Principes de l

1
Principes de lapproche de Population et
applications à ladaptation de posologie
individualisée
Vincent Jullien (vincent.jullien_at_svp.aphp.fr) Phar
macologie Clinique Groupe Hospitalier
Cochin-Saint-Vincent de Paul
2
Principes généraux (1)

• La pharmacocinétique relation entre la dose et
  la concentration dune molécule modèle
  paramètres pharmacocinétiques
• Ex 1 compartimentvoie oraleétat déquilibre

3
Principes généraux (2)

• Or pharmacocinétique caractérisée par variabilité
  interindividuelle des paramètres
  pharmacocinétiques

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Principes généraux (3)

• Pour une même dose ? concentration très
  différentes dun individu à lautre
• ? chez certains individus risque de
  concentrations élevées
• ? Chez dautres individus risque de
  concentrations basses
• ? Risque de surdosage (toxicité) ou sous-dosage
  (inefficacité) si marge thérapeutique trop
  étroite

5
Principes généraux (4)

• Importance de  maîtriser  la variabilité
  interindividuelle des paramètres
  pharmacocinétiques
• ? administrer la dose adequate pour chaque
  patient
• Quelle méthodologie pour létude de la
  variabilité interindividuelle?

6
Pharmacocinétique individuelle (1)

• En PK  individuelle  1 cinétique par individu
  calcul des paramètres PK individuels

Exemple pour lindividu i
7
Pharmacocinétique individuelle (2)

• Cinétique individuelle répétée sur n individus ?
  statistiques descriptives (moyenne et écart-type)
  des paramètres pharmacocinétiques dans la
  population étudiée approche  two-stage 
• MAIS comporte sieurs limites

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Limites approche  two-stage 

• Nécessite beaucoup de prélèvements par individus
• nappréhende pas lerreur sur lestimation des
  paramètres individuels ? surestimation de la
  variabilité interindividuelle
• Approche uniquement  descriptive  et non
   explicative  de la variabilité
  interindividuelle
• Résultat peut être perturbé par des problèmes de
  LOQ

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Approche two-stage et LOQ
LOQ
10
Approche two-stage conclusion

• peu adaptée à la caractérisation de la
  variabilité interindividuelle
• Méthodologie optimale Pharmacocinétique de
  population

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Pharmacocinétique de population principes (1)

• Analyse simultanée des concentrations provenant
  de tous les patients
• Estime les paramètres pharmacocinétiques moyens
  ainsi que leur variabilité dans la population
  étudiée
• Identifie les paramètres (ou covariables) qui
  influencent cette variabilité
• Détermine les relations reliant ces covariables
  aux paramètres pharmacocinétique

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Pharmacocinétique de population principes (2)

• Pharmacocinétique de population
  Modélisation de la variabilité interindividuelle
  des paramètres pharmacocinétiques

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Méthodologie (1)

• Grand nombre de patients
• Nombre de prélèvements par patient peu être
  faible linformation provenant de la population
  compense le peu dinformation pour un individu
  donné
• De préférence 1 point par phase cinétique
• Idéalement 1 point par paramètre à estimer
• De façon empirique le nb total de points 100
  10-15 points par covariable

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Méthodologie (2)

• Lensemble des points doit décrire la
  pharmacocinétique de la molécule (entre 2
  administrations si étude à létat déquilibre)

Individu 1 Individu 2 Individu 3 Individu 4
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Méthodologie (3)

• Alternative les points sont situés à des temps
  préalablement déterminés par D-optimalité de
  sorte à minimiser lincertitude (écart-types) sur
  les valeurs estimées

Individu 1 Individu 2 Individu 3 Individu 4
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Méthodologie (4) D-optimalité

• Détermine de façon rationnelle le nombre de
  sujets, le nombre de prélèvement par sujet, et
  les heures de prélèvement ( design) nécessaires
  pour létude
• MAIS
• Nécessite de connaître au préalable les valeurs
  moyennes des paramètres PK et leur variabilité
  dans la population étudiée
• Ne permet pas pour linstant de prendre en compte
  linfluence de covariables dans la détermination
  du design de létude

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Méthodologie (5)

• Patients représentatifs de la population à
  traiter ? Éviter les critères de sélection trop
   drastiques 
• Relever pour chaque patients les valeurs des
  covariables pertinentes
• Développer le modèle pharmacocinétique de
  population

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Modèle pharmacocinétique de population

