PRIM

1
PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE
2

• Úvod
• Primární imunodeficity
• Diagnostika
• Jednotliné typy primárních imunodeficitu

3
ÚVOD

• Jako imunodeficity se oznacují stavy, které jsou
  charakterizované zvýšenou náchylností k infekcím
• Podle príciny vzniku
• Primární vrozené poruchy genu, které kódují
  proteiny duležité pro funkci imunitního systému,
  jsou vzácné
• Sekundární získané behem života, velmi casté

4
PRIMÁRNÍ IMUNODEFICITY

• Vázané na X chromozóm chlapci casteji než dívky
• Autozomálne recesivní
• Autozomálne dominantní vzácne, hereditární
  angioedém
• _____________________________________
• Experimentální studium na zvíratech
• -spontánní mutace
• -zásah do genomu genový knock-out, imbrední
  kmeny
• _______________________________________
• Evropská skupina pro imunodeficience
• http//www.esid.org
• V CR registr v Brne prof. Licman

5

• Rozdelení primárních imunodeficitu podle toho, k
  jakému dusledku, pro imunitní systém, porucha
  vede
• Humorální imunodeficience, 70
• Bunecné a kombinované imunodeficience, 15-20
• Poruchy fagocytózy, 10
• Poruchy komplementového systému, 1-2
• Syndrom se zvýšenou lomivostí chromozómu
• Defekty v apoptóze lymfocytu

6
DIAGNOSTIKA

• Vychází z údaju
• Rodinné anamnézy
• Osobní anamnézy
• Klinického vyštrení
• Laboratorního vyšetrení

7

• Rodinná anamnéza, zjištuje se
• Predcasná úmrtí v rodine
• Pohlaví postižených osob X-vázané onemocnení
• Príbuzenské snatky autosomálne recesivní
  onemocnení
• Postižení více clenu rodiny- autosomálne
  dominantní onemocnení

8

• Osobní anamnéza
• Náchylnost k infekcím, autoimunity, alergie,
  lymfoproliferace, nádorová onemocnení
• Pokud deficit kompenzován, nemusí se klinicky
  projevit (poruchy prirozených bariér)
• Vek, kdy se porucha objeví
• Kombinivané poruchy záhy po narození
• Protilátkové poruchy po 6.mesíci
• Poruchy fagocytózy a C v detství

9

• Klinické príznaky
• První príznaky neprospívání, rustová retardace,
  otitidy, bronchitidy, pneumonie, pyodermie,
  exémy, prujmy, soor, abscesy
• Odpovídající lécba ATB - presto progrese a
  komplikace

10

• Laboratorní diagnostika
• Základní vyšetrení krevní obraz
• Neutropenie-agranulocytóza, anemie vrozené
  poruchy myeloidní rady
• Pocty trombocytu Wiskottuv-Aldrichuv sy
• Eosinofilie težký kombinovaný imunodeficit
• Základní imunologické vyšetrení
• Koncentace imunoglobulinu, komplementu
• Pocty B-ly a jejich reakce na mitogeny, tvorba
  specifických Ab po ockování

11

• Základní imunologickí vyšetrení
• Prukaz autoAb proti krevním elementum
• Vyšetrení bunecné imunity T-ly CD4, CD8, NK,
  fagocytóza, oxidacní vzplanutí, cidní testy
• Specializovaná vyšetrení molekulárne genetická,
  prukaz mutace na chromozómech

12
HUMORÁLNÍ IMUNODEFICIENCE

• Brutonova agamaglobulinémie
• Selektivní deficit IgA
• Selektivní deficit podtríd IgG
• Prechodná hypogamaglobulinémie v detství
• CVID
• Syndtom hyper IgM
• Syndrom hyper IgE
• Syndrom hyper IgD

13

• BRUTONOVA AGAMAGLOBULINÉMIE
• První popsaná vrozená imunodeficience 1952,
  pediatr O.Bruton
• Vyzrávání B-ly v KDBrutonova tyrozinová kináza
  (Btk) gt mutacezastaven vývoj B-ly v KD, pouze
  prekurzory
• v PK nejsou B-ly, netvorí se Ab
• Pacienti náchylní k infekcím (zvl. opouzdrené
  mikroorganismy)
• Mutace X-chrchlapci, v rodine lt2 B-ly v PK
• Výskyt 1 50 000 100 000
• Projevy po 6.mesíci
• Substituce IgG

14

• SELEKTIVNÍ DEFICIT IgA
• Nejcasteji se vyskytující, Evropa 1 500-700
  (Japonsko 1 18 000)
• Hladina IgA max. 0,05 g/l, chybí sIgA
• Prícina poruchyHLA III.tr.
• Defekt na úrovni kmenových bunek prenos
  transplantací KD
• Cástecná náhrada sIgA sIgM, sIgG (dolní dých.
  cesty)
• Paceinti autoimunity (celiakie), alergie
  (inhalacní), nádorová onemocnení
• Nelze použít substituce sliznicní preparát IgA
  není k dispozici, intravenózní Ig (stopy
  IgA)anafylaktický šok

