Novos Anticoagulantes Tromboembolismo Pulmonar

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE UBERLÂNDIA SERVIÇO DE
PNEUMOLOGIA
Novos Anticoagulantes Tromboembolismo Pulmonar
Prof. Dr. Thulio Marquez Cunha
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Introdução
TEV
TVP
TEP


TEP aguda complicação potencialmente fatal
TVP 50 TVP aguda - TEP assintomático TEP
60 tem TVP silenciosa Desprendimento de um
trombo formado no sistema venoso profundo que
passa pelo coração direito e obstrui a artéria
pulmonar ou um de seus ramos
Arch Intern Med. 2000160(2)159-64
Chest. 1999116(4)903-8
3
Quadro Clínico
Inespecífico Repercussões fisiopatológicas -
depende Tamanho Localização Performance
cardio-pulmonar Suspeita clínica Quadro
clínico compatível Identificação de um ou mais
fatores de risco
J Bras Pneumol. 201036(1)1-68
4
Quadro Clínico
JAMA. 1970214(12)2163-72 Chest.
1991100(3)598-603 Lancet. 1999353(9162)1386-9
Chest. 2006130(6)1817-22
5
Fatores de Risco
Tríade de Virchow
Estase Venosa
Lesão Endotelial
Hiper Coagulabilidade
Frankfurt Meidinger Sohn. 1856
6
Maiores (Risco Relativo 5-20) Maiores (Risco Relativo 5-20)
Cirúrgicos Cirurgia abdominal ou pélvica de grande porte Prótese de quadril ou joelho Necessidade de UTI no pós-operatório Politraumatismo/trauma medular
Obstétricos Gravidez a termo Parto cesáreo Puerpério
Problemas de MMII Fratura AVC com paralisia de membros
Malignidade Neoplasia abdominal ou pélvica Doença avançada/metastática Quimioterapia
Imobilidade gt 3 dias Hospitalização Institucionalização
Trombofilias Deficiência de antitrombina Deficiência de proteína C Deficiência de proteína S Síndrome antifosfolipídeo Homozigose para fator V Leiden Homozigose para mutação do gene da protrombina
Outros Evento embólico prévio
J Bras Pneumol. 201036(1)1-68
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Menores (Risco Relativo 2-4) Menores (Risco Relativo 2-4)
Cardiovasculares Doenças cardíacas congênitas Insuficiência cardíaca congestiva Idade Tromboflebite superficial/varizes Cateter venoso central
Estrogênios Anticoncepcional oral Terapia de reposição hormonal
Trombofilias Heterozigose para fator V Leiden Heterozigose para mutação do gene da protrombina Hiper-homocisteinemia
Outros Exacerbação da DPOC Deficiências neurológicas Doença maligna oculta Viagens prolongadas Obesidade Cirurgia por laparoscopia (por ex., colecistectomia
J Bras Pneumol. 201036(1)1-68
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Probabilidade Clínica
Escore de WELLS
Probabilidade Clínica (3 níveis) Pontos
Baixa (10) 0-1
Intermediária (30) 2-6
Alta (65) 7
Probabilidade Clínica (2 níveis)
TEP improvável 0-4
TEP provável gt 4
Variáveis Pontos
TVP ou TEP prévio 1,5
Cirurgia recente ou imobilização 1,5
Câncer 1
Hemoptise 1
FC gt 100 bpm 1,5
Sinais de TVP 3
Diagnóstico alternativo menos provável 3
Ann Intern Med. 1998129(12)997-1005 Thromb
Haemost. 200083(3)416-20
9
Algoritmo de TEP Estáveis
Suspeita de TEP
Sinais clínicos de TVP
Probabilidade clínica TEP
US doppler MI
Wells 4
Wells gt 4
DD
Angio CT MD
()
(-)
?
