Pharmacocin

1
Pharmacocinétique

• Pharmacologie PCEM2
• Pascal GUERARD

2
(No Transcript)
3
Définitions

• Pharmacocinétique (PK) évalue laction de
  lorganisme sur le médicament.
• Pharmacodynamie (PD) évalue laction du
  médicament sur lorganisme.

4
Voies dadministration des médicaments
5
Les voies dadministrations des médicaments

• Voies entérales
• voie orale
• voie sub-linguale,
• voie rectale
• Voies parentérales
• voie veineuse
• voie musculaire,
• voie sous cutanée
• Voie percutanée ou transdermique
• Voie pulmonaire
• Voies dadministrationacte médical
• Voies locales

6
(No Transcript)
7
Voie ORALE (per os)médicament dégluti

• Intérêt
• voie pratique (ambulatoire, répétable, mise en
  œuvre simple)
• économique
• grandes quantités.

8
Voie ORALE (per os)médicament dégluti

• Limites
• médicaments tolérés,
• non détruits au cours du transit,
• résorption,
• au stade vigil
• absence de troubles digestifs,
• coopérativité du patient (enfant),
• compatibilité avec alimentation,
• latence, effet de premier passage entérique et/ou
  hépatique, cycle entéro-hépatique,

9
Voie oraleeffet de 1er passage entériqueeffet
de 1er passage hépatiquecycle entéro-hépatique
10
Voies orales formes LP

• formes à libération prolongée ou continue ou
  contrôlée
• but absorption lente du médicament pour une
  période de 8 h ou

11
Voies orales formes LP

• avantages
• espacement des prises doù meilleure observance.
• maintien de leffet thérapeutique tout au long de
  la nuit.
• diminution des Effets indésirables (manifestation
  et/ou intensité)

12
Voies orales formes LP

• inconvénients
• grande variabilité inter-patients
• rupture  dose-dumping  et effets toxiques.
• intéressants si courte demi-vielt4 h
• A ne pas prescrire si demi-vie gt12 h (sauf
  avantages spécifiques démontrés)

13
Voie sub-linguale

• Médicament non dégluti,
• résorbé par muqueuse buccale,
• Sous la langue Muqueuse de la cavité buccale
  zone sous linguale richement vascularisée

14
Voie buccale

• Buccale absorption à travers les membranes
  muqueuses de la bouche

15
Voie sub-linguale

• Intérêts
• pas de destruction digestive,
• rapidité d action,
• pas d effet de premier passage (drainage veineux
  bouche? veine cave sup.)
• pas de cycle entéro-hépatique,

16
Voie sub-linguale

• Limites
• médicaments tolérés,
• résorbés,
• absence de troubles digestifs,
• coopérativité du patient (enfant)
• exemple TNT (trinitrine) lénitral spray,
  natispray

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Voie rectale

• Intérêt
• pas de destruction gastrique,
• relative rapidité d action,
• Effet de premier passage limité (50 du
  médicament évite le foie)
• veines hémorroïdaires inf. ? Veine Cave inf
• Veines hémorroïdaires sup. ? veine porte
• pédiatrie

18
Voie rectale

• Limites
• médicaments tolérés (irritation par de nombreux
  médicaments)
• résorption aléatoire,
• absence de diarrhée,
• coopérativité du patient,
• effet de premier passage partiel,
• possible cycle entéro-hépatique,
• praticabilité

19
Administration parentérale des médicaments
20
En milieu hospitalier, environ 40 des
médicaments sont administrés par voie parentérale
Kwan J, AJHP 198946320-5
21
La Voie Intraveineuse

• Avantages
• Effet très rapide, voie de l urgence
• Pas de dégradation des principes actifs dans le
  système digestif (1er passage)
• Contrôle précis des quantités
• Contrôle des concentrations injectées (perfusion)

22
La Voie Intraveineuse

• Inconvénients
• Risques infectieux , toxiques, techniques
• Difficulté dadministration (matériel, technique,
  conditions cliniques)
• Limites stérilité, apyrogénicité, miscibilité
• Coût
• Sous la responsabilité légale du seul médecin
• REGLE injecter lentement en surveillant les
  réactions du patient.

23
DISPOSITIFS DE PERFUSION
Perfusion par gravité
Perfusion avec système dassistance
Pousse-seringue (ou seringue électrique)
Pompe
Pompe à comptage de gouttes
Pompe volumétrique
24
perfusion par gravité

• Avantages
• nécessite peu de matériel
• rapide à mettre en place
• Inconvénients
• peu précise
• débit dépend de
• la pression veineuse
• la hauteur entre la perfusion et le site
  dinjection
• Doit être réservée aux situations où une faible
  précision est acceptable (ex hydratation)

25
Perfusion avec système dassistance

• Avantages
• pour toutes les situations
• grande précision, même pour des volumes faibles
  (quelques ml/j)
• perfusion rapide de grands volumes (L/h)
• confort (patient, personnel soignant)
• Risques
• électrocution
• injection dair
• dysfonctionnement du système
• écoulement libre

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Standards actuels

• Pousses-seringues
• permettent ladministration de faibles débits de
  solutions concentrées
• Pompes volumétriques
• permettent ladministration de débits plus élevés
• Les quantités administrées ne dépendent pas de la
  position du malade, du médicament, de la pression
  veineuse, etc...

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POMPES A COMPTAGE DE GOUTTES

• Apporte une fausse sensation de sécurité
• Précision du débit influencée par
• approximation du calcul
• taille des gouttes
• Risque derreurs lors de la conversion de ml en
  gouttes
• Ce type de pompe est obsolète

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Incidents graves

• Grande-Bretagne
• Rapports spontanés au Département de la santé, de
  1980 à 1994
• 21 décès dus à des problèmes de perfusion
• 280 autres incidents graves rapportés
• La perfusion est la 3ème cause de déclaration,
  après les chaises roulantes et les cathéters
• Les incidents rapportés ne représentent
  certainement que le 5 des incidents

Richardson N, Br J Int Care 1995
29
Voie musculaire

• Intérêt
• effet rapidité intermédiaire
• quantité précise,
• solutions non miscibles,
• préparations retard (antibiotiques,
  neuroleptiques),

30
Voie musculaire

• Limites
• technique,
• médicaments stériles,
• apyrogènes,
• risques locaux (fibrose, lésions nerveuses),
• zones utiles (nouveau-né, répétition),
• troubles de résorption
• exclus si traitement anticoagulant

31
Voie sous-cutanée

• Intérêt
• effet rapidité  intermédiaire 
• quantité précise,
• solutions non miscibles
• préparations retard,
• Limites
• non applicables aux grands volumes.
• douleurs et nécroses possibles pour les
  substances irritantes.

32
Voie percutanée

• Percutanée pour diffusion générale par opposition
  à  cutanée  voie locale
• Intérêt
• simplicité
• résorption constante et régulière
• durée daction régulière et prolongée.
• arrêt immédiat de ladministration en ôtant le
  dispositif

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Voie percutanée

• Limites
• peau saine non cornée
• résorption mal dosée
• tachyphylaxie (trinitrés)
• Effets indésirables connus de traitements
   cutanés  (corticoïdes)

34
(No Transcript)
35
Voie pulmonaire

• Produits volatils et gazeux,
• Action rapide,
• action à visée locale (bêta-mimétiques
  broncho-dilatateurs), risque général,
• Action générale anesthésiques volatils et gazeux
• Voie dentrée stupéfiants et toxiques
• fumée du tabac nicotine, agent
   ganglioplégique 
• cannabis Tétrahydrocannabinol THC
• opium morphine

36
(No Transcript)
37
Voies dadministration acte médical

• Intra-artérielle,
• Intra-rachidienne (intra-thécale) dans le LCR
• Intra-cardiaque dans les cavités cardiaques
• Intra-articulaire épaule, genou,
• Péri-durale espace entre dure-mère et paroi du
  canal rachidien

38
Administration intra-thécale

• A lintérieur du canal rachidien

39
Voies locales

• Cutanée,
• oculaire,
• digestive ( lumière digestive),
• Articulaire,
• Muqueuse nasale (diabète insipide et Minirin)
• ...
• Risque de diffusion générale

40
Devenir des Médicaments dans lorganisme

• Pharmacologie PCEM 2
• P. GUERARD

41
Etapes de Disponibilité

• à partir du lieu d'administration, le médicament
  est "mis à disposition" de l'organisme
• Par résorption passage dans le sang
• Puis par distribution du sang aux différents
  tissus

42
Etape de destinée du médicament élimination

• Directe par les reins
• Ou après métabolisation par le foie (modification
  de la structure chimique) le souvent

43
Ces étapes conditionnent

• Sur le plan pharmacologique
• La quantité de médicament pénétrant dans le
  milieu intérieur (concentrations dans les tissus
  cibles).
• La nature des molécules jouant un rôle
  pharmacologique (médicaments non transformés,
  métabolites actifs, métabolites toxiques,
  métabolites inactifs).

44
Ces étapes conditionnent

• Sur le plan clinique
• Le délai d'apparition et la durée de l'effet
  thérapeutique
• Son intensité
• Le risque de survenue éventuelle de phénomènes
  toxiques
• La possibilité d'interférences, à chacune des
  étapes, entre plusieurs mdcts administrés
  simultanément

45
Disponibilité du médicament RDME

• Résorption ou Absorption
• Distribution
• Métabolisme ou Biotransformation
• Elimination

PHARMACOCINETIQUE
46
Résorption des médicaments

• Pour être résorbée, une substance doit être
  solubilisée
• Facteurs  forme du médicament 
• Facteurs  voie d administration 
• Voie orale absorption/ résorption
• Barrière digestive médicaments non résorbés
• Passage au travers dune membrane cellulaire

47
Résorptioncaractéristiques physico-chimiques des
médicaments

• pKa
• Mdcts acides ou bases faibles caractérisés par
  leur pKa.
• dissociation possible (AH) ? (A-) (H)
• Constante d'équilibre ou d'ionisation de la
  molécule
• (A-) (H)
• Ka pKa -log Ka
• (AH)

48
Résorption

• Les médicaments sont ionisables en fonction du pH
  du milieu où ils sont.
• On peut calculer les fractions non ionisés du
  composé en fonction du pKa du médicaments et du
  pH du milieu grâce à léquation de
  HENDERSON-HASSELBACH
• base
• pH pKa log
• acide

49
Résorption

• Pour les acides faibles "organiques"
• RCOOH ? RCOO- H
•  Non ionisé Ionisé
• "acide" "base"
• forme
  ionisée
• donc pH pKa log ---------------------------
  
  forme non ionisée

50
Résorption

• Pour les bases faibles "organiques"
• RNH2 HCl ? RNH3 Cl-
•  Non ionisé Ionisé
• "base" "acide"
•  
• forme non ionisée
• donc pH pKa log ----------------------------
• forme ionisée

51
Résorption Solubilité

• Aptitude à se dissoudre dans un milieu
• hydrosoluble,
• liposoluble,
• traverse aisément les membranes
• coefficient de partage reflet de la
  liposolubilité

concentration dans le solvant non polaire (huile)
K
concentration dans leau
52
Solubilité taille et configuration

• taille moléculaire
• faible taille absorption plus facile
• configuration moléculaire
• structure 3 D
• Isomérie, images en miroir
• (l-amphétamine, d-amphétamine)
• généralement, l-isomère le actif

53
Solubilité Ionisation

• ion particule chargée
• ionisation diminue la solubilité
• Liposolubilité ? peu ionisée
• hydrosolubilité ? ionisation aisée

54
solubilité rôle du pH

• Échelle de pH 0-14
• Médicaments en solution peuvent s ioniser
• H2O ?H OH-

55
(No Transcript)
56
(No Transcript)
57
(No Transcript)
58
Paramètres favorisant labsorption

• liposolubilité
• faible taille moléculaire
• apolarité
• non ionisation

59
Résorption passage transmembranaire des
médicaments

• Diffusion passive
• Pores hydrophiles
• Transporteurs
• pinocytose

60
(No Transcript)
61
Diffusion passive
62
Diffusion passive

• Mode de diffusion habituel,
• Selon un gradient de concentration,
• Non saturable,
• Ne consomme pas dénergie,
• Intéresse la forme  moléculaire ,
• Intéresse la forme libre
• non spécifique
• pas de compétition

63
(No Transcript)
64

• Diffusion passive intéresse la forme moléculaire

65
Diffusion passive

• exemple aspirine
• pKa 3.4 (acide faible)
• pH gastrique 1.4
• pH pKa log I-/NI
• donc I-/NI 10 (pH-pKA) 10 (1,4-3,4) 10-2
  
• donc hydrosoluble/liposoluble 1/100 donc 100
  fois plus de forme liposoluble quhydrosoluble.