• modèle pharmaco-statistique
• Comporte 3 parties
• - Le modèle pharmacocinétique structural
• - Le modèle de lerreur résiduelle
• - Le modèle de la variabilité interindividuelle

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Modèle structural

• Décrit le modèle pharmacocinétique moyen dans la
  population étudiée
• Les paramètres PK paramètres moyens dans la
  population
• Ex

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Erreur résiduelle (1)

• Définie lécart entre la concentration prédite
  (calculée) par le modèle et la concentration
  observée (mesurée)
• Cobs Cpred e
• e suit une loi normale centrée sur 0 et de
  variance s²
• Regroupe les erreurs de dosages, les erreurs de
  renseignements (posologies, heures
  dadministration et de prélèvement), les écarts
  au modèle structural

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Erreur résiduelle (2)
s
Concentration Prédite
e
Concentration observée
22
Erreur résiduelle (3)

• Peut se modéliser de plusieurs façons selon la
  situation
• - Erreur résiduelle additive
• - Erreur résiduelle proportionnelle
• - Erreur résiduelle mixte

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Erreur résiduelle additive (1)

• Suppose que la variance de lerreur est
  indépendante du niveau de concentration
• Sutilise en pratique si les concentrations
  varient de moins de 1 log10

s
24
Erreur résiduelle additive (2)

• Cobs Cpred e
• Cobs-Cpred e
• SD(Cobs-Cpred ) SD(e) s

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Erreur résiduelle proportionnelle (1)

• Suppose que la variance de lerreur est
  proportionnelle à la concentration mesurée
• Sutilise en pratique si les concentrations
  varient de plus de 1 log10

Cobs Cpred x (1 e)
Concentration
Temps
26
Erreur résiduelle proportionnelle (2)

• Cobs Cpred x (1e)
• Cobs Cpred e x Cpred
• SD(Cobs-Cpred) SD(e x Cpred) s x Cpred

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Erreur résiduelle mixte

• Combinaison des 2 modèles précédent
• Sutilise quand les concentrations varient de
  plus de 1 log10 et que les concentrations basses
  sont proches de la LOQ dont la variance est
  considérée constante
• Cobs Cpred x (1e1)e2

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Variabilité interindividuelle (1)

• Représente lécart entre la valeur dun paramètre
  pharmacocinétique chez un individu i et la valeur
  moyenne de ce même paramètre dans la population
• CLi CLpop ?i
• ? suit une loi normale centrée sur 0 et de
  variance ?²

29
Variabilité interindividuelle (2)
?
?i
?
0
CLi
?i
CLpop
Clairance du médicament
30
Variabilité interindividuelle (3)

• Peut se modéliser de différentes façons selon les
  hypothèses supposées
• Additive
• proportionnelle

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Variabilité interindividuelle additive (1)

• La variance de lerreur est constante

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Variabilité interindividuelle additive (2)

• CLi CLpop ?i
• SD(CLi) SD(?i) ?
• CV(CLi) 100 x ?/CLpop
• ? suppose que le paramètre PK suit une loi
  normale de moyenne CLpop et de variance ?²

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Variabilité interindividuelle proportionnelle (1)

• La variance de lerreur est proportionnelle à la
  valeur du paramètre

Paramètre PK vrai
Paramètre PK calculé
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Variabilité interindividuelle proportionnelle (2)

• CLi CLpop x e?i ? logCLi logCLpop ?i
• e?i (1 ?i) ?
• CLi CLpop x (1?i)
• CLi CLpop ?i x CLpop
• CLi CLpop ?i x CLpop
• SD(CLi CLpop) SD(?i x CLpop)
• SD(CLi) CLpop x ?
• CV(CLi) 100 x ?
• CLi suit une loi lognormale de variance (CLpop x
  ?)²

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Modèle de la variabilité interindividuelle (1)

• Sert à expliquer la variabilité interindividuelle
  du paramètre PK
• Cest à ce niveau que les covariables
  explicatives sont incluses (caractéristiques
  physiologiques, biologiques, pharmacologiques)

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Modèle de la variabilité interindividuelle (2)

• ?1 et ?2 quantifient limpact de la covariable
  sur la variabilité interindividuelle du paramètre
  pharmacocinétique
• ?1 ?2 . Xi CLpopi valeur moyenne de la
  clairance de tous les patients ayant la même
  valeur de covariable

