ANDROJENLER ve ANABOLIK STEROIDLER

1
ANDROJENLER ve ANABOLIK STEROIDLER
?

• Doç. Dr. E. Pelin KELICEN
• http//yunus.hacettepe.edu.tr/pkelicen

2
(No Transcript)
3
ANDROJENLER

• TESTOSTERON (T)
• DIHIDROTESTOSTERON (DHT)
• ANDROSTENEDION
• DEHIDROEPIANDROSTERON (DHEA)
• Zayif androjenler.
• Pregnenolon, Projesteron, 17-Hidroksi türevleri

4
ANDROJENLER

• En önemli androjen
• ? testiste sentezlenen
  TESTOSTERONdur.
• ? 8mg/gün
• 95i interstisyel Leydig hücrelerinden
• 5i adrenal hücrelerden
• Plazma T 0.6 ug/dl

5
T., hedef hücrede hücre içinde etki
gösterirler. Ciltte, prostatta, seminal
veziküllerde ve epididimiste.
6
ANDROJENLER

• ? Plazma T 0.03ug/dL
• Overlerden,
• Adrenal hücrelerden,
• Diger hormonlarin periferde dönüsümlerinden

7
ANDROJENLER

• Dolasimdaki testosteronun 85i SHBG
• (Seks Hormonu-Baglayan Globüline) baglidir.
• SHBG miktari ?Estrojen, TH, KC sirozunda artar,
• SHBG miktari ?Androjen, GH, obezite ile azalir.
• Geri kalan ALBÜMINe baglanir,
• 2si serbesttir,
• ETKI hücre içine girer ve intraselüler
  reseptörlere baglanir.

8
ANDROJENLER

• HEDEF HÜCRELERDE
• T. ? Dihidrotestosteron
  (Majör androjen)
• 5alfa redüktaz
• Gonadal fonksiyonlarin düzenlenmesi,
• Adipoz doku,
• KC,
• Hipotalamusda
• T. ? Estradiol
• p450 aromataz

9
ANDROJENLER

• T.un parçalanma ürünleri (inaktif)
• Androsteron
• Etiyokolanolakton
• Idrarla itrah edilirler.

10
ANDROJENLER

• ANDROSTENEDION
• DEHIDROEPIANDROSTRON (DHEA)
• DHEA SÜLFAT
• Adrenal medullada sentez edilir.
• ANDROSTENEDION ? Estron
• p450 aromataz
• (Beyin gelisiminde önemli)

11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
ANDROJENLER

• ? T., pubertal gelisimde önemlidir.
• Dokularda genel büyümeyi tetikleyici etkisi,
• Penil-skrotal büyüme,
• Cilt degisiklikleri, kalinlasmasi ve yaglanmasi,
  renginin koyulasmasi, ciltte kan dolasiminin
  artmasi,
• Pubik-aksillar killarin ve sakallarin gelisimi,
• Sebasöz bezlerin (sebum üretimi) gelisimi,
• Larinksin gelisimi, ses tellerinin kalinlasmasi,
• Iskelet gelisimi ve epifiz plaginin kapanmasi,
  vücut kitlesinin artmasi
• Prostat, seminifer veziküller gibi aksesuvar
  bezlerin büyümesi,
• Seksüel davranislarin uyarilmasi ve devami,

14
ANDROJENLER

• ? T., pubertal gelisimde önemlidir.
• Metabolik etkiler
• Hormon baglayan ve tasiyici proteinlerin azalmasi
• Pihtilasma faktörlerinin
• Trigliserid lipazin,
• a1-antitripsin, haptoglobin ve sialik asidin
  KCdeki sentezinde artis,
• Renal eritropoietin sekresyonunda artis,
• HDL seviyesinde azalma.

15
ANDROJENLER

• T., oral yoldan abs. iyi,
• Ancak inaktif metabolitlerine dönüsür.
• T. TÜREVLERI (Oral yoldan aktif)
• METILTESTOSTERON
• FLUOKSIMESTERON
• T. parenteral
• TESTOSTERON PROPIYONAT
• ENANTAT
• ANDEKANOAT,
• SIPIYONAT
• T ve türevleri testosteron eksikliginde yerine
  koyma tedavisinde kullanilir.