66
Résorption échanges transmembranaires

• Pores hydrophilesTrès petite taille, doù
  intérêt limité pour mdcts

67
Résorption transport actif
68
Résorption transport actif

• Fonctionne contre un gradient de concentration
• Avec un transporteur sélectif
• Soumis à la compétition
• Saturable
• Consomme de l énergie
• Blocage possible (substances interférant avec les
  réactions productrices dénergie).
• ex pénicilline pour le passage du LCR vers le
  sang

69
Résorption Pinocytose

• Ingestion directe de petites gouttelettes par les
  cellules invagination de la membrane
  cellulaire.
• nécessite une certaine énergie fournie par la
  cellule.
• surtout pour les ions métalliques.

70
Résorption selon la voie dadministration Voie
entérale

• Résorption gastrique
• rôle du degré de liposolubilité de la forme
  non ionisée
• causes de variation
• meilleure si estomac vide
• vasoconstriction ou vasodilatation
• irritants gastriques
• alcalinisation du contenu gastrique diminue la
  résorption des acides faibles (aspirine),
  augmente la résorptions des bases faibles.

71
Résorption selon la voie dadministration Voie
entérale

• Résorption intestinale
• très facilitée en raison de la large surface des
  villosités
• pH 5.3 à 5.5

72
Résorption selon la voie dadministration Voie
entérale

• facteurs limitants

désagrégation gastrique
ingestion du médicament
passage dans le sang influence du débit sanguin
intestinal
dissolution du médicament
résorption gastrique partielle
résorption intestinale
vidange gastrique
passage duodénal par le pylore
73
Résorption selon la voie dadministration Voie
entérale

• facteurs modifiant la résorption
• dégradation chimique pénicilline dégradées par
  le pH acide gastrique.
• transformation effet 1er passage entérique
  (enzymes flore digestive), effet 1er passage
  hépatique.
• complexation tétracyclines avec métaux (Al des
  gels dhydroxyde daluminium, Ca du lait).
• alimentation
• interactions médicamenteuses.
• pathologies

74
34
75
Devenir des Médicaments dans lorganisme
Distribution

• Etape sanguine
• dans le sang, le plasma est le transporteur
  essentiel
• parfois non homogénéité des concentrations entre
  le plasma et les éléments figurés fixation aux
  hématies
• dosage du lithium érythrocytaire

76
Distribution liaison protéique

• Les substances non ionisées et liposolubles sont
  fixées aux protéines plasmatiques (réversible)

77
Distribution diffusion de la fraction libre des
médicaments

• Seule la fraction libre diffuse
• Le pourcentage de liaison est caractéristique du
  médicament
• Médicaments acidesliaison à la sérum albumine
• forte affinité (fixation plasmatiquegtfixation
  tissulaire)
• saturable
• déplaçable avec risque endogène/bilirubine,exogène
  /AVK
• exemple acide valproïque (Dépakine
  antiépileptique), aspirine, AINS

78
Distribution diffusion de la fraction libre des
médicaments

• Médicaments neutres lipophiles liés aux
  lipoprotéines
• exemple ciclosporine (immunosuppresseur,
  NEORAL, SANDIMMUN)
• Médicaments basiques faibles liés à alpha 1
  glycoprotéine
• faible affinité
• non saturable
• non compétitive
• fixation tissulairegtfixation plasmatique
• exempleimipramine (antidépresseur), psychotropes.

79
Distribution diffusion de la fraction libre des
médicaments

• équilibre dynamique
• Forme liée ? forme libre
• proportion de médicaments liée varie en fonction
  de
• concentration en médicament et protéine
• constante daffinité de la protéine
• nombres max de sites de liaison de la protéine.
• exemple albumine sites de forte affinité
  (fixation warfarine,...) et faible affinité.

80
Liaison protéique et distribution

• Conséquences de la fixation
• limite laction bloque provisoirement les
  effets (F liée inactive).
• prolonge laction mise en réserve provisoire

81
Liaison protéique et distribution

• Facteurs influençant la fixation protéique
• lâge (nouveau-né, personne âgée).
• pathologies
• modifiant le taux dalbumine (insuffisance
  hépatique, rénale).
• modifiant le taux des autres protéines (myélome,
  maladie de Waldenström, augmentation alpha-1 GP
  en post-opératoire, infarctus du myocarde,...)

82
Liaison protéique et distribution

• Interactions
• substances endogènes bilirubine chez le
  nouveau-né.
• interactions médicamenteuses
• inhibition compétitive mêmes sites de liaison.
• inhibition non compétitive changement de
  conformation du transporteur.

83
(No Transcript)
84
Diffusion dans les organes et les tissus

• À partir du compartiment central , seule la
  forme libre diffuse,
• Rôle de la perméabilité de l endothélium
  vasculaire
• monocouche endothéliale
• pores inter-cellulaires

85
Diffusion tissulaire

• passage des capillaires vers le liquide
  interstitiel
• molécules liposolubles instantanée, utilise la
  totalité de la surface de lendothélium
  capillaire.
• molécules hydrosolubles selon la taille vite
  si petit.

86
Facteurs affectant la distribution

• Débit sanguin dorgane
• phase initiale premières minutes organes bien
  perfusés.
• seconde phase plusieurs minutes à quelques
  heures organes peu vascularisés.
• Distribution importante dans les organes
  vascularisés (cœur, foie, rein, cerveau, poumon)
• Moindre dans viscères, peau, muscles,
• Faible dans os, tendons,.