37
Relation entre variabilité interindividuelle et
erreur résiduelle
38
Problème didentifiabilité

• Nécessité davoir plusieurs prélèvements par
  individu
• Sinon impossibilité de différencier variabilité
  interindividuelle de lerreur résiduelle

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Variabilité interoccasion

• 1 occasion 1 administration
• Variabilité interoccasion variabilité
  intraindividuelle sur les paramètres
  pharmacocinétiques changement des valeurs des
  paramètres PK dun même individu dun jour à
  lautre
• Pour être estimée plusieurs prélèvement par
  occasion pour au moins 2 occasions pour chaque
  individu
• Pi Ppopi x e(?i?i)

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Covariables habituelles (1)

• Poids corporel
• Vd des molécules lipophiles Débit Sanguin, CLint
  f(poids) ? Relation entre Poids et CL
• Âge
• Evolution des fonctions rénale et hépatique
  (maturation chez lenfant )
• Modification du rapport Masse maigre/grasse (Vd)

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Covariables habituelles (2)

• Marqueurs de la fonction rénale (CL des
  médicaments éliminés par le rein) SCr,
  Poids/Scr, CLCr
• Marqueurs de la fonction hépatique (CL des
  médicaments éliminés par le foie, Vd et CL des
  molécules fixées au protéines plasmatiques) TP,
  albuminémie, protidémie, score de Child-Pugh

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Covariables habituelles (3)

• Polymorphisme génétique des enzymes responsables
  du métabolismes
• Fonction cardiaque
• Effet sur CL (Qh et Qr) Effet sur Vd
• Sexe (CL)
• FG, métabolisme

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Covariables habituelles (4)

• Etat de Choc
• Effet sur CL (?? Débit sanguin)
• ? Vd molécules lipophiles
• Vd molécules hydrophiles
• Syndrome inflammatoire
• ? Orosomucoïde ? effet sur Vd et CL

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Modèle de population représentation finale

• MODELE STRUCTURAL

• MODELE DE VARIABILITE INTER-INDIVIDUELLE
• CL ?1 ?2 . X1 ?1
• V ?3 ?4 . X2 ?2

• MODELE DE VARIABILITE INTRA-INDIVIDUELLE (ERREUR
  RESIDUELLE)
• Ccal Cobs . (1e1) e2

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Paramètres de population à estimer

• ?
• ?
• s

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Analyse des données (1)

• Choix initial du modèle structural
• Selon les études publiées dans la littérature ou
  par visualisations des concentrations en fonction
  du temps en échelle semi-log
• Choix initial du modèle de lerreur résiduelle
• Selon la plage détendue des concentrations (gt ou
  lt à 1 log10) et le niveau par rapport à la LOQ
• Pas de covariable

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Analyse des données (2)

• À partir du modèle initial estimation des
  paramètres moyens dans la population (?, ?, s)
• Calcul des concentrations individuelles aux mêmes
  temps et doses à partir des paramètres moyens
  (les mêmes paramètres sont appliqués à tous les
  individus)

48
Analyse des données (3) choix du bon modèle
structural

• Absence de biais sur le graphique WRES vs TIME
• WRES (Cobs-Ccal)/Ccal résidus pondérés
• TIME délai prise-prélèvement)

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Exemple de courbes de résidus

• Bon modèle bicompartimental

Biais dabord lt0 Puis gt0
50
Analyse de données (4) choix du bon modèle de
lerreur résiduelle

• Absence de biais sur le graphique WRES vs PRED
• PRED concentrations calculées

51
Analyse des données (5) incorporation des
covariables

• Évaluer graphiquement la pertinence des
  covariables potentielles à laide des courbes de
  résidus
• OBS vs PRED concentrations prédites (PRED) en
  fonction des conc observées (OBS)
• WRES vs covariable (concentrations observées
  concentrations calculées) en fonction de la
  covariable candidate
• ?i en fonction des covariables
• Paramètres PK individuels (estimation bayesienne)
  en fonction des covariables

52
Paramètres PK individuels en fonction des
covariables
? Effet du poids et/ou de lâge, Pas deffet de
la créatinine
53
Déviations individuelles (?i) en fonction des
covariables
? Effet du poids et/ou de lâge, Pas deffet de
la créatinine
54
WRES en fonction des covariables
Biais gt 0 clairance observée lt clairance
moyenne
Biais lt 0 clairance observée gt clairance
moyenne
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Test de linfluence dune covariable phase
ascendante