16
ANDROJENLER

• FARMAKOLOJIK ETKILERI-1
• ETKI MEKANIZMASI
• T., hedef hücrede hücre içinde etki gösterirler.
• Ciltte, prostatta, seminal veziküllerde ve
  epididimiste
• T. ? 5a-dihidrotestosteron (5a
  -DHT)
• 5a-redüktaz
• 5a -DHT dominant androjendir.
• T ve 5a DHT, sitozolik androjen reseptörlerine
  baglanarak çesitli enzimlerin ve proteinlerin
  büyüme, farklilasma ve sentezinde rol oynar.

17
ANDROJENLER

• FARMAKOLOJIK ETKILERI-2
• TESIR-1
• ? PUBERTEDE SEKONDER SEKS KARAKTERISTIKLERININ
  OLUSMASI,
• ? ERISKINDE, YÜKSEK DOZDA T VE TÜREVLERI
  GONADOTROPIN SALIVERIMINI BASKILAR, INTERSTISYEL
  DOKU VE TÜBÜLLERDE ATROFI,

18
ANDROJENLER

• FARMAKOLOJIK ETKILERI-3
• TESIR-2
• ? , ANDROJENLER PREPUBERTAL ERKEK
  KARAKTERISTIKLERININ OLUSMASINA NEDEN OLUR.
• Yüzde ve vücutta killanmalar,
• Ses kalinlasmasi,
• Klitoriste genisleme,
• Alinda kellesme,
• Kaslanma.

19
ANDROJENLER

• FARMAKOLOJIK ETKILERI-4
• TESIR-3
• ANDROJENLERE MARUZIYET, IDRARDA NITROJEN
  ATILIMINI AZALTIR
• BU DURUM PROTEIN SENTEZININ ARTMASINA,
  PROTEINLERIN DEGREDASYONUNUN AZALMASINA
  ISARETTIR.

20
ANDROJENLER

• KLINIK KULLANIMLARI
• 1) ? ANDROJEN YERINE KOYMA TEDAVISI,
• 2) JINEKOLOJIK HASTALIKLAR,
• 3) PROTEIN ANABOLIK BILESIGI OLARAK,
• 4) ANEMIDE,
• 5) OSTEOPORÖZDE,
• 6) BÜYÜMENIN STIMÜLASYONU,
• 7) SPORDA ANABOLIK STEROID VE ANDROJEN
  SÜISTIMALI
• 8) YASLANMADA

21
ANDROJENLER

• KLINIK KULLANIMLARI-1
• 1) ? ANDROJEN YERINE KOYMA TEDAVISI,
• HIPOGONODAL ERKEKLERDE,
• HIPOPITÜITARIZMDE
• Uzun etki süreli im, T. ENANTAN
• T. SIPIYONAT
• Kisa etki süreli T. PROPIYONAT
• Oral T. ANDEKANOAT
• Transdermal, implant pelletler halinde de
  kullanilir.

22
ANDROJENLER

• KLINIK KULLANIMLARI-2
• 2) JINEKOLOJIK HASTALIKLAR,
• Büyük gögüslerin küçültülmesinde estrojenlerle
  beraber,
• DANAZOL (zayif androjen) endometriyazis
  tedavisinde,
• Premenopozal meme kanserinde,,
• Postmenopozal endometriyal kanamalarda
  estrojenlerle beraber.

23
ANDROJENLER

• KLINIK KULLANIMLARI-3
• 3) PROTEIN ANABOLIK BILESIGI OLARAK,
• Travma, cerrahi girisim, uzun süreli
  hareketsizlik ve agir hastaliklar sonrasinda
  androjenler ve anabolik steroidler uygun diyet
  ve egzersizle beraber yararlidir.

24
ANDROJENLER

• KLINIK KULLANIMLARI-4
• 4) ANEMIDE,
• Aplastik anemi,
• Fanconi anemisi,
• Orak hücreli anemi,
• Myelofibrozis,
• Hemolitik anemi,
• Rekombinant eritropoietin androjenlerin yerini
  almistir.

25
ANDROJENLER

• KLINIK KULLANIMLARI-5
• 5) OSTEOPORÖZDE,
• Androjenler ve anabolik steroidler osteoporözde
  estrojenlerle beraber ya da tekbaslarina
  kullanilirlar.