87
diffusion tissulaire cas général

• Le médicament diffuse et se fixe réversiblement
  aux tissus.
• Concentration tissulaire parfois très sup. aux
  concentrations plasmatiques libres.
• 2 types de fixations
• Fixation non spécifique simple stockage sans
  effet pharmaco (médicaments très liposolubles
  fixés par tissus graisseux).
• fixation spécifique ACTION DES MEDICAMENTS.

88
Distributions particulières diffusion vers le
cerveau

• Barrière hémo-cérébrale

89
Diffusion cérébrale barrière hémo-cérébrale
BARRIERE Hémo-liquidienne
sang
BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE
LCR
Plexus choroïdes
LCR
capillaire
BARRIERE LCR-CERVEAU (épendyme, pie-mère)
astrocyte
neurone
90
Diffusion cérébrale barrière hémo-cérébrale

• Pas de pores dans lendothélium
• Jonctions serrées
• couche astrocytaire

91
Barrière hémo-cérébrale
92
Barrière hémo-cérébrale

• Développement
• Incomplète à la naissance
• mature vers lâge de 2 ans.
• vulnérable durant la grossesse
• affaiblissement
• traumatisme
• infection

93
Diffusion cérébrale conséquences

• 2 types de passage
• diffusion passive
• facile si
• gradient de concentration sang-cerveau
• lipophilie
• difficile si
• PM élevé
• ionisation (pH et pKa)
• Transport actif
• molécules de haut PM, ionisés, peu lipophiles

94
Passage transplacentaire des médicaments

• Fœtus exposé aux mêmes niveaux de concentrations
  des médicaments que la mère

95
Passage transplacentaire des médicaments

• Considérations anatomiques
• Surface déchange 1.5 m² à 3 mois ? 15 m² à
  terme.
• Epaisseur membranaire 25 µm ? 3.5 µm.
• Flux sanguin 500 ml/min à terme.

96
Membrane placentaire

• Moins sélective que la BHE. passage de toutes
  les substances liposolubles.
• Fœtus est vulnérable car
• Sa BHE est immature (incomplète)
• Enzymes pour la métabolisation sont moins
  nombreuses

97
Passage transplacentaire des médicaments

• Conséquences
• Diffusion passive essentiellement
• Liaisons protéiques
• Concentration en protéines compartiment maternel
  ? compartiment fœtal.
• Nombreux ligands endogènes chez le fœtus.
  (bilirubine, Ac. Gras libre).
• Fin grossesse pH sanguin fœtal lt pH maternel et
  surtout si acidose (souffrance fœtal) ?
  accumulation médicaments basiques

98
Passage transplacentaire des médicaments

• Substances tératogènes agents chimiques causant
  des anomalies à la naissance.
• Fumée production de CO qui passe la membrane
  placentaire ? réduction du niveau dO2? dommages
  cérébraux

99
Passage transplacentaire des médicaments

• Conclusion
• PLACENTA ? BARRIERE
• Fœtus ? exposé à tous les médicaments ou toxiques
  pris par la mère.

100
Le Lait maternel

• Médicaments et toxiques passent très facilement.
• Concentration des médicaments dans le lait ?
  concentration plasmatique maternel.
• Retentissement sur lenfant.

101
Devenir des Médicaments dans lorganisme
METABOLISME

• Les  xénobiotiques  introduits dans lorganisme
  peuvent être biotransformés.
• Ce mécanisme
• Peut modifier lactivité des médicaments
• activation codéine?morphine
• inactivation
• facilite leur élimination,
• permet la neutralisation de produits toxiques,
• mais peut aussi produire des toxiques !

102
BIOTRANSFORMATION

• entraîne des changements
• de taille
• de liposolubilité
• de charge ou de polarité

103
Métabolisme des Médicaments
Enzymes Extrahepatiques microsomales
(oxydation, conjugaison)
Enzymes hépatiques microsomales
(oxydation, conjugaison)
Enzymes Hepatiques non-microsomales
(acétylation, sulfoconjugaison,GSH,
alcool/aldehyde déshydrogenase, hydrolyse,
ox/red)
104
Métabolisme des Médicaments

• La biotransformation des médicaments peut
  seffectuer dans toutes les cellules.
• Elle a lieu
• dans le foie
• dans les reins,
• dans le sang,
• dans les poumons,
• dans la muqueuse digestive,
• Ailleurs.

105
Métabolisme des Médicaments
(prodrogue)
106
Métabolisme des Médicaments

• Deux étapes
• Phase I, réactions de fonctionnalisation
• Phase II, conjugaisons

107
Métabolisme des médicaments
ABSORPTION
ELIMINATION
BIOTRANSFORMATIONS
Phase I REL
Phase II cytosol
A B C D
hydrosolubles
(Liposoluble) A
B
C
D
Oxydation Réduction Hydrolyse
Conjugaisons acétylation
108
Métabolisme des Médicaments

• réactions de fonctionnalisation
• oxydations
• hydrolyses
• réductions
• Conjugaisons
• glycuroconjugaison
• sulfoconjugaison
• acétylation, méthylation
• conjugaison à la glycine
• conjugaison avec le glutathion

109
Métabolisme réactions de phase 1

• Inactivation
• oxydation
• réduction
• hydrolyse
• activation
• réduction
• hydrolyse

110
Métabolisme Oxydation

• Différents systèmes enzymatiques sont impliqués
  dans la transformation des médicaments,
• Au centre de ce dispositif
• Cytochrome P 450

111
Métabolisme Cytochrome P 450

• Protéine P.M. 50 000
• localisés dans le réticulum endoplasmique lisse
  (REL)
• Partie hème,
• Atome de fer,
• Produit en présence de CO un complexe Cys-Fe-CO
  qui absorbe à 450 nm

