 500
• S donor ikatan hidrogen lt 5
• S akseptor ikatan hidrogen lt10
• Koefisien partisi, bioavibilitas, (log P) lt 5

9
(No Transcript)
10
Distribusi obat
Serum albuminmanusia, 1BKE
11
Metabolisme dan eksresi
Pengeluaran senyawa asing (xenobiotik)
Mekanisme oksidasi, dengan enzim sitokrom P450
Antiperadangan non steroid, analgesik, dan
apiretikuntuk antirematik dan osteoartritis
12
Mekanisme konjugasi, dengan glutation, asam
glukoronat, dan sulfat
13
(No Transcript)
14
Toksisitas mengurangi keefektifan
N-asetil-p-benzokuinonimin
Asetaminofen ? ? Glutation hati ? ? hati
tidak ada perlindungan? nausea (mual) dan muntah
? gagal hati (1 2 hari)
15
Penemuan kandidat obat

• Kebetulan
• Penapisan
• Perancangan

Alexander Fleming (1928)Penicillium notatum
membunuh koloniStaphylococcus aureus
Secara kebetulan
16
Di otak
Melalui penapisan
17
Melalui perancangan
18
Menghambat siklooksigenase
Menurunkan kolesterol serum
Menghambat sintesis kolesterol
19
Pencarian obat HIV
Penghambat protease HIV,menghidrolisis
multidomainprotein virus agar aktif
Indinavir (Crixivan)
20
(No Transcript)
21
Kandidat obat masa depan

• Diidentifikasi dari proteom manusia
• Diujicobakan ke binatang
• Diidentifikasi dari genom patogen
• Respon obat tergantung perbedaan genetik

22
Percobaan klinis
Keamanan
Keamanan dan dosis kemanjuran
Keamanan, dosis kemanjuran, danefek samping
Perkiraan biaya pengenbangan obat 400 800
jutaWaktu gt 15 tahun