26
ANDROJENLER

• KLINIK KULLANIMLARI-6
• 6) BÜYÜMENIN STIMÜLASYONU,
• Gecikmis pubertede ? çocuklarinin büyümesini
  stimüle ederler.
• Eger bu ilaçlar dikkatli kullanilirlarsa normal
  eriskin boyutlarina ulasir.
• Tedavi çok siddetli olursa, hizli büyüme
  evresinin ardindan epifiz plaklarinin erken
  kapanmasi nedeniyle tam büyümeye ulasilamaz.
• Tedavi süresince epifiz plaklari X-isinlari ile
  radyolojik olarak sik sik incelenmelidir.

27
ANDROJENLER

• KLINIK KULLANIMLARI-7
• 7) SPORDA ANABOLIK STEROID VE ANDROJEN
  SÜISTIMALI,
• Atletler tarafindan kas kitlesinin ve
  performansin arttirilmasi amaciyla süistimal
  edilirler.

28
ANDROJENLER

• KLINIK KULLANIMLARI-8
• 8) YASLANMADA.
• ? androjen üretimi yas ilerledikça azalir buna
  kas kitlesinin, kas gücünün ve libidonun azalmasi
  eslik eder.

29
ANDROJENLER

• YAN TESIRLER-1
• ? VE PUBERTE ÖNCESI ÇOCUKLARDA ETKILERI
  BELIRGINDIR.
• TESTOSTERON
• ? Killanma, akne, menstrüasyonun inhibisyonu,
  klitoral genisleme, sesin kalinlasmasina neden
  olur.
• Serum lipidleri üzerinde etki yaparak
  aterosklerotik hastalik riskini arttirir.
• Androjenler yenidoganda kullanilmamalidir.

30
ANDROJENLER

• YAN TESIRLER-2
• ? hamilelerde kullanimi, fetüsta genital
  anomalilere neden olur.
• Sodyum ve su tutulumu özellikle kalp ve böbrek
  rahatsizligi olan hastalarda dikkatle
  izlenmelidir.
• Sentetik androjenler ve anabolik türevleri
  kullanilirken KC fonksiyon testleri dikkatle
  izlenmelidir. Hepatik fonksiyon bozukluklarinda
  bilirubin seviyelerinde artis ve kolestatik
  sarilik meydana gelebilir.

31
ANDROJENLER

• YAN TESIRLER-3
• Yasli ?, prostatik hiperplazi ve üriner
  retansiyon meydana gelebilir.
• ? yerine koyma tedavisi akneye, uyku apnesine,
  eritrositozise, jinekomastiye ve azoospermiye
  neden olabilir.
• Androjenler yüksek dozda, plazma HDLyi düsürür,
  LDLyi yükseltirler.
• Hepatik adenoma ve karsinoma bildirilmistir,
• Agresiviteyi ve psikotik semptomlara yol
  açabilirler.

32
ANDROJENLER

• KONTRENDIKASYONLARI!
• HAMILELERDE,
• PROSTAT VE MEME KANSERINDE,
• YENI DOGAN VE KÜÇÜK ÇOCUKLARDA,
• (Çocuklarda büyümenin indüksiyonu için
  kullanildiklarinda özel dikkat gerektirmektedirler
  . SOMATOTROPIN tercih edilebilir.)
• ÖDEMIN ESLIK ETTIGI KALP VE BÖBREK HASTALIGI
  OLANLARDA,
• ANABOLIK ANDROJENLERLE TEDAVI EDILEN APASTIK
  ANEMILI HASTALARDA HEPATOSELÜLER KARSINOMA
  GÖZLENDIGI IÇIN CSF (Koloni-Stimüle edici Faktör)
  tercih edilir.

33
(No Transcript)
34
ANDROJENLERIN BASKILANMASI VE ANTIANDROJENLER

• ANDROJENLERIN BASKILANMASI-1
• ? Ilerlemis prostat karsinomasinda, orsiektomi
  veya yüksek doz estrojen tedavisi ile androjenler
  baskilanabilir.
• Bu tedavi psikolojik tesirler ve jinekomastiye
  neden olabilir.
• GnRH analoglari
• GOSERELIN
• NAFARELIN,
• BUSERELIN,
• LÖPROLID kanda pulsatil degil devamli
  verilerek gonodotropin salimini
  baskilayabilir.

35
ANDROJENLERIN BASKILANMASI VE ANTIANDROJENLER

• ANDROJENLERIN BASKILANMASI-2
• LÖPROLID ASETAT (sc) Prostat karsinomasinda,
• GOSERELIN (sc),
• GnRH agonistiyle beraber FLUTAMID kombinasyonu,
  androjenik aktiviteyi inhibe eder.

36
ANDROJENLERIN BASKILANMASI VE ANTIANDROJENLER

• ANTI-ANDROJENLER-1
• Fazla miktarda testosteron üreten hastaliklarin
  tedavisinde
• 1-Sentez inhibitörleri veya
• 2-Reseptör antagonistleri
• kullanilir.

37
(No Transcript)
38
ANDROJENLERIN BASKILANMASI VE ANTIANDROJENLER

• ANTI-ANDROJENLER-1
• 1- Sentez inhibitörleri
• KETOKONAZOL
• Antifungal,
• Adrenal ve gonodal steroid sentezini inhibe
  eder,
• p450 enzimlerini inhibe eder,
• Insan plasental aromataz aktivitesini azaltir
  (ovaryum aromatazina dokunmaz),
• SHBPe bagli estradiol ve dihidrotestosteronu
  baglanma yerlerinden uzaklastirarak plazmada
  estradioltestosteron oranini arttirir,
• Cushing Sendromunda ve prostat karsinomunda
  kullanilmaktadir,
• Reversibl jinekomastiye neden olur.

39
(No Transcript)
40
ANDROJENLERIN BASKILANMASI VE ANTIANDROJENLER

• ANTI-ANDROJENLER-2
• 1- Sentez inhibitörleri
• FINASTERID
• T ? Dihidrotestosteron (Majör
  androjen)
• 5a redüktaz
• 5a redüktaz enzimini inhibe eder,
• Oral yoldan aktiftir,feçesten itrah edilir.
• ? Bening prostat hiperplazisinde,
• Ilerlemis prostatik karsinomada kullanilir.
• ? hirsutizm tedavisinde etkinligi kanitlanmis
  olmasina ragmen kadin ve çocuklarda
  kontrendikedir.

41
(No Transcript)
42
ANDROJENLERIN BASKILANMASI VE ANTIANDROJENLER

• ANTI-ANDROJENLER-3
• 1- Reseptör Antagonistleri
• SIPROTERON VE SIPROTERON ASETAT
• Hedef organda androjenlerin etkisini inhibe
  eder,
• LH ve FSHi baskilayarak antiandrojen
  etkinligini arttirir,
• ? hirsutizm ve ? asiri seksüel dürtünün
  tedavisinde kullanilir,
• FLUTAMID
• Prostatik karsinomada etkilidir,
• Androjen reseptörlerinin kompetitif antagonisti
  gibi davranir,
• Hafif jinekomastiye ve reversibl hepatik
  toksisiteye neden olabilir.
• ? asiri androjen üretimine karsi da
  kullanilirlar.

43
(No Transcript)
44
ANDROJENLERIN BASKILANMASI VE ANTIANDROJENLER

• ANTI-ANDROJENLER-4
• 1- Reseptör Antagonistleri
• BIKALUTAMID
• Prostatik karsinomada etkilidir,
• Flutamidden daha az GI yan tesir gösterir.
• SPIRANOLAKTON
• Aldosteronun kompetitif inhibitörüdür,
• Hedef dokuda androjen reseptörlerine karsi
  dihidrotestosteronla yarisir,
• Plazma testosteron ve androsteron seviyesini
  azaltir.
• ? hirsutizm tedavisinde FINASTERID, FLUTAMID ve
  SIPROTERON kadar basarilidir.

45
(No Transcript)
46
? KIMYASAL KONTRASEPSIYONAzoospermi

• TESTOSTERON ve T. ENANTAT
• T DANAZOL
• T. ENANTAT (im) LEVONORGESTREL
• GOSSIPOL
• Pamukyagi türevi,
• Seminifer tübül epitelini haraplar ancak
  testisin endokrin fonksiyonlarini bozmaz,
• Gossipol ve gossipol aseteik asit,
• Hipokalemi majör yan tesiridir ve geçici
  paralize neden olabilir.
• Intravajinal spermisit kontraseptif olarak da
  denenmektedir.

47
MÜSTAHZAR ÖRNEKLERI
48
Kaynaklar

• Prof. Dr. S. Oguz Kayaalp, Rasyonel Tedavi
  Yönünden Tibbi Farmakoloji, 10. Baski, Hacettepe
  Tas, 2002.
• Bertram G. Katzung, BasicClinical Pharmacology,
  7th edition, AppletonLange, 1998.