D VITAMINI VE KALSIYUM METABOLIZMASI

1
D VITAMINI VE KALSIYUM METABOLIZMASI

• Doç.Dr.M.Kemal Yildirim

2

• Yapi ve olusumlari yönünden birbirine benzeyen
  iki türlü D vitamini vardir
• Bunlardan biri kalsiferol (D2 vitamini)dir. Bu
  madde, bir ön-vitamin olan bitkisel kaynakli
  ergosterol seklinde besinler içinde alinir ve
  ciltte toplanir.

3

• Cildin ultraviyole isinlarina maruz kalmasi
  sonucu ergosterol, kalsiferol(ergokalsiferol)a
  dönüsür.
• Bu madde karacigerde ve böbreklerde
  hidroksillenmek suretiyle etkin (hormon) sekli
  olan 1,25 (OH)2D2 vitaminine çevrilir.

4

• D vitamininin ikinci türü kolekalsiferol (D3
  vitamini)dür.
• Bu madde disaridan alinmaz,vücutta sentez edilir,
  bu nedenle gerçekte bir vitamin degil, bir hormon
  analogunun prekürsörüdür.

5

• Kismen, hayvansal kaynakli besinler içinde
  alinir.
• Karaciger ve böbreklerde biyotransformasyona
  ugrayarak etkin sekli olan,
  1,25-dihidroksikolekalsife
  rola 1,25-(OH)2D3 vitaminine dönüsür.

6

• Absorpsiyon
• D2 ve D3 vitaminleri ince barsaktan absorbe
  edilirler.
• Bu olay besinsel lipidlerin absorpsiyonu gibi
  safra asidlerinin varligini gerektirir.
• D3 vitamini daha çabuk ve daha fazla absorbe
  edilir.

7

• Dagilim
• D vitaminleri ve aktif metabolitleri kanda özel
  bir a-globülin olan D vitamini-baglayan protein
  tarafindan tasinirlar.
• Yarilanma ömürleri 3-4 hafta kadardir.
• Kanda en fazla bulunan fraksiyon karacigerde
  olusan 25-(OH) metabolitidir.

8

• D vitaminleri oldukça lipofilik maddelerdir.
• Karacigerde ve yag dokusunda birikirler.
• Buradaki vitamin stoku rezervuar görevi yapar.

9

• Biyoaktivasyon
• Kolekalsiferol iki basamakli bir
  biyotransformasyona (biyoaktivasyon) ugrayarak
  asil etkin sekli olan 1,25-(OH)2D3e
  (kalsitriola) çevrilir.
• Ilk basamak 25-hidroksilasyon basamagidir.

10

• Karaciger hücrelerinde mikrozomal ve
  mitokondriyel yerlesim gösteren bir oksidaz
  tarafindan 25-hidroksikolekalsiferola
  dönüstürülür.
• Ikinci basamak, 1 a-hidroksilasyon basamagidir ve
  böbreklerde proksimal tubuluslarda olur.

11

• Orada 25-hidroksikolekalsiferol, mitokondriyel
  bir sitokrom P450 enzimi olan 1a-hidroksilaz
  tarafindan en etkin hormon sekli olan
  1,25-dihidroksikolekalsiferola
  (1,25-(OH)2D3e) dönüstürülür.

12

• EliminasyonD vitaminleri ve metabolitleri,
  steroidler gibi karacigerde hidroksillenmek ve
  konjügasyon suretiyle inaktive edilirler.
• Bu olayda karacigerin mikrozomal karma
  fonksiyonlu oksidazlari (sitokrom P450 enzim
  türleri) kismen rol oynarlar.
• Fenitoin ve fenobarbital gibi epilepsili
  hastalarda uzun süre kullanilan ilaçlar, bu
  enzimleri indükleyip D vitamini ile onun etkin
  metabolitlerinin inaktivasyonunu hizlandirdiklari
  için nisbi D vitamini yetersizligi
  olusturabilirler.

13
D vitamini reseptörleri

• D vitamini aktif metabolitlerini spesifik olarak
  yüksek afiniteli bir sekilde baglayan ve onun
  hedef hücrelerdeki etkisine aracilik eden özel
  reseptörler barsak epiteli, böbrek tubulus
  hücreleri ve kemik hücreleri gibi hedef
  hücrelerde sitoplazma ve nukleus içinde
  bulunmustur.

14

• Bunlar steroid ve tiroid hormon reseptörlerine
  özellikleri bakimindan benzer.
• D vitamini reseptörüne en yüksek afinitesi olan
  madde 1,25-dihidroksikolekalsifer
  oldur.

15
Fizyolojik ve farmakolojik özellikleri

• D vitamininin iki temel fizyolojik görevinden
  biri vücutta kalsiyum ve fosfat tutulmasini
  saglayip, bunlarin kan düzeyini yükseltmek ve
  ikincisi de tutulan bu iki iyonun kandan kemik
  matriksine geçmesini saglamaktir. Böylece
  kemiklerin mineralizasyonu mümkün olur.

