GLIKOKORTIKOIDLER

1
GLIKOKORTIKOIDLER

• AHMET AKÇAY

2

• Adrenal korteksten sentez edilen analoglardir
• Kortizol (Hidrokortizon)
• Kortizon
• Kortikosteron

3

• 4 halkali 21 karbonludur

4
Metabolizma ve atilim

• Dolasimdaki kortizolün 90dan fazlasi plasma
  proteinlerine baglanir.
• Kortizol Kortikosteroid baglayan globulin
  transkortine yüksek afineteyle baglanirken
  albumine düsük oranda baglanir
• Idrarla atilmadan önce 98 den fazlasi
  karacigerden oksidasyon ve glikuronil transferaz
  ile metabolize olur

5
Uygulama yolu ve emilim

• Hem dogal hem sentetik steroidler lipofilik
  bilesiklerdir
• Oral, IV, SC ve topikal uygulama ile emilim olur

6
Inhale steroidlerin lokal ve sistemik aktivitesi

• Oral steroidlere göre inhale steroidlerin mukozal
  steroid resöptörlerine baglanma kapasitesi daha
  yüksektir
• Plasma yarilanma ömrü önemlidir
• DPI yolu (Diskus) MDI (Basinçli ölçülü doz,
  inhaler) ye göre daha etkilidir

7

• MDI formu
• Yaridan fazlasi agiz ve farinkste depolanir
• Akcigerlere 10-20si ulasir

8

• Metod
• Spaser ve agiz çalkalanmayla inhale steroidlerin
  oral depolanmasi 90a kadar azalir

9
Oral bioyararlanim
Oral bioyarar Volüm dagilim L/kg Etki gücü Yari ömür
Budesonid 6-11 2.7-4.3 12.5 3 saat
Flutikozon lt1 3.7 4000 14 saat
Mometozon lt 1 4.5 4000 4.5 saat
10
Moleküler biyoloji

• Serbest steroid plasma membranini geçer ve
  steroid resöpterlerine baglanir
• Steroid resöptörleri nükleer resöptör ailesi
  (österojen, testeron ve progesteron baglayan)
  üyesidir.
• Steroidin resöptörle iliskisinden sonra steroid
  resöptör kompleksinden sicak sok proteinlerinin
  (Heat shock protein) ayrilmasiyla steroid
  resöptör kompleksi ortaya çikar.
• Bu steroid resöptör kompleksi nükleusa ilerler

11

• Bu kompleks fosforilasyona ugrar ve nükleus içine
  transloke olur ve çesitli genlerin aktivasyonuna
  neden olur
• Spesifik glikokortikoid cevap elementine
  (Glikokortikoid responce element, GRE) dimerle
  baglanarak reseptörü isgal eder
• Bu dimerler Zn ile iliskili yapisal elementlerdir
• Glikokortikoid cevap elementine glikokortikoid
  resöptör kompleksinin baglanmasi RNA polimeraz
  aktivasyonu yapar
• Ortaya çikan kopyadan (transkript) yeni protein
  olusur
• Steroid reseptörleri yeniden olusur

12
(No Transcript)
13
Steroidlerin gen düzenlenmesinde moleküler
mekanizmalar

• Steroid resöptör kompleksi direkt ve indirekt
  olarak gen transkripsiyonunu düzenler
• Glikokortikoid cevap elementine baglanmayla
  transaktivasyon olur ve gen ekspresyonunu etkiler
  
• Inflamatuar genlerin ekspresyonunun süpresyonu
  birkaç mekanizmayla olur
• Direkt olarak inflamasyon yapan hedef genin
  süpresyonu
• Indirek mekanizmasiyla gen ekspresyon süpresyonu

14
Direkt etkiyle inflamatuar gen baskilanmasi

• GRE (glikokortikoid cevap elementi)
  glikokortikoid-reseptör kompleksinin baglanmasi
  hedef genin promoterlerinde GREin negatif
  etkisiyle inflamatuar gen ekspresyonu süprese
  olur

15
Direkt negatif etki
16
Indirekt

• GR-glikokortikoid kompleksi çesitli
  traskripsiyonu aktive eden faktörlere (Aktivatör
  protein-1, AP-1, cevap elementini baglayan
  protein (CREP) octamer baglayan protein-1, OCT-1,
  nükleer faktör IL-6 (NF-IL-6), transkripsiyon
  aktivatör protein (STAT)) baglanarak
  transkripsiyonu engeller

17

• Transkripsiyonu aktive eden faktörlere baglanarak
  bloke eder ve inflamatuar gen transkripsiyonunu
  engeller ve steroidlerin indirekt inhibitör
  etkisi ortaya çikar.

18

• Gen transkripsiyonunda steroidlerin indirekt
  inhibitör etkisi nükleer faktör kappa B (NfkB)
  indüksiyonuyla sonuçlanir)
• Gen transkripsiyonuna steroidlerin indirekt
  inhibitör etkisi hedef gen mRNA
  destabilizasyonuyla sonuçlanir

19
(No Transcript)
20

• Transkripsiyon steroidlerin bazi yan etkilerinden
  sorumlu olabilir

21
(No Transcript)
22
(No Transcript)
23
Glikokortikoid rezistansi

• Steroidler için resöptör afinitesi
• Glikokortikoid resöptör elementine baglanma
• Transkripsiyon faktörüyle veya posttranskripsiyon
  bulgular ile steroid resöptör kompleksiyle
  etkilesimi
• Steroidlere bagli cevabin sitokinlerle inhibisyonu

24
Arisidonik asit metabolizmasi

• Yag asididir
• Fosfolipid membranlarda depolanir
• Lökotrien ve fosfolipid prekürsörüdür
• Antiinflamatuarlar arisidonik asit
  metobolitlerini inhibe eder
• Siklooksikenez inhibisyonu yapar

25
B2 agonistlere etki

• B2 agonistlerin devamli kullanilmasi tasiflaksi
  dezentizasyon yapar
• Steroidler B2 resöptör sayisini ve baglama
  kabiliyetini artirir
• Dramatik olarak B2 cevabi artar
• B2 adenoresöptör gen transkripsiyonu ve B2
  adrenoresöptör promoterinde steroid cevap
  elementine baglanmayi artirir

26
(No Transcript)
27
HÜCRESEL VE MOLEKÜLER MEKANIZMALAR
28
Inflamatuar hücrelerin üretimine
glikokortikoidlerin etkileri

• Bazofil, eozinofil ve monositlerin dolasimdaki
  sayilarini 20 azaltir
• CD4 azaltir
• CD8 sayisini degistirmez
• Akut steroid uygulanmasi NK sayisini degistirmez
• Lökosit sayisindaki degisiklikler 4-6 saat içinde
  baslar ve 24-48 saat devam eder

29
Nötrofiller

• Dolasimda nötrofil sayisini artirir
• Yasam sürelerini uzatir
• Kemik iliginde nötrofil sayilarini artirir

30
Eozinofiller

• IL-5 önemli eozinofilik faktördür ve kemik
  iliginden eozinofil yapilmasini artirir
• Glikokortikoid akcigerlerden salinan IL-5
  salinimini azaltir
• Inhale steroidler akcigere eozinofil göçünü
  önler, antijenle karsilasmayla dolasimda
  eozinofil artisini engeller

31

• Intranazal glikokortikoidler allerjik rinitli
  hastalarda allerjen mevsimi sirasinda
  eozinoillerin kanda artisini inhibe eder, kemik
  iligi eozinofil cevabini azaltir
• Eozinofil yasam süresini artiran IL-3, IL-5 ve
  GM-CSF olusumunu inhibe ederler
• Çalismalarda steroidler allerjik reaksiyonlarda
  ortaya çikan sitokin artisini inhibe eder

32
Bazofiller

• Bazofillerde azaltici etki eozinofillere benzer
• Astim ve kollojen vasküler hastaliklarda
  dolasimdaki bazofil sayisinda azaltici etki
  kronik olarak devam etmez

33
Mast hücreleri

• ACTH veya kortizon konnektif doku mast hücre
  sayisini azaltir
• Bazi çalismalarda oral steroidlerin ciltteki mast
  hücrelerini degistirmedigini göstermistir
• Inhale steroidler bronsial biobsi ve BAL da mast
  hücre sayisini azaltabilir
• Nazal steroidlerin 1-4 hafta kullanilmasi nazal
  biobside mast hücre sayisini azaltmadigi ancak 1
  haftalik tedavi ile bile mast hücre histamin
  içeriginin azaldigi gösterilmistir

34

• Allerjenle maruziyet sonrasi mast hücre sayisi 50
  kat artar
• Allerjen mevsimi öncesi ve sirasinda steroid
  tedavisi ile mast hücre sayisinin artisi inhibe
  olur
• Allerjenle mast hücre göçünü baskilar

35

• 3 haftalik lokal olarak cilde uygulanan steroid
  mast hücre sayisini azaltmamistir ve içindeki
  histamin miktarina etkisi de azdir
• Ciltte lokal steroide bagli mast hücre sayisi
  azalmasi ve histamin içerigi azalmasi steroidn
  toksik etkisine baglidir
• Yüksek doz steroidler ürtikeria pigmentozada gibi
  mast hücre disfonksiyonuyla giden hastaliklarda
  basarili sonuçlarindan dolayi kötüye
  kullanilmaktadir
• Uzun oral steroid tedavi bile allerjene cilt
  testini bile etkilemediginden yüksek etkili
  topikal steroid kullanimini kisitlamaktadir.

36
Allerjik inflamasyondaki steroidlerin etkisi

• Mukozal mast hücrelerinin azaltilmasi allerjene
  akut cevabi azaltabilir
• Mast hücre degranülasyonu insanlarda steroidlerle
  inhibe edilemez
• Steroidlerin akut fazda etkili olamamasinin
  nedenini açiklayabilir

37
Bazofiller

• Bazofillerin Ig Eye bagli degranülasyonu
  steroidlere duyarlidir
• Kronik steroid aliminda bu inhibitör etkiye
  rezistans gelisir

38

• Eozinofillerin apoptozisine neden olarak yasam
  sürelerini kisaltarak allerjik inflamasyonda
  eozinofillerde azalmasindan sorumlu olabilir
• Steroidler eozinofil kemotaksisi, adezyonu ve
  degranülasyonu inhibe edemez

39
Lenfositler

• Dolasan lenfosit sayisini azaltir
• Ig seviyelerine etkisi hafiftir
• B hücre aktivasyonunu inhibe eder
• Yüksek doz steroidler Ig G ve Ig M seviyesini
  azaltirken IgE seviyesini hafif artirir
• Rinitli hastalarin tedavisinde mevsimsel IgE
  artisini inhibe eder
• IgE ve IgG resöptörlerini inhibe eder

40
Monosit, Makrofaj ve Dendritik hücreler

• Makrofajlar inflamatuar mediatörleri salar
  (Lizozim, kollejenaz, elastaz, plasminojen
  aktiatör)
• Kanda monosit sayisini azaltir, monositler
  üzerindeki Fc resöptörlerini azaltir
• Fagositik hücreler üzerinde stimilatör etki yapar
• Steroidler apoptozise ugramis eozinofiller ve
  nötrofillerin fagositozunu artirir
• APC sayisini azaltabilir

41
Endotel adezyon ve Transendotelyal migrasyon

• Çesitli adezyon molekülleri lökositlerin
  toplanmasini saglar ve bunlar selektin ve
  integrinlerdir
• Integrinler lökosit adezyonu saglar
• Integrinler eozinofil ve lenfositlerin
  baglanmasindan sorumludur ve steroidlerle inhibe
  olur

42
Mukozal yüzeyde Lökositlerin Lokalizasyonu

• Eozinofil ve bazofil yasam sürelerini azaltirlar

43
Kan damarlari

• Astmatiklerde permaibilite artisini azaltir
• Damarlardaki endotel histamin resöptörlerini
  azaltir
• Endotel nitrik asit oksidaz ekspresyonu azaltir

44
Havayolu epiteli

• Havayolu epiteli çevresel stimuluslara karsi
  bariyer olusturur, ion transportu ve havayolu
  sekresyonunu hareket ettirir
• Epitel hücrelerinden olusturulan sitokinler ve
  faktörler (IL-1,6,8,11, TNF-alfa, GM-CSF ve
  kemokinler
• Epitel sitokin üretiminin inhibisyonu ile
  inflamatuar hücre aktivasyonu ve inflamatuar
  mediatör olusumunu engeller
• Astim atagi sirasinda bronkore ve mukus
  sekresyonu süpresyonu olur.
• Havayolu sekresyon artisi kismen az bilinir

45
Doku tamiri

• Uzun süreli steroid uygulanmasi yara iyilesmesini
  geciktirir ve yara komplikasyonlarina neden
  olabilir
• Steroid etki bölgeleri
• Eksudasyon ve hücre toplanma fazi
• Toplanan hücrelerin aktivasyonu ve proliferasyonu
• Anjiogenezis
• Fibroplasia ve tamir olusumu

46
Antijen sunumu

• Oral steroidler akut faz cevabinda mediatörlerin
  ortaya çikmasini özellikle mast hücre
  mediatörleri histamin ve PGD2 inhibe etmede
  yetersizdir
• Ancak geç faz mediatörlerini inhibe eder
• Topikal steroidlerin 1 hafta veya daha fazla
  sürede kullanilmasi akut faz cevabini inhibe eder

47
KLINIK BILIM
48
AKUT ASTIMDA KULLANIMI

• Oral veya IV steroid kullanimiyla
• Akciger fonksiyonlarini iyilestirir
• PaO2 seviyesi artmasi
• Hisiltiyi azaltir
• Relapslari azaltir

49

• Astim siddetine göre uygulama yolu ve dozu
  ampirik olarak baslanir
• 0.5,1,2 mg prednizolon ile ayni etki görülmüstür
• Tavsiye edilen prednizon, prednizolon ve
  metilprednizolon 1 MG/KG/doz 6 saatte bir 48 saat
  ve daha sonra 1-2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün)
  2 dozda PEF en yi beklenen PEF degeri 70
  oluncaya kadar verilmesi tavsiye edilir

50
ORAL-IV

• Oral ve IV steroid tedavisi arasinda fark yoktur
• Hipoksi nedeniyle yüksek akimli oksijen gereken
  ciddi resp distresli hastalarda IV steroid
  tedavisine adaydir
• IV tedavide metilprednizolon tercih edilir çünkü
  hidrokortikozonun daha az minerokortikoid etkisi
  vardir
• Eger klinik indikasyon varsa tedaviyi kesmeden
  önce 2-4 gün sabah tek doz 1 mg/kg dozunda devam
  edilebilir

51

• Çocuklar için tablet içemeyenlere likid formu
  (Prelone, Pediapred, orapred) mevcuttur
• Hizli emilir ve likid formu 1 saatte tablet formu
  2 satte serum pik seviyesine ulasir

52
Ciddi Persistan Astimda Oral Tedavi Etkinligi

• Bir grup ciddi persistan astimli hastaya kronik
  steroid gerekir ve steroide bagimli astmatik
  hasta adi verilir
• Bu tür hastalara 48 saatte bir sabah tek doz
  steroid tedavisi çok etkilidir

53
SISTEMIK STEROIDLERIN FARMAKOKINETIGI

• Absorbsiyon, distrübisyon ve eliminasyonunu
  içeren steroidlerin farmokokinetikleri etkinin
  süresi ve önemine katkida bulunur

54

• Yüksek lipofiliktir ve GISden emilimi çok iyidir
• Prednizon ve prednizolon oral alimdan 1-2 saat
  sonra pik plasma konsantrasyonu görülür
• Yas artmasiyla metabolizma azalir
• Etnik grup ve cinsiyet ile etkilenmez
• Prednizone hizla prednizolona transforme olur ve
  prednizon/prednizolon orani 1/5-10 olur

55

• Dolasimdaki prednizolonun 90dan fazlasi primer
  olarak transkortin, albumin ve alfa asid
  glikoproteine baglanir
• Metilprednizolon daha yavas emilir
• MP metil grubundan dolayi daha az transkortine
  baglanir ve primer olarak albumine baglanir
• Daha yüksek oranda akciger dokusuna ulasir ve
  astim ve diger akciger hastalarinda daha
  avantajlidir

56
Çesitli durumlarda ilaç etkilesimi ve steroