Prim

1
Primär Systemische Therapie (PST) des operablen
Mammakazinoms
C. Jackisch
2
(No Transcript)
3
Primäres Mammakarzinom- Paradigmenwechsel

• Systemische
  Therapie
• Dekade postop.(adj.) präop.
  (neoadj.)
• 1970 N
  T4
• 1980 N-, Rez.-
  T3
• 1990 N-, Rez
  T1-2
• 2000 N, Rez
  T1
• Die frühe Elimination der Mikrometastasen vor
  Resistenzentwicklung ist das Ziel

4
Primäre ChemotherapieDie ZIELE

• Visualisierung des Therapieeffektes
• Erhöhung der Rate brusterhaltender Operationen
• Erhöhung der Rate pathohistologischer
  Komplett-Remissionen
• Evaluation prädiktiver Faktoren für die
  Medikamentenauswahl, als in vivo
  Chemosensitivitätstestung (in Studien !)

5
Nach 50 Jahren adjuvanter Chemotherapie des
Mammakarzinoms gibt es keinen etablierten
prädiktiven Faktor für den selektiven Einsatz
einer Chemotherapie !
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Primäre ChemotherapieDas ZIEL pathologische
Komplettremission (pCR)
Regime CMF EC ADOC AC?DOC TAC Taxol
Herceptin
pCR () 3 6 11 22 23 60
Jahr 1980 1990 1999 2001 2003 2004
Buzdar ASCO 2004
7
Indikation zur primären Chemotherapie

• Oxford AGO
• LOE / GR
• Absolute Indikationen
• primär inoperables Karzinom 1c A
• inflammatorisches Karzinom 1b B
• Optionale Indikationen alternativ zur adjuvanten
  Therapie
• Mastektomie aus onkologischer/kosmetischer Sicht
  notwendig,aber Wunsch nach Brusterhaltung 2b C
  
• Rezeptor-negatives Karzinom 2b C

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Kontraindikation zur primären systemischen
Therapie mit dem Ziel der BET

• Oxford AGO
• LOE / GR
• multizentrisches Karzinom V D
• ausgedehnte Mikrokalkareale V D
• Radiotherapie nicht durchführbar V D

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Vorteile der primär systemischen Therapie

• Oxford AGO
• LOE / GR
• Überlebensraten sind vergleichbar denen nach
  adjuvanter Therapie 1b A
• pCR korreliert mit Überlebensparametern 1b
  A
• erhöht die Operabilitäts-Rate bei primär
  inoperablen Tumoren 1b A
• Erhöht die BET-Rate bei primär im Sinne einer
  BET inoperablen Tumoren 1b A

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Primäre Chemotherapie DIE BRUST
11
THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS
Primäre Chemotherapie "Neoadjuvante Therapie"
12
NSABP B-18 Overall SurvivalNine Year Update
13
NSABP B-18 Overall Survival According to Primary
Tumor Response
p 0.0008
14
NSABP B-27 Schema
Operable Breast Cancer
Randomization
AC x 4 Tam x 5 Yrs
AC x 4 Tam x 5 Yrs
AC x 4 Tam x 5 Yrs
Surgery
Docetaxel x 4
Surgery
Surgery
Docetaxel x 4
I
II
III
15
NSABP B-27 4x AC 60/ 600 q3w ? 4x Docetaxel 100
q3w
p lt 0,001
30,0
25,0
20,0
nur DCIS
15,0
pCR
10,0
5,0
0,0
Bear et al, JCO 2003
16
NSABP B-27Overall Survival
Surviving
TRT N Deaths Group I 801 150 Group
II 803 143 HR0.94 p0.57 Group
III 799 163 HR1.07 p0.53
Years after Surgery
3-31-04
17
NSABP B-27 Overall SurvivalpCR vs. non-pCR
Patients
Surviving
TRT N Deaths Non pCR 1899 396 pCR 409 31
HR0.33 plt0.0001
Years after Surgery
3-31-04
18
NSABP B-27 Disease- Free SurvivalTreatment and
Pathologic Response
P lt 0.00000001
Disease-Free
TRT N Events Group I No pCR 668 236 Group II
No pCR 567 182 Group III No pCR 664 220 Group
I pCR 98 18 Group II pCR 200 40 Group III
pCR 111 13
p 0.42
p 0.21
Years after Surgery
3-31-04
19
Primäre Chemotherapie BET
20
Geparduo Studie (N607pts retrospektive
Analyse)BET-Rate () in Abhängigkeit von
Behandlung, Zentrum und Ansprechen