normal
(-)
()
TEV confirmada
TEP excluída
TEP confirmada
Wells 4
Wells gt 4
US doppler MMII
()
(-)
Angiografia
(-)
()
J Bras Pneumol. 201036(1)1-68
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Tratamento Fase Aguda
Heparina Não Fracionada X Heparina de Baixo
Peso Molecular Escore Wells gt 4 Até atingir RNI
2-3 (AVK)
11
Tratamento Fase Aguda
HBPM x HNF Pelo menos tão eficaz gt facilidade
de administração Resultados favoráveis Mortalid
ade, Sangramentos graves
Cochrane Database Syst. 2000(2)CD001100 Arch
Intern Med. 2000160(2)181-3
12
Tratamento Fase Aguda
Heparina Não Fracionada Ataque 80
UI/kg Manutenção 18 UI/kg IV (ajuste
6/6h) Heparina plasmática 0.3-0.7UI/ml ou TTPa
entre 1,5-2,3 (B) Heparina de Baixo Peso
Molecular Enoxaparina 1 mg/kg 12/12h / 1,5
mg/kg 1xdia Nadroparina 90 UI/kg 12/12 h / 190
UI/kg 1xdia Dalteparina 120 UI/kg 12/12 h / 200
UI/kg 1x/dia IR grave - gt chance sangramentos
(excreção renal) (C) TEP aguda não maciça HNF
ou com HBPM (A) Preferência à HBPM (A)
J Bras Pneumol. 201036(1)1-68
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Recorrência
HBPM 2x/dia X 1x/dia
Hemorragia
Mortalidade
Cochrane Database Syt Rev 2005(3) CD003074
14
Exames de Confirmação
USG doppler de MMII Cintilografia de
Ventilação-Perfusão Angiotomografia de
Tórax Angioressonância Magnética de
Tórax Angiografia Pulmonar
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Anticoagul. Longa Duração
Antagonistas Vitamina K Varfarina 5-10 mg/dia
por 3 dias, ajuste pelo RNI Femprocumona gt
Meia-vida, Menos estudos Anticoagulantes orais
(A) Apenas após confirmação diagnóstica Iniciado
junto com HNF ou HBPM (lt tempo int.) RNI 2- 3
por 24 h suspender heparina Reduzir
recorrência TEV e ocorrência TEP fatal
J Bras Pneumol. 201036(1)1-68
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Novos Anticoagulantes
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
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Novos Anticoagulantes
Dabigatran RE-COVER RE-MEDY RE-SONATE Rivaroxa
ban EINSTEIN-DVT EINSTEIN-DVT-EXTEND EINSTEIN-P
E Apixaban AMPLIFY-EXT
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Dabigatran Inibidor Direto da Trombina
Dabigatran
FatorTissular
XIIa
VIIa
XIa
IXa
Xa
II
Fator IIa(Trombina)
19
Dabigatran
RE-COVER
Dabigatran (1274) X Warfarina (1265) 150 mg BID
6 meses Randomizado, Duplo cego, Double-Dummy,
Não Inferioridade, 228 centros/29
países Desfecho Recorrência TVP/TEP 6
meses Segurança Sangramento, SCA, Alt.
hepática
NEJM 20093612342-52
20
TEV / Hemor
2.4 1.6
Dabigatran 150 mg, BID
TEV
2.1 1.9
Warfarina RNI 2-3
6 meses
Anticoagulantes Parenterais Média - 9 dias
Warfarina Tempo no Alvo 60
NEJM 20093612342-52
21
Recorrência TEV
Dabigatran 150mg, BID
2,4
2,1
RNI 60 no alvo
HR 1.1 (0.65-1.84)
RE-COVER
NEJM 20093612342-52
22
NEJM 20093612342-52
23
NEJM 20093612342-52
24
D
W
NEJM 20093612342-52
25
RE-COVER
21,9
Hemorragia
HR 0.71 (0.59-0.85)
16,1
Hemorragia Grave
1,9
1,6
HR 0.82 (0.45-1.48)
NEJM 20093612342-52
26
Dabigatran
RE-MEDY
Dabigatran (1430) X Warfarina (1426) 150 mg BID
Após 3 meses de uso de Warfarina RNI
2-3 Randomizado, Duplo Cego , 265centros/33
países Desfecho Recorrência TVP/TEP ou morte
6 meses Segurança Sangramento importante ou
Clinicamente relevante
NEJM 2013368709-18
27
RE-MEDY
TEV Hemor
Dabigatran 150 mg, BID
1.8 0.9
TEV
Warfarina RNI 2-3
1.3 1.8
6 meses
AVK - 3 meses
NEJM 2013368709-18
28
RE-MEDY
NEJM 2013368709-18
29
RE-MEDY
1,8
HR 1.44 (0.78-2.64)
1,3
NEJM 2013368709-18
30
D
W
NEJM 2013368709-18
31
RE-MEDY
26,2
HR 0.71 (0.61-0.83)
19,4
10,2
Sangramento Importante
5,6
HR 0.54 (0.41-0.71)
NEJM 2013368709-18
32
Dabigatran
RE-SONATE
Dabigatran (681) X Placebo (662) 150 mg BID Após
3 meses de uso de Warfarina RNI 2-3 Randomizado,
Duplo Cego, 147 centros/21 países Desfecho
Recorrência TVP/TEP ou morte 12
meses Segurança Sangramento importante ou
Clinicamente relevante
NEJM 2013368709-18
33
RE-SONATE
TEV Hemorr
Dabigatran 150 mg, BID
0.4 0.3
TVP
Placebo
5.6 0
6-18 meses
AVK - 3 meses
NEJM 2013368709-18
34
RE-SONATE
NEJM 2013368709-18
35
5,6
HR 0.08 (0.02-0.25)
0,4
RE-SONATE
NEJM 2013368709-18
36
D
P
NEJM 2013368709-18
37
10,5
HR 1.82 (1.23-2.68)
5,9
Sangramento Importante
5,3
HR 2.92 (1.52-5.60)
1,8
RE-SONATE
NEJM 2013368709-18
38
Rivaroxaban / Apixaban
XIIa
FatorTecidual
VIIa
XIa
IXa
Xa
Rivaroxaban ApixabanInibidor Direto dp Fator Xa
Fator II(Protrombina)
Fibrinogênio
Coágulo de Fibrina
39
Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT
Rivaroxaban (1718) X Enoxaparina/AVK (1711) 15 mg
BID 3 sem/20 mg/d Enox 1 mg/Kg 12/12 Warfarina
RNI 2-3 Randomizado, Open Label, Não
Inferioridade Desfecho Recorrência
TVP/TEP Segurança Sangramento importante ou
Clinicamente relevante
NEJM 20103632499-510
40
EINSTEIN-DVT
Rivaroxaban 15 mg, BID x 3 sem 20 mg/d
TEV Hemor
2.1 8.1
TVP
Enoxaparina Warfarin RNI 2-3
3.0 8.1
3, 6, 12 meses
Warfarina Tempo no Alvo 57.7
NEJM 20103632499-510
41
EINSTEIN-DVT
NEJM 20103632499-510
42
EINSTEIN-DVT
NEJM 20103632499-510
43
EINSTEIN-DVT
3
Recorrência TEV
2,1
HR 0.68 (0.44-1.04)
RNI 57,7 no alvo
NEJM 20103632499-510
44
EINSTEIN-DVT
W
R
NEJM 20103632499-510
45
EINSTEIN-DVT
8,1
Hemorragia
8,1
HR 0,97 (0,76-1,22)
NEJM 20103632499-510
46
Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT-EXTEND
Rivaroxaban (598) X Placebo (590) 15 mg BID 3
sem/20 mg/d Após 6-12 meses de tto Randomizado,
Open Label, Não Inferioridade Desfecho
Recorrência TVP/TEP Segurança Sangramento
importante ou Clinicamente relevante
NEJM 20103632499-510
47
EINSTEIN-DVT-EXTEND
Rivaroxaban 20 mg/d
TEV Hemor
1.3 0.7
TVP
Placebo
7.1 0
3, 6, 12 meses
6-12 meses
NEJM 20103632499-510
48
EINSTEIN-DVT-EXTEND
NEJM 20103632499-510
49
EINSTEIN-DVT-EXTEND
NEJM 20103632499-510
50
EINSTEIN-DVT-EXTEND
Recorrência TEV
7,1
HR 0.18 (0.09-0.39)
1,3
NEJM 20103632499-510
51
EINSTEIN-DVT-EXTEND
P
R
NEJM 20103632499-510
52
Rivaroxaban
EINSTEIN-PE
Rivaroxaban (2412) X Enoxaparina/AVK (2405) 15 mg
BID 3 sem/20 mg/d Enox 1 mg/Kg 12/12 Warfarina
RNI 2-3 Randomizado, Open Label, Não
Inferioridade361 centros/48 países Desfecho
Recorrência TVP/TEP Segurança Sangramento
importante ou Clinicamente relevante
NEJM 20123661287-97
53
EINSTEIN-PE
Rivaroxaban 15 mg, BID x 3 wks 20 mg / dis
TEV Hemor
2.1 1.1
Não-Inferioridade
TEP
Enoxaparina Warfarina RNI 2-3
1.8 2.2
3, 6, 12 meses
Warfarina Tempo no Alvo 62,7
NEJM 20123661287-97
54
EINSTEIN-PE
NEJM 20123661287-97
55
EINSTEIN-PE
NEJM 20123661287-97
56
EINSTEIN-PE
Recorrência TEV
2,1
HR 1.12 (0.75-1.68)
1,8
RNI 62,7 no alvo
NEJM 20123661287-97
57
EINSTEIN-PE
D
W
NEJM 20123661287-97
58
EINSTEIN-PE
Hemorragia qualquer
11,4
10,3
HR 0.90 (0.76-1.07)
NEJM 20123661287-97
59
EINSTEIN-PE
D
W
NEJM 20123661287-97
60
EINSTEIN-PE
Hemorragia Importante
2,2
1,1
HR 0.49 (0.31-0.79)
NEJM 20123661287-97
61
Apixaban
AMPLIFY-EXT
Apixaban 2,5mg(840) X 5mg(813) X Placebo(829) 2,5
e 5 mg BID - 12 meses Após 6-12 meses de uso de
Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Duplo Cego 328
centros/28 países Desfecho Recorrência TVP/TEP
ou morte Segurança Sangramento importante ou
Clinicamente relevante
NEJM 2013368699-708
62
AMPLIFY-EXT
TEV Hemor
Apixaban 2.5 mg, BID
1.7 0.2
1.7 0.1
Apixaban 5.0 mg, BID
TEV
8.8 0.5
Placebo
AVK 6-12 meses
12 meses
NEJM 2013368699-708
63
NEJM 2013368699-708
64
8,8
HR 0.19 (0.11-0.33)
AMPLIFY-EXT
HR 0.20 (0.11-0.34)
1,7
1,7
NEJM 2013368699-708
65
NEJM 2013368699-708
66
HR 1.20 (0.69-2.10) 2,5 X P
HR 1.62 (0.96-2.73) 5 X P
HR 0.74 (0.46-1.22) 2,5 X 5
4,3
3,2
AMPLIFY-EXT
2,7
NEJM 2013368699-708
67
Conclusões
Dabigatran Mesma eficácia que AVK Menos
hemorragia Início após enoxaparina (9d) ou 3
meses AVK Até 18 meses de uso Rivaroxaban Mesma
eficácia que AVK Menos hemorragia Início após
Dx de TEV
68
Conclusões
Apixaban Melhor que placebo Hemorragia
semelhante Início após 6-12 meses de AVK Até 12
meses de uso
69
Obrigado!
thcunha_at_yahoo.com.br