15

• SELEKTIVNÍ DEFICITY PODTRÍD IgG
• Samostatné deficity IgG1 IgG4 (IgG1 vzácne)
• V kombinaci s deficitem IgA (IgG2, IgG4)
• PRECHODNÁ HYPOGAMAGLOBULINÉMIE V DETSTVÍ
• u kojencu
• Opoždený nástup tvorby Ig
• Normální pocet B-ly
• Spontánní úprava
• CVID - pozdeji

16

• SYNDROM HYPERIMUNOGLOBULINÉMIE IgM
• Vzácné onemocnení, popsané r. 1960
• Vazba na X-chromosom
• Defektní exprese ligandu pro CD40 (CD40L)
• CD40 CD40Lspolupráce T B-ly pri izotypovém
  presmyku IgM na Ig ostatních tríd
• v PK vysoké koncentace IgM, ostatní Ig chybí
• Infekce, autoimunita proti krevním elementum
  (autoimunitní neutropenie)

17

• SYNDROM HYPERIMUNOGLOBULINÉMIE IgE
• Jobuv syndrom
• Ruzný genetický puvod
• Hluboké kožní abscesy, chronický exém
• Infekce S.aureus, Cand. Albicans
• Vysoká hladina IgE (až 10 000 UI/ml), eosinofilie
• SYNDROM HYPERIMUNOGLOBULINÉMIE IgD
• Periodická horecka dánského typu
• Opakované horecky, trvají 3-6 dní, zvetšené
  uzliny, bolesti bricha
• Zvýšená sedimentace, CRP, IL-6, IgD, IgA
• Mechanismus vzniku neobjasnen

18
BUNECNÉ A KOMBINOVANÉ IMUNODEFICIENCE

• Dve základní skupiny
• Težké kombinované imunodeficity, SCID (Severe
  Combined Immunodeficiency)
• X-SCID
• Porucha ADA
• SCID T- B-
• SCID T- B
• Di Georguv syndrom
• Funkcní poruchy T-ly, CID (Combined
  Immunodeficiency)
• Poruchy v Ag prezentaci
• Aktivacní poruchy T-ly

19

• SCID
• Heterogenní skupina, ruzné príciny
• Nejzávažnejší formy imunodeficitu
• Hoši i dívky mladší 2 let
• Postiženy T i B-ly
• Infekce i oportunními mikroorganismy, ockování
  živými vakcínami vážné onemocnení
• Není vyvinut thymus a sekundární lymf. orgány jen
  slabe
• v PK méne než 20 T-ly
• Bez lécby (transplantace KD) deti umírají do 1
  roku
• Výskyt 1 50 000-100 000 porodu

20

• SCID
• X-SCID SCID vázaný na X-chr., polovina všech
  prípadu SCID
• Pacienti chlapci, nemají T-ly a NK, pocet B-ly
  normální, nejsou ale schopny produkovat Ab
• Mutace v genu pro IL-2 ( u 2/3 nemocných)
• Porucha adenosindeaminázy (ADA)
• Deficit ADAakumulace toxických produktu
  metabolismu purinu v lymfocytech težká
  lymfopenie
• Autosomálne recesivní

21

• SCID
• SCID T- B-
• Chybí T i B-ly, vetšina bunek NK
• Porucha v rekombinaci TcR a BcR
• SCID T- B
• Chybí T-ly, všechny bunky v PK jsou B-ly
• 60 všech SCID
• Vetšinou vazba na X-chr.

22

• SCID
• Di Georguv syndom (CATCH 22)
• Defekt v embryonálním vývoji 3. a 4. žaberní
  šterbiny, což vede
• Absence nebo výrazná redukce thymu
• Absence príštítných telísek
• Srdecní vady
• Malformace obliceje
• Mutace na 22.chromozómu
• Hoši i dívky, pomerne castý 1 4000
• Projevy hned po narození srdecní vada, krece
  (nedostatek Ca), mentální retardace
• U vetšiny pacientu nejsou projevy imunodeficience
  tak vážné, jak by se cekalo pri absenci thymu
  T-ly se vyvíjejí i mimo thymus a jejich pocty se
  casem i normalizují
• autoimunita

23

• CID kombinované defekty imunity, funkcní
  poruchy T-ly
• Heterogenní skupina onemocnení
• Normální nebo mírne snížené pocty T-ly
• Funkcní poruchy T-ly
• Klinické projevy nastupují pozdeji než u SCID
• Dva typy onemocnení
• Poruchy v antigenní prezentaci
• Aktivacní poruchy T-ly

24

• CID
• Poruchy v antigenní prezentaci
• Defektní exprese molekul
• HLA I.tr. deficit a dysfunkce T-ly CD8
• HLA II.tr.- deficit a dysfunkce T-ly CD4,
  castejší, provázen poruchou tvorby Ab
• syndrom holých lymfocytu
• Paceintum chybí CD4, velmi málo CD8, klinické
  projevy podobné SCID
• Porucha transkripcních faktoru, které regulují
  expresi mol HLA (porucha tedy není v genech pro
  HLA)

25

• CID
• Aktivacní poruchy T-ly
• Poruchy molekul, které jsou zodpovedné za
  aktivaci T-ly defekty retezcu mol. CD3, defekty
  retezcu receptoru pro IL-2
• Syndrom hyper IgM defktní exprese CD40L
• Wiskotuv-Aldrichuv sy trombocytopenie, krvácení
• Chédiakuv-Higashiho sy defekt Tc a NK (složení
  enzymu sekrecních lysozómu), cástecný albinismus
• Omennuv sy infiltrace kuže a sliznic Th2, IL-4,
  IL-5

26
PORUCHY FAGOCYTÓZY

• Projevují se opakovanými, težko zvladatelnými
  infekcemi stafylokoky, enterobakterie,
  C.albicans, mykobakterie
• Zpusobeny
• Poruchy v poctu NEU
• Poruchy funkce fagocytujících bunek

27

• Poruchy v poctu neutrofilu
• Difusní zánety kuže a sliznicsepse
• Kostmannuv sy vrozená agranulocytóza
• Retikulární dysgeneze vzácné, postižení už
  kmenové bunky - blokován vývoj myeloidní rady (
  i lymfocytu), SCID

28

• Poruchy funkce fagocytujících bunek
• Spíše hnisavé, lokalizované zánety
• Chronická granulomatózní choroba
• Defekt v systému NADPH-oxidázy
• Vetšinou X-chromozóm
• Postihuje neutrofily, monocyty, makrofágy
• Snížená baktericidní schopnost a rozkládání
  pohlceného materiálu tvorba granulomu
• LAD I syndrom (Leukocyte Adhesion Deficiency)
• Defektní exprese ß2 podjednotky intrgrinu
• Ztráta adhesivity neutrofilu k endoteliím
• Vysoký pocet Neu v PK, nedostatek v míste zánetu

29
PORUCHY KOMPLEMENTU

• Popsány poruchy všech složek komplementu, vcetne
  nekterých inhibitoru a receptoru. Tyto poruchy
  jsou velmi vzácné.
• Poruchy C1, C2, C3, C4
• Úcastní se opsonizace a odstranování
  imunokomplexu
• Imunokomplexové choroby (podobné SLE) s hnisavými
  infekcemi
• ________________________________________________
• Poruchy C3, alternativních složek, C6 C9
  mohou být zcela bez príznaku

30

• Porucha C1 inhibitoru
• Klinicky závažná
• Nekontrolovaná aktivace C-systému, zpusobuje
  otoky
• Trávicího traktu bolesti bricha, prujmy
• Dýchacího traktu nebezpecí zadušení
• Kuže bledý otok
• Autosomálne dominantntí hereditární angioedém
• Silný pokles C4
• Porucha C1 INH
• Kvantitativní
• Funkcní

31

• Paroxysmální nocní hemoglobinurie
• Defekt v expresi povrchových gykoproteinu
  krevních bunek (CD55, CD59)
• Ery citlivé k poškození vlastním komplementem
• Deficience lektinu vázajícího manózu (MBL)
• Projevy pouze u detí, u dospelých deficit
  kompenzován
• Bakteriální a plísnové infekce

32
SYNDROM SE ZVÝŠENOU LOMIVOSTÍ CHROMOZÓMU

• Kombinace imunodeficience a neurologických
  príznaku
• Zvýšení spontánní lomivost chromozómu, bez
  schopnosti následné reparace zlomu
• Zvýšená citlivost k radiaci
• Poruchy reprodukce
• Mutace v genech regulujících prubeh bunecného
  cyklu delení

33

• Ataxia teleangiectasia - postižen
• mozecek - ataxie
• Malé cévy angiektázie
• Typický deficit IgA, IgE
• Absence nebo porucha thymu nízký pocet T-ly
  CD4, vysoký pocet T-ly ?d
• Poprvé popsána ceskými lékari r. 1926 (Syllaba,
  Hennoch)

34
DEFEKTY V APOPTÓZE LYMFOCYTU

• Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (ALPS)
• Kombinace projevu
• Autoimunita hemolytická anémie, trombocytopénie
• Benigní lymfoproliferace infiltrace lymf.
  orgánu T-ly CD4- CD8-
• Splenomegalie, uzlinový syndrom, Hodgkinova
  choroba
• Defekt v receptoru Fas (jeho stimulace vede k
  apoptóze)
• autoAb proti krevním elementum, fosfolipidum