• PST ADoc AC-Doc
• 70.6 78.9
• Pts./Zentrum Nlt10 Ngt10
• 62.3 77.8
• Clinical CR PR SD PD
• Response 83.1 71.8 63.3 38.5

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BET/ NSABP B-27
AC?OP?T
AC?T?OP
AC?OP
Anzahl
802
805
804
Tumor Ø
4,5cm
4,5cm
4,7cm
Klinisch N
30,8
30,3
30,1
BET
62
64
62
Alter lt 49
56,4
56,3
56,5
17,3
21,2
3
Studienabbruch
Bear et al, JCO 2003
22
Primäre Chemotherapie DIE AXILLA
23
Pathohistologisches Ansprechen Axilla
NSABP B-18
N 57 bei OP N 41 nach PST
Fisher B. et al. JCO, 1997
24
Primäre Chemotherapie DER PATHOLOGE
25
Die NSABP Definition der pCR Kein invasiver
Tumor in der Brust DCIS erlaubt Axillastatus
ohne Relevanz
Der Teufel steckt im Detail. Definition der pCR
Stringentere Definition der pCR Kein invasiver
Tumor in der Brust Kein DCIS als
Resttumor Axillastatus frei von Tumor
Wichtig bei Vergleichen zwischen Studien auf
pathohistologische Aufarbeitung achten !!!
26
M A M M A K A R Z I N O M Primäre Chemotherapie
Kuerer HM et al J Clin Oncol 17(1999)460
27
Primäre Chemotherapie UNSERE DATEN
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Brusterhaltende Operationen
NSABP B-18 Plt0.01
AGO-Trial P0,02
GEPARDUO Plt0.01
80
60
40
20
0
ET ?CMF (112 Pat)
E?T ?CMF (112 Pat)
ADoc (443 Pat)
AC postop (751 Pat)
AC präop (743 Pat)
AC-Doc (442 Pat.)
Fisher et al. J Clin Oncol 1998
von Minckwitz, et al. Proc. ASCO 2002
Untch et al. ASCO 2002
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Pathologisch komplette RemissionenBRUST
AXILLA
P lt 0.01
P 0.039
20
Nach zentralem Review der Histologieberichte
? 7.0 (90 CI 3.6 10.5)
15
10
9,0
15.0
5
14.1
7.1
0
AC-T (442 pts)
ddAT (443 pts)
ET ?CMF (112 Pat)
E?T ?CMF (110 Pat)
Fishers Exact Test for Superiority
30
Primäre Chemotherapie AKTUELLE STUDIEN
31
Primäre Chemotherapie WIE GINGS WEITER
32
Overall pCR Rates Breast and Axilla
Operable Breast Cancer N258 T 1-3, N 0-1,M0
P weekly x 12
P q3wks x 3
FAC q3 wks x 4
Surgery
Tam if ER/PR positive
Green MC et al. ASCO 2002 135
33
pCR Rate nach Rezeptorstatus
70
60
50
40
30
20
27.5 N11
61.5 N13
25.0 N8
70.0 N10
10
0
Negative
Positive
P225 F500E75C500 Herceptin
P225 F500E75C500
Buzdar A. et al ASCO 2004, abstr 520
34
Primäre Chemotherapie OPERATIVES VORGEHEN
35
Primäre systemische Chemotherapie
(PST) Dokumentation des Tumorsitz
Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003212600-2608
36
BrusterhaltungRate der Reexzisionen
30
20
10
15.8
18.5
0
ADoc (443 pts)
AC-Doc (442 pts)
37
Primäre Chemotherapie LOKALE KONTROLLE
38
Quality control in the locoregionaltreatment of
breast cancer EUSOMA
Qualitätskriterium Lokalrezidivrate Bei
BET max. 15 n. 10 Jahren Bei ME max. 10
n. 10 Jahren
European Journal of Cancer 37, 447-453, (2001)
39
Primäre Chemotherapie NEXT STEPS
40
Primäre Chemotherapie pCR und HER2
41
PST Herceptin plus Chemotherapie als Phase II
Resultate
C cisplatin D docetaxel EC
epirubicin/cyclophosphamide G gemcitabine H
Herceptin P paclitaxel V vinorelbine
42
Herceptin plus Chemotherapie als PSTPhase II
Safety Daten