16

• D vitamini, bu ana görevi baslica üç hedef yapiyi
  etkilemek suretiyle yapar
• 1.Barsaktan kalsiyum ve fosfat absorpsiyonu D
  vitamini ve onun aktif metabolitleri ince barsak
  epiteli tarafindan Ca absorpsiyonunu
  artirirlar. Daha ufak ölçüde olmak üzere fosfat
  ve magnezyum absorpsiyonunu da artirirlar.

17

• 2.KemiklerD vitamininin antirasitik etkisi
  vardir.D vitamini yetersizligi yapilmis
  hayvanlarda osteoid dokuda kalsiyum birikmesini
  (kalsifikasyonu veya mineralizasyonu) artirdigi
  saptanmistir.
• D vitamininin anabolik etkisi de vardir. Böylece
  kemik protein matriksinin yapimindan sorumlu olan
  osteoblastlari aktive eder.

18

• Böbrekler1,25-(OH)2D3 ultrafiltrattaki Ca2 ve
  fosfatin tubulus hücreleri tarafindan
  reabsorpsiyonunu direkt etkisiyle artirir.
• Böylece, kalsiyum ve fosfat itrahini azaltir.

19
D vitamini preparatlari ve aktif türevleri

• Vücutta biyoaktivasyon sirasinda dogal olarak
  olusan asagidaki hidroksilli etkin D vitamini
  metabolitleri sentezle ilaç olarak yapilmislar ve
  tibbi kullanima girmislerdir
• 1a) Kalsitriol
  (1,25-dihidroksikolekalsiferol)
• Gravimetrik etki gücü ve efikasitesi en yüksek
  olan D vitamini türevidir.
• Bu nedenle dozu dikkatli bir sekilde ayarlanmali
  ve izlenmelidir. Doz fazla geldiginde hizli
  gelisen hiperkalsemi olusturur.Fakat ilaç
  kesilince hiperkalsemi diger türevlerin yaptigi
  hiperkalsemiye oranla daha çabuk kaybolur.

20

• Klasik D vitaminlerine baslica üstünlükleri
  sunlardiri)kronik böbrek yetmezligi olgularinda
  etkilidir,ii)etkisi daha çabuk baslar,
  iii)eliminasyon yarilanma ömrü (3-5 gün kadar), D
  vitaminlerininkine göre (3-4 hafta) çok kisa
  sayilir bu nedenle asiri doza bagimli akut
  intoksikasyon belirtilerinin düzeltilmesi daha
  kolaydir.

21

• Kronik böbrek yetmezligine bagli renal
  osteodistrofinin tedavisinde tercihen
  kullanilir.
• Postmenopozal osteoporozda kalsiyum
  suplemantasyonu ile birlikte verilebilir.
• Hipoparatiroidizme ve psödohipoparatiroidizme
  bagli hipokalsemiyi hizli bir sekilde düzeltir.
• Kalsitriol tedavisi sirasinda plazma Ca2
  düzeyinin belirli aralarla izlenmesi de tavsiye
  edilir.

22

• Hiperkalsemi nedeniyle, kalp glikozidlerinin
  toksisitelerini artirmalari mümkündür.
• Tiazid türevi diüretik alanlarda, kalsemiyi daha
  fazla yükseltirler.
• 1b)Alfakalsidol
  (1a-hidroksikolekalsifero
  l)
• Bundan önceki ilaç gibi güçlü, fakat ona oranla
  biraz daha düsük etkinlik gösterir.
• Etkisi onunkine göre geç baslar ve daha uzun
  devam eder.
• Kullanilis yönünden kalsitriola benzer.En önemli
  indikasyonu, kronik böbrek yetmezligi
  hastalarinda gelisen renal osteodistrofinin
  proflaksisi ve tedavisidir.
• 1c)Kalsifediol (25-hidroksikolekalsiferol)
• Yukaridaki iki türeve oranla, kütlesine göre
  gösterdigi etkinlik daha düsüktür.

23

• Aktivasyonu için karacigerde hidroksilasyonu
  gerekmediginden malabsorpsiyon sendromu, kronik
  hepatobiliyer hastaliklar ve antikonvülsan
  ilaçlarla tedavi sirasinda gelisen D vitamini
  eksikligine bagli osteomalazinin tedavisinde
  kullanilir.
• Hidroksilli D vitamini türevlerinin gebe
  kadinlarda mutad doz düzeyinde güvenilir olup
  olmadiklari bilinmediginden gebelik sirasinda
  kullanilmalari tavsiye edilmez.

24

• 2.Kalsipotriol
• D vitamininin 1a , 3ß , 24-trihidroksi
  türevidir.Kemikten kalsiyum mobilizasyonu
  üzerindeki etkinligi kalsitriolunkine göre 100
  kez daha düsüktür.
• Psöriyaziste cilt lezyonlari üzerine lokal
  uygulanir. Antipsöriyatik etki mekanizmasi halen
  aydinlatilmamistir.
• 3.Dihidrotasisterol D2 vitamininin indirgenmis
  bir 3ß-hidroksil türevidir.Benzer üstünlüklere
  sahip, önceki üç ilacin çikmasi ile önemini
  kaybetmistir.

25
Kullanilis

• Diyette D vitamini eksikligine bagli beslensel
  (nütrisyonel) rasitizmAgizdan veya i.m.
  Injeksiyonla günde 3.000-5.000 ünite dozunda D
  vitamini verilerek tedavi edilir. Vitaminle
  birlikte kalsiyum preparatlari da verilir.
  Rasitizmin önlenmesi için agizdan günde 400 ünite
  verilir.
• Osteomalasi Tedavi için rutin olarak agizdan
  günde 1.500-3.000 ünite ve akut durumlarda
  agizdan veya parenteral günde 50.000 ünite
  vitamin verilir.

26

• Refrakter (D vitaminine rezistans) rasitizm
  Günde 40.000-60.000 ünite dozunda D vitamini ve
  1-3 g oral fosfat verilir.
• Renal osteodistrofiTedavisi için ya yüksek dozda
  D vitamini kullanilir veya kalsitriol ve
  alfakalsidol gibi 1a-hidroksilli ilaçlar verilir.
• Hipoparatiroidizm Günde 100.000 ünite dozunda
  verilmesi gerekir. Duruma göre alfakalsidol veya
  kalsitriol kullanilabilir.

27
D vitamini zehirlenmesi

• Günde 10.000 ünite vitaminin üç aydan fazla
  verilmesi hipervitaminoza neden olabilir.
• Hiperkalseminin önlenmesi için D vitamini, 4.000
  ünite veya daha yukari farmakolojik dozda
  veriliyorsa ve kalsitriol ve benzeri ilaçlarla
  tedavi sirasinda kan kalsiyum düzeyi mutlaka,
  ayrica D vitamini metabolitlerinin düzeyi
  izlenmelidir.

28

• D vitamininin terapötik indeksi bebek ve
  çocuklarda oldukça düsüktür.Hiperkalsemi uzun
  sürerse bebeklerde mental ve fiziksel gelismede
  gerileme yapar.
• Gebelerde gelisen D hipervitaminozu fötusta sekil
  bozukluklarina ve fötal hipoparatiroidizm
  olusmasina yol açar.

29
Kalsitonin

• Kalsitonin, kemikler üzerindeki antirezorptif
  temel etkisiyle plazmadaki kalsiyum
  konsantrasyonunu düsürür ve yükselmesini
  baskilar paratiroid hormonun fizyolojik
  antagonistidir.
• Preparatlari
• Kalsitoninin baliklardan ve domuz tiroidinden
  hazirlanan preparatlari vardir. Günümüzde
  sentetik insan ve somon kalsitonininden
  hazirlanan müstahzarlar kullanilmaktadir.

30
Kullanilisi

• Kalsitoninin kullanilis yerlerinden biri
  hiperparatiroidizm ve tümörle iliskili osteolitik
  kemik hastaligi gibi durumlarda gelisen
  hiperkalseminin tedavisidir.
• Kadinlarda, postmenopozal osteoporozun önlenmesi
  ve tadavisi için kullanilabilir.
• Paget hastaliginin spesifik iki ilacindan biridir
  (digeri bifosfonatlar).

31
Bifosfonatlar

• Inorganik pirofosfatin, organik analoglaridir.
• Bifosfonatlar, kimyasal ve enzimatik hidrolize
  dayaniklidirlar.
• Pirofosfat gibi, kalsiyum fosfat kristallerine
  yüksek afiniteli sekilde baglanirlarböylece
  kristalin büyümesini, kümelesmesini ve
  çözünmesini inhibe ederler. Bu suretle in vitro
  hücre ve kemik kültürlerinde meydana getirilen
  veya osteoklastlarin in vivo yaptigi kemik
  rezorpsiyonunu inhibe ederler.
• Bifosfonatlar oral biyoyararlanimi çok düsük olan
  ilaçlardir.

32
Baslica indikasyonlari sunlardir

• A) OsteoporozOsteoporozlu insanlarda kemik
  kaybini yavaslattiklari saptanmistir.
• B) Paget hastaligiPrimer olarak kemik
  rezorpsiyonunu ve onunla kenetli olan kemik
  olusumunu sekonder olarak inhibe ederler.
• C) Tümörle iliskili osteolitik kemik
  hastaligiBifosfonatlar kemikte yerlesmis tümörün
  veya metastazin yaptigi lokal kemik yikimini,
  lokal agriyi ve hiperkalsemiyi etkin sekilde
  azaltabilirler.

33

• D) Diger durumlarBifosfonatlar deney
  hayvanlarinda deneysel ektopik kalsifikasyon ve
  osifikasyonu önleyebilirler.Insanlarda etkinligi
  tartismalidir.
• Ilaçlar
• Tibbi kullanima giren ilk bifosfonat bilesigi
  etidronattir. Daha sonra alendronat, klodronat,
  pamidronat ve tiludronat çikmistir.