• Se réalise à partir du modèle de base
• Lajout dune covariable pertinente dans le
  modèle doit
• Diminuer significativement la fonction objective
  (p lt0.05)
• Diminuer lerreur interindividu résiduelle
• Améliorer les courbes de résidus (OBS vs PRED
  WRES vs covariable, ? vs covariable) diminution
  des biais

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La fonction objective
Reflète ladequation du modèle aux données
fonction objective dautant plus basse que
ladequation est bonne
La différence des fonctions objectives de 2
modèles suit une loi de X2 dont le nb de ddl
différence du nombre de paramètres entre les 2
modèles
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Principe de lajout de covariables au modèle

• On ne compare que des modèles emboîtés modèles
  qui ne diffèrent que par 1 paramètre
• ? la différence des fonctions objectives de 2
  modèles emboîtés suit une loi de X2 à 1 ddl
• Dans la table de X2, pour 1 ddl, un a 0.05
  correspond à une valeur de X2 3.84
• ? un paramètre (covariable) améliore
  significativement le modèle si son adition a
  entraîné une baisse dau moins 3.84 points de la
  fonction objective

58
Confirmation de linfluence dune covariable
phase descendante

• Toutes les covariables significatives sont
  incorporées simultanément au modèle
• ? obtention du modèle  intermédiaire 
• Les covariables sont retirées aléatoirement et à
  tour de rôle retirées du modèle intermédiaire
• Une covariable est définitivement conservée dans
  le modèle si sa délétion provoque une
  augmentation significative (plt 0.01) de la
  fonction objective

59
Phase descendante

• Un seuil de significativité de 0.01 ? variation
  de la fonction objective de 6.63 points
• But de cette phase éviter la présence de
  covariables corrélées covariables apportant la
  même information sur la variabilité
  interindividuelle du paramètre PK correspondant
  (ex âge et poids chez lenfant)
• À lissu de cette Phase Modèle Final

60
Modèle Final

• Doit se caractériser par
• Absence de biais sur les courbes de résidus (?i
  vs covariable, WRES vs covariable, WRES vs PRED,
  WRES vs TIME)
• Amélioration du graphe OBS vs PRED par rapport au
  modèle de base amélioration de la prédiction
  des concentrations grâce au covariables

61
Absence de biais avec le modèle final ex ? vs
covariables
62
Absence de biais avec le modèle final ex WRES
vs covariables
Modèle final CL/F (L/h) 24.3x( Poids/25) Vd/F
(L) 42.9x(Poids/25)
63
Modèle final amélioration de la prédictivité
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Validation du modèle final

• Validation interne
• Data splitting
• Bootstrap
• Jacknife
• Visual predictive checks
• Validation externe

65
Data splitting

• Séparation de la base de données initiale en 2
  groupes par tirage au sort
• 1 groupe (2/3 ou ¾ des individus) est utilisé
  pour la construction du modèle
• Le groupe restant est utilisé pour la validation
  du modèle
• Si la validation est jugée satisfaisante (OBS vs
  PRED) les données sont regroupées pour réaliser
  une estimation finale

66
Bootstrap

• Constitution dune nouvelle base de données par
  tirage au sort avec remise à partir de la base de
  données initiale
• La nouvelle base contient le même nb de sujets
  que la base initiale
• la nouvelle base peut contenir plusieurs fois un
  sujet présent dans la base initiale (remise) tout
  en ne comportant pas plusieurs sujets de la base
  initiale
• Les paramètres du modèle sont recalculés pour la
  nouvelle base
• Le processus est répété 1000 fois
• Les moyennes et ecart-types des paramètres
  obtenus à partir des 1000 tirages au sort doivent
  être identiques à ceux du modèle correspondant à
  la base dorigine

67
Jack-knife

• Base de données initiale n sujets
• Un individu est retiré aléatoirement de la base
  de données
• Les paramètres sont recalculés pour cette
  nouvelle base de n-1 sujets
• Le processus est répété n fois n bases de (n-1)
  individus
• Les moyennes et ecart-types des paramètres
  obtenus à partir de ces n bases doivent être
  identique à ceux obtenus avec la base initiale

68
Visual predictive checks

• Le modèle final est utilisé pour simuler la base
  de données 1000 fois
• ? obtention de concentrations simulées
• Les concentrations observées doivent être
  homogènement répartis autour de la médiane des
  concentrations simulées
• Moins de 5 des concentrations observées doivent
  être à lextérieur des 5ème-95ème percentiles des
  concentrations simulées

69
Visual predictive checks
70
Validation externe

• Solution préférable mais peu applicable dans la
  pratique
• Modèle bâti sur une base de données
• Modèle validé sur une autre base de données
  provenant dune autre étude

71
Intérêts de la pharmacocinétique de population

• Adaptation a priori de la posologie
• Détermination de groupes de patients à risque
  vis-à-vis dun éventuel sous-dosage ou sur-dosage
• Adaptation a posteriori de la posologie par
  lestimation bayesienne des paramètres PK
  individuels

72
Adaptation a priori de la posologie

1. Calculer les paramètres pharmacocinétiques chez
   un patient donné à laide de ses valeurs
   individuelles de covariables et du modèle de
   population
2. Calcul de la dose à administrer au patient à
   laide des valeurs de paramètres
   pharmacocinétiques trouvés dans létape 1

73
Exemple

• Prédiction de la clairance du carboplatine
  Chatelut et al. J Natl Cancer Inst. 1995 Apr
  1987(8)573-80.

• Selon lAUC voulue ? Dose AUC x CL
• Biais du modèle ? 20 ? Suivi Thérapeutique
  Pharmacologique inutile

74
Exemple (suite)
75
Détermination des population à risque

• Si les relations concentration/effet
  (pharmacocinétique/pharmacodynamique) sont
  connues, les modèles de PKPOP permettent de
  prédire les patients qui, en fonction de la
  valeur de leurs covariables auront une plus
  grande probabilité dêtre dans des zones de
  concentrations inefficaces ou au contraire
  toxiques pour les doses recommandées
• Les modèles permettront aussi de calculer les
  posologies nécessaires pour atteindre la zone
  thérapeutique chez ces patient adaptation a
  priori

76
Exemple le lopinavir chez lenfant
77
Limites de la pharmacocinétique de population

• Les modèles de population ne sont utilisables que
  pour des patients similaires à ceux avec lesquels
  ils ont été validés
• Les modèles prennent très rarement en compte
  lensemble des facteurs influant sur la
  variabilité des paramètres ? il subsiste souvent
  une erreur entre les paramètres calculés pour un
  patient et les paramètres réels chez ce patient
• Distribution multimodale des paramètres PK

78
Distribution des paramètres et PKPOP

• PKPOP suppose distribution normale unimodale

?

• Mais si la distribution est multimodale (ex
  polymorphisme génétique) ? risque de résultat faux

Résultat donné par lanalyse FAUX
Distribution bimodale du paramètre dans la réalité
?1
?2
79
Adaptation a posteriori des posologie approche
Bayesienne

• Lanalyse Bayesienne consiste à estimer des
  paramètres a posteriori à partir dune
  information a priori sur ces paramètres et dune
  information apportée par le patient
• Paramètres a posteriori paramètres PK
  individuels dun patient
• Information a priori paramètres du modèle de
  population
• Information apportée par le patient valeur des
  covariables individuelles mesure dune ou
  plusieurs concentrations plasmatiques à des temps
  donnés pour une posologie connue

80
Estimation Bayesienne des paramètres PK individuel

• Se réalise en minimisant lestimateur Bayesien

81
Méthodologie

• Les concentrations plasmatiques utilisées pour
  lanalyse Bayesienne doivent correspondre à des
  délais administration-prélèvement permettant une
  estimation des paramètres PK souhaités avec la
  plus faible incertitude possible
• ? nécessite de déterminer le schéma de
  prélèvement optimal

82
Détermination du schéma de prélèvement optimal
pour lestimation Bayesienne

• Par D-Optimalité (logiciels ADAPT II)
• calcul théorique qui nécessite de connaître
  les paramètres de population de la molécule
• À partir des paramètres de population de
  cinétiques individuelles complètes
• déterminer de façon empirique la combinaison
  de prélèvements qui permet destimer par méthode
  Bayesienne les paramètres PK avec le plus faible
  biais possible par rapport aux paramètres obtenus
  à partir des cinétiques complètes

83
Estimation bayesienne amélioration de la
prédiction des concentrations individuelles
R 0.91
R 0.696
Paramètres PK calculés par le modèle
Paramètres PK calculés par méthode bayesienne
84
Applications actuelles de ladaptation de
posologie individuelle par méthode Bayesienne

• Mycophénolate
• Aminosides, vancomycine (USCPACK)
• Digitaliques
• Taxotère