• Reversible asymptomatische Absenkungen der LVEF
  wurden bei einigen Patientinnen beobachtet
• Es wurden keine neuen oder unerwarteten
  Toxizitäten beobachtet.
• Fazit Selektion Monitoring

43
MD Anderson trial in HER2-positive BC trial
design
Stage IIIIIA breast cancerHER2 positive
Randomisation
H qw x 12 P q3w x 4
P q3w x 4
FEC q3w x 4
H qw x 12 FEC q3w x 4
Local therapy
Appropriate endocrine therapy for patients with
ER disease
FEC fluorouracil, epirubicin,
cyclophosphamide H Herceptin P paclitaxel
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004237 (Abstract
520)
44
Randomised trial in HER2-positive operable BC
pCR rates
90
80
70
60
50
pCR ()
40
30
26.3n19
20
10
0
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004237 (Abstract
520)
45
Randomised trial in HER2-positive BCpCR by ER
status
80
P FEC alone H (P ? FEC)
70
70.0n10
60
61.5n13
50
pCR ()
40
30
27.2n11
25.0n8
20
10
0
ER positive
ER negative
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004237 (Abstract
520)
46
FAZIT

• Die Hinzunahme von Herceptin zu (P ? FEC) erhöht
  signifikant die pCR
• pCR von 26.3 bis 65.2 (95 CI4384)
• Die Therapie wurde insgesamt gut toleriert keine
  symptomatische Kardiotoxizität
• ? Weitere Phase III Studien müssen diese
  Resultate bestätigen

Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004237 (Abstract
520)
47
Primäre Chemotherapie pCR und ihre Prädiktoren
48
Prädiktion der histologischen Komplettremission

• Autor ASCO Pat. Faktoren
• Steger, W. 154 117 Her2 (), ER (-), PR,
  p53
• Burcombe RJ 1896 96 Her2, ER, PR, Ki67
• Krainick UE 3112 34 ER (-),
  PR,p53,bcl2,Her2, Ki67
• Pusztai L 1708 28 BAG1, Bcl2()

49
Prädiktion des Ansprechens

• Parameter ORR after TACx2 pCR at surgery
• Grade 12 68.2 12.6
• 3 81.8 28.4
• ER/PR pos. 68.0 10.1
• neg. 82.9 36.6
• Her-2 neg. 71.3 16.9
• pos. 78.4 18.9

50
Rezeptorstatus als Prädiktor für das Ansprechen

• Studie n Rec - pCR
• Rez - Rez
• Gepardo 250 43.9 15.4 1.1
• Geparduo 913 26.3 22.8 6.2
• Gepartrio 286 31.9 36.6 10.1

51
Prognostische Subgruppen

• pCR
• Rec negative sonograph. Resp. 47,3
• Rec negative (total) 36,8
• Rec positive Risikofaktoren 8,6
• Rec positive ohne Risikofaktoren 2,6

age gt35J, cNO, Tlt5cm, G1-2
Von Minckwitz et al, Ann Oncol 2005
52
Follow up
Core biopsy
Core biopsy
Surgical specimen
A S S E S S M E N T IHC, FISH, DNA array,
proteonomics
Verification
Predictive biomarkers
Response Biomarkers research only
Resistance biomarkers
Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003212600-2608
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Schlussfolgerungen

• Die effektivsten Substanzen (Dosis/Dauer)
  steigern Ansprech-/ Überlebensraten
• Dosisdichte Therapie RR ? (Green ASCO 2002)
• Trastuzumab CHTFACPaclitaxel RR (Buzdar ASCO
  2004)
• Optimale operative Therapie ist noch nicht
  definiert
• Prädiktoren für pCR noch nicht definiert
• Empfehlungen AGO Mamma 2005 www.ago-online.org