112
Métabolisme Cytochrome P 450
113
Métabolisme Cytochrome P 450

• Nomenclature
• CYP en capitale origine humaine, nombreuses
  isoformes.
• 1er chiffre arabe famille de lisoforme (homme
  12) 40 dAA identiques
• lettre majuscule sous-famille 55
  didentité.
• 2éme chiffre arabe produit dun gène individuel
  dans la sous-famille isoforme

114
Métabolisme Cytochrome P 450

• CYP 2D64

super famille génique famille sous-famille isoenzy
me variant allèlique
CYP les impliqués dans le métabolisme des
médicaments 2D6, 3A4, 1A2, 2C9, 2C19
115
(No Transcript)
116
Métabolisme Cytochrome P 450
CYP les impliqués dans le métabolisme des
médicaments 2D6, 3A4, 1A2, 2C9, 2C19
117
Métabolisme CYP 2D6 substrats
Antipsychotique perphenazine thioridazine haloper
idol risperidone minaprine

• débrisoquine/spartéine
• amphétamine
• dexfenfluramine
• quanoxan
• ondansetron

Antiarythmiques encainide flecainide S-mexilliten
e lidocaine
Antidépresseurs fluoxetine amitriptylline desipra
mine clomipramine imipramine venlafaxine fluvoxami
ne
Béta Bloquants propafenone S-metoprolol proprano
lol timolol alprenolol bufuralol carvedilol
Analgésiques dextromethorphane codeine tramadol
118
Cytochrome P450 induction (1)

• Augmentation de la synthèse de novo des protéines
  du CYP par certains médicaments, polluants
  environnementaux.
• Conséquence
• augmentation de la vitesse de biotransformation
  donc de dégradation de la molécule inductrice et
  des autres molécules empruntant cette voie.

119
Cytochrome P450 induction (2)

• Exemples
• exposition aux hydrocarbures aromatiques
  polycycliques des polluants industriels, fumée de
  cigarette, viandes cuites au charbon ? induction
  CYP 1A.
• La rifampicine est inducteur du CYP 3A4
  augmenter les doses des médicaments métabolisés
  par cette voie (corticoïdes, contraceptif oral
  changer de mode de contraception,)

120
Cytochrome P450 inhibition

• Certains médicaments inhibent la synthèse de CYP
• Conséquences
• ? taux molécule mère
• effets pharmacologiques prolongés
• ? toxicité

121
Cytochrome P450 inhibition (2)

• Ex les ATB macrolides et les antifongiques
  imidazolés (kétoconazole, ) inhibent
  l'élimination de nombreux médicaments par
  compétition pour le CYP3A4.
• La quinidine inhibe le CYP 2D6 et va transformer
  la personne en métaboliseur lent.
• Le jus de pamplemousse (naringénine) inhibe les
  voies du CYP 3A.

122
Cytochrome P450

• effet du jus de pamplemousse sur les
  concentrations plasmatique de félodipine

Comprimé 5 mg jus de pamplemousse
Comprimé sans jus de pamplemousse
Métabolite félodipine
félodipine
123
Cytochrome P450
124
Cytochrome P450 polymorphisme génétique (1)

• Certaines biotransformations sont l objet dun
  polymorphisme génétique différence génétique
  entre les individus dans la capacité à
  métaboliser un médicament.
• Classification en bons (rapides) ou mauvais
  (lents) métaboliseurs.
• Phénotypage des individus par des tests
  dexplorations simples et non invasifs

125
Cytochrome P450 polymorphisme génétique (2)

• Exemple
• Test au dextrométorphane (antitussif opiacé), à
  la débrisoquine et 4-OH débrisoquine pour
  explorer la voie du CYP 2D6
• à grande échelle
• 5 à 10 de métaboliseurs lents chez caucasiens.
• 1 de métaboliseurs lents chez les asiatiques.

126
Métabolisme réduction

• Beaucoup moins fréquentes et peu explorés
• Chloramphénicol groupement nitré réduit en
  groupement aminé
• ? - NO2 ? ? - NH2
• Pas seulement au niveau hépatique mais aussi dans
  l'intestin via la flore bactérienne.

127
Métabolisme Hydrolyse (1)

• Voie métabolique banale
• Dans le foie, différents tissus et même plasma
• 2 classes
• Hydrolyse ester estérase
• Hydrolyse amides peptidase
• Protéases présentes dans le suc digestif
  interdisent l'administration per os de médcts
  peptidiques insuline, pénicilline G
• Acétylcholine hydrolysés par cholinestérases
  (tissus nerveux, muscle).

128
(No Transcript)
129
Métabolisme réactions d activation

• Promédicament PRODRUG
• Réduction
• Exemplecortisone et prednisone sont réduites en
  hydrocortisone et prednisolone métabolites
  actifs
• Hydrolyse
• Bacampicilline, ester d'ampicilline (pénicilline
  A), hydrolysé dans le Tube digestif en
  ampicilline active.

130
Métabolisme réactions de conjugaisons

• Aboutissent systématiquement à des composés
  biologiquement inactifs, très hydrosolubles donc
  éliminés facilement par le rein.

131
Métabolisme Glucuroconjugaison

• conjugaison avec lacide glucuronique.
• catalysé par le système enzymatique de la
  glucuronyltransférase.
• concerne les molécules avec groupemeny hydroxylé,
  carboxylé, aminé.

132
Métabolisme Glucuroconjugaison
COOH
COOH
O
O
O
R

OH
R

UDP
OH
OH
O
xénobiotique
OH
OH
UDP
OH
OH
Acide glucuronique
Paracétamol, morphine, diazépam
133
(No Transcript)
134
Métabolisme conjugaison avec les acides aminés

• Utilisation de la glycine pour la conjugaison des
  acides aromatiques (comme lacide salicylique.
  voir schéma du métabolisme de laspirine)

135
Métabolisme acétylation

• implique la présence de lacétylCoA et dune
  enzyme spécifique (N-acétyltransférase, ...)

136
Métabolisme conjugaison avec le glutathion

• par la glutathion transférase.
• Formation de conjugués appelés acides
  mercaptopuriques, excrétés dans lurine.
• voie majeure de défense contre les intermédiaires
  électrophiles R formés par métabolisation des
  xénobiotiques.

137
(No Transcript)
138
(No Transcript)
139
(No Transcript)
140
Métabolisme stéréospécificité

• médicaments sous forme racémique (énantiomères)
  voies métaboliques différentes pour chaque
  énantiomère.
• ex. warfarine

141
Métabolisme variabilité de la biotransformation

• lâge
• Foetus
• développement enzymes CYP-dépendantes précoces
  dans la vie foetale.
• CYP unique CYP3A7.
• Phase 1 efficace mais plus lente / adulte.
• Réactions de conjugaisons plus difficile
  (insuffisance de glucuroconjugaison?hyperbilirubin
  émie des nouveaux-nés).
• Maturation phase 1 et 2 après les 2ères semaines
  de vie.

142
Métabolisme variabilité de la biotransformation

• lâge
• personnes âgées
• diminution de la masse hépatique
• diminution des activités enzymatiques.
• diminution du flux sanguin hépatique
• Conséquence DIMINUTION des CAPACITES
  METABOLIQUES HEPATIQUES (surtout liés aux CYP).

143
Métabolisme variabilité de la biotransformation

• Pathologies
• Altérations des fonctions hépatiques
• hépatite, cirrhose, hépatocarcinome, ...
• maladies non hépatiques
• hypothyroïdie, malnutrition...
• maladies génétiques
• entraînent un métabolisme des médicaments plus
  rapide ou plus lent.
• Diminution du débit sanguin hépatique
• Insuffisance cardiaque
• béta-bloquants

144
Métabolisme variabilité de la biotransformation

• Interactions médicamenteuses
• induction et inhibition des enzymes du
  métabolisme par certains médicaments.
• ex
• Barbituriques inducteurs enzymatiques de
  nombreux médicaments dont anticonvulsivants,
  contraceptif oral...
• anticonvulsivants et époxyde hydrolase

145
Métabolisme variabilité de la biotransformation

• Polymorphisme génétique sur enzymes CYP
  dépendantes, mais aussi les autres enzymes.
• ex. N-acétylation de lisoniazide
  (antituberculeux)
• Acétyleurs lents
• 50 chez américains blancs et noirs.
• 60 à 70 chez européens du nord
• 5 à 10 chez origine asiatique.

146
Devenir des médicaments Elimination

• Elimination doit être rapide sinon risque
  d'accumulation toxique.
• Elimination par différents émonctoires (rein et
  foie , poumons accessoirement)
• Sous forme active ou inactive
• En solution (urine, bile) surtout, parfois forme
  mal soluble (fécès), ou gaz (CO2) ou vapeur.
• Addition de plusieurs processus capacité
  métabolique (foie,) excrétion (rein,)

147
Devenir des médicaments Elimination Rénale

• données anatomiques
• site principal délimination des médicaments
• seulement les médicaments non liés peuvent être
  filtrés par le glomérule

148
Élimination rénale

• Filtration glomérulaire
• processus passif ultrafiltration du plasma
  selon ?P
• forme libre du médicament.
• limite de taillepores 75 à 100 Å (PM
  limite68000 Da Hb)
• fonction du débit glomérulaire.

149
Élimination rénale

• Réabsorption tubulaire
• Passive (gradient de concentration crée par RH20
  RNa et anions inorganiques.
• forme moléculaire (rôle du pH urinaire)

150
Élimination rénale

• Réabsorption tubulaire Rôle du pH urinaire
• Cellules tubulaires moins perméables aux formes
  ionisés des électrolytes faibles.
• Urines tubulaires rendues alcalines?acides
  faibles excrétées rapidement (forme ionisée ?,
  R tubulaire ?).
• Si acides ? ? excrétions acides faibles.
• Effet contraire de l'alcalinisation et
  l'acidification sur les bases faibles.
• Effet pour acides faibles (pKa 3 à 7.5) et
  bases faibles (pKa 6 à 12).

151
Élimination rénale

• Réabsorption tubulaire Rôle du pH urinaire
• Exemples
• Salicylate (pKa 3) ? élimination urinaire si
  alcalinise l'urine.
• Amphétamine (pKa 9.8) ? élimination urinaire si
  acidifie l'urine avec du chlorure d'ammonium.
• Intoxication par le phénobarbital (acide faible
  pKa 7.2) élimination accrue si alcalinisation
  des urines avec bicarbonates

• urine ALCALINE
• médicaments alcalins réabsorbés
• médicaments acides éliminés.

• urine ACIDE
• médicaments alcalins éliminés
• médicaments acides réabsorbés.

152
Élimination rénale

• Sécrétion tubulaire
• Transport sélectif, actif, saturable, compétitif,
  consommant énergie
• Au niveau du TCP
• 2 mécanismes de transport
• pour les anions (acides carboxyliques péni,
  glycuro- et sulfoconjugués, salicylés, sulfamides
  diurétiques).
• Pour les cations (bases organiques amiloride,
  triamtérène, morphine, quinine, procaïne).

153
Élimination rénale

• Sécrétion tubulaire
• Appel forme libre de l'autre côté de la membrane
• ? dissociation de la forme liée aux protéines
  plasmatiques
• ? médicament finit par passer totalement dans
  l'urine.

154
Elimination rénale clairance

• L'élimination rénale d'un médicament dépend de
• La physiologie rénale
• Du pH urinaire
• De la fixation aux protéines plasmatiques.
• Donc retentissement sur la CLAIRANCE rénale
• Clairance quantification de laptitude dun
  organisme à éliminer une substance

155
Elimination rénale facteurs modifiant la
clairance rénale

• L'âge
• Naissance
• non mature ( adulte que vers 6-7 mois).
• Diminution de la Cl.
• risque de toxicité pour produits éliminés dans
  urines
• Personnes agées
• ? FG, ?ST, ? ou ? RT, ? Débit sg rénal
• Elimination rénale ralentie, risque de toxicité,
  adaptation posologique possible.

156
Elimination rénale facteurs modifiant la
clairance rénale

• Etats pathologiques
• IRA ou IRC
• Atteinte de toutes les fonctions rénales ? FG,
  ? Fixation protéique, ? métabolisme ?
• ??? de Clairance rénale, concerne surtout les
  produits très fortement éliminés dans les urines,
  nécessité absolue d'adaptation posologique pour
  éviter tout accident de surdosage.

157
Elimination rénale facteurs modifiant la
clairance rénale

• Etats pathologiques
• IC, atteinte hépatique
• ? débit sanguin rénal ou ? métabolisme ?
  conséquences difficile à prédire car plusieurs
  facteurs.

158
Elimination Biliaire considérations anatomiques

• Le foie
• 2 propriétés essentielles
• Capacité à transformer des composés endogènes et
  exogènes grâce à un équipement enzymatique.
• Capacité sécrétoire.
• Ces 2 fonctions s'additionnent pour permettre
  l'élimination des médicaments clairance
  hépatique.
• ClH ClMH ClB
• ClMH Clairance métabolique
• ClB Clairance biliaire

159
(No Transcript)
160
Elimination Biliaire Mécanismes mis en jeu

• Bile électrolytes (Na, K, Cl-, HCO3-) et
  acides biliaires
• systèmes de transports actifs.
• Mécanismes en jeu
• Un médicament peut entrer dans le foie par 2
  voies
• Système veineux porte et réseau lymphatique après
  administration digestive.
• Artère hépatique après prise parentérale
• Sortie 3 façons
• Par voie sanguine (veines hépatiques)
• Voie lymphatique
• bile

161
Elimination Biliaire Mécanismes mis en jeu

• Captage des médicaments
• Mal définis sites cytoplasmiques responsables
  de l'entrée des anions organiques.
• Excrétion biliaire
• Transport actif contre gradient de concentration
  pour les anions organiques (ex.
  glucuroconjugués) et cations organiques
  (ressemble aux mécanismes de transport à travers
  les tubules rénaux).
• Compétitions
• exemple Système d'excrétion des stéroïdes
  emprunté par les digitaliques.

162
Elimination Biliaire Résultats

• Nombreux médicaments pénètrent dans les cellules
  hépatiques (digitoxine, rifampicine )
• Test de fonctionnement hépatique BSP
  (bromosulfonephtaléine)
• injection IV de 5 mg/kg, normalement 90 à 100
  éliminé du sang en 30 min
• Excrétion biliaire Médicaments de PM entre 500
  et 1 000
• anions organiques polaires (BSP, ampicilline,
  acides biliaires)
• cations organiques, substances non ionisées
  (glucosides digitaliques) après conjugaison.

163
Elimination Biliaire Cycle entéro-hépatique

• Glycuronides PMlt300
• ?excrétés dans l'urine
• Glycuronides PMgt300
• ? bile ? intestin ?Bactéries intestinales
  ?-glycuronidase hydrolysent la forme conjuguée ?
  forme libre réabsorbée ? conjuguée dans le foie
  ?excrétée dans la bile cycle
  entéro-hépatique.
• Exemples
• bilirubine, chloramphénicol, rifampicine,
  tétracyclines, digitaliques.
• Conséquence
• prolongation du séjour des médicaments dans
  l'organisme ? allonge durée d'action et toxicité.

164
Elimination Biliaire Modifications

• Modifications du débit sanguin hépatique
• Influence pour les substances fortement
  extraites
• Facteurs physiologiques
• décubitus augmente le débit, prise et nature
  nourriture ingérée, exercice physique
• Pathologiques
• Insuffisance cardiaque, cirrhose
• Pharmacologique
• Propranolol, anesthésiques généraux diminuent le
  débit.
• Isoprénaline l'augmente.

165
Elimination Biliaire Modifications

• Modifications métaboliques
• Modifications de la sécrétion biliaire
• Pathologies
• Maladies hépatiques cholestase diminution de
  la clairance biliaire.
• Insuffisance rénale ? parfois ? excrétion
  biliaire (furosémide, glibenclamide).

166
Elimination Biliaire Modifications

• Age
• Nouveau-né fonctions hépatique et rénale
  immature élimination des médicaments amoindrie
  (ex. chloramphénicol)
• Interactions médicamenteuses
• si transfert actif compétition

167
Elimination Autres voies

• Pulmonaire (dans lair expiré)
• PRINCIPALE VOIE DELIMINATION Pour les substances
  gazeuses inhalés (protoxyde d'azote, halothane)
  et volatiles (alcool).
• Pas très efficace mais relation fixe entre la
  concentration sanguine et la concentration dans
  l'air expiré.

168
Elimination Autres voies

• Sueur
• Métaux iodures, bromures, plomb, arsenic
• Quinine
• Lait
• acide que le plasma donc composés basiques
  peuvent s'y concentrer.
• Composés non ionisables (éthanol) passage
  rapide, même concentration lait/plasma.
• antibiotiques.

169
Elimination Autres voies

• Salive
• Diffusion forme non ionisée, liposoluble,
  passive.
• Métabolites des médicaments passent dans la
  bouche puis avalés.
• Concentration salivaire concentration forme
  libre plasmatique ? milieu de dosage pratique
  (dépistage stupéfiants)
• Exemples
• morphine, strychnine, phénytoïne, sulfamides,
  pénicillines, amphétamines, métaux lourds (Hg,
  bismuth).

170
Elimination Stockage

• Médicaments et toxiques environnementaux dont
  l'élimination est difficile ou impossible ?
  stockage dans les graisses (insecticides,
  goudrons)
• Dans les os métaux lourd (Plomb, strontium)
• Phanères intérêt médico-légal des cheveux
  métaux lourds (arsenic et Napoléon, mercure et
  Mozart, ...), soumission chimique (GHB, ...)
• Tétracyclines colorent en jaune les dents des
  enfants.

171
Interactions médicamenteuses liées à une
inhibition de la P-glycoprotéine
172
Interactions médicamenteuses

•  plus un patient prend de médicaments, plus la
  probabilité quune réaction indésirable se
  produise est grande 
• Dordre pharmacocinétique ou pharmacodynamique
• ATTENTION si
• Principe actif avec fenêtre thérapeutique étroite
  
• Médicaments modulant lactivité des enzymes du
  métabolisme.

173
MDR (multidrug Resistance)

• Ensemble de protéines membranaires comme la Pgp
• Transportent hors des cellules de nombreux
  xénobiotiques
• Importance des transporteurs de la MDR dans
  la pharmacocinétique de nombreuses molécules et
  leur potentiel à générer des interactions
  médicamenteuses.

174
Pgp Description (1)

• Superfamille des transporteurs ATP (ATP Binding
  cassette)
• Chez lhomme, produite du gène ABCB1 ou MDR1.
• GP transmb de 170 kDa constituée de 2
  polypeptides fonctionnant comme une pompe ATP
  dépdte.
• Localisation apicale doù efflux directement dans
  la lumière des vaisseaux sanguins ou de
  canalicules.
• Cancérologie la Pgp confère aux cellules une
  chimiorésistance vis-à-vis de nombreux substrats
  en refoulant ces molécules doù diminution des
  concentrations intracellulaires.
• Rôle physiologique de protection des cellules.

175
(No Transcript)
176
(No Transcript)
177
Pgp description (2)

• Localisation reins, foie, côlon, intestin grêle,
  cerveau, testicules, placenta.
• Existence dinhibiteurs de la Pgp parmi des
  molécules pharmacologiques dutilisation courante.

178
(No Transcript)
179
ATP
XB
180
Pgp description (3)

• Conséquences de la diminution de lactivité de la
  Pgp interactions médicamenteuses modifiant
  labsorption, lexcrétion et la distribution des
  substrats de la Pgp

181
Effets sur la biodisponibilité des Médicaments (1)

• Tractus digestif Pgp à la surface des
  entérocytes
• Diminue labsorption des mdcts pris par voie
  orale
• Excrète dans la lumière intestinale des principes
  actifs présents dans la circulation générale

182
Effets sur la biodisponibilité des Médicaments (2)

• Foie Pgp à la surface des hépatocytes qui
  bordent les canalicules biliaires
• Excrétion des xénobiotiques dans la bile
• Rein Pgp à la surface des cellules
  endothéliales des tubules rénaux
• Excrétion des médicaments dans lurine

183
(No Transcript)
184
Effets sur la distribution des médicaments

• Présence de Pgp au sein des barrières
  hémato-tissulaires (hémato-encéphalique,
  hémato-testiculaire, hémato-placentaire).
• Modulation de lactivité de la Pgp dans ces
  structures? modification de la distribution
  tissulaire des médcts ? exposition accrue des
  organes protégés par ces barrières ? effets
  indésirables.

185
(No Transcript)
186
Barrière hémato-encéphalique (1)

• Pgp en quantité importante dans les cellules
  endothéliales des capillaires cérébraux de la
  BHE.
• Pgp capte les xénobiotiques présents dans le
  tissu cérébral et les efflue directement dans les
  capillaires sanguins.

187
Barrière hémato-encéphalique (2)

• Exemple 1
• kétoconazole (antifongique) inhibiteur in vitro
  de la Pgp.
• Coadministration de kétoconazole 200 mg per os a
  entrainé une augmentation des concentrations de
  ritonavir et saquinavir (antiprotéases thérapie
  anti-VIH) dans le LCR et concentrations
  plasmatiques des antiprotéases non modifiées.

188
Barrière hémato-encéphalique (3)

• Exemple 2
• Pgp impliquée dans le passage cérébral de la
  majorité des antiépileptiques.
• Existence dun polymorphisme pour le gène ABCB1
  codant pour la Pgp? surexpression Pgp au niveau
  BHE? Résistance de certains patients aux
  traitements antiépileptiques.

189
Barrière fœto-placentaire (1)

• Pgp présentes à lapex des syncitiotrophoblastes
  du placenta  efflue  les xénobiotiques du sang
  fœtal vers le sang maternel.
• Modèle de barrière fœto-placentaire à partir de
  cellules épithéliales de choriocarcinome
  placentaire humain mise en évidence dune
  inhibition pharmacologique de médicaments comme
  la vinblastine, la vincristine, ou la digoxine
  par des inhibiteurs de la Pgp comme la
  ciclosporine A.

190
Barrière fœto-placentaire (2)

• ATTENTION à la médication au cours de la
  grossesse Inhibition de la Pgp par certains
  médicaments? augmentation possible des taux
  sanguins fœtaux et risque deffets toxiques pour
  le fœtus.

191
Pharmacocinétique

• Pharmacologie PCEM 2
• P. GUERARD

192
Pharmacocinétique

• 2 conditions pour qu un médicament agisse
• Action du principe actif
• Présence sur le lieu d action

193
Pharmacocinétique

• Objectifs
• Quantification du cheminement d'un médicament
  dans l'organisme selon des concepts mathématiques
  et des modèles abstraits
• Buts
• Appliquer les règles générales au cas d'un malade
  donné
• Prévoir les doses et fréquences d'administration
  du médicament.
• Ajuster ce régime de doses.

194
Pharmacocinétique

• Moyens
• Prélèvements
• Humoraux sang , urine, salive, bile, LCR,
  lymphe
• Tissulaires biopsies (ATB ou anticancéreux)
• Imagerie
• Gamma-caméra, SRMN.
• Dosage ou détermination des concentrations
• Tout prélèvement doit être situé dans le temps
  par rapport à l'événement initial
  administration du médicament.
• En pratique, pour le suivi thérapeutique,
  prélèvement pour dosage dun médicament se fait
  avant prise

195
Paramètres pharmacocinétiques Biodisponibilité

• Biodisponibilité
• fraction du principe actif (PA) qui atteint le
  compartiment central en tenant compte de la
  vitesse à laquelle ce compartiment est atteint.
• Compartiment central
• Volume virtuel dans lequel la concentration
  serait partout identique volume dans lequel se
  distribue le PA étudié sang car permet des
  échanges avec l'ensemble des tissus de
  l'organisme.
• Volume varie selon nature du médicament.
• Notion de fraction de dose par certaines voies
  d'administration, une partie du PA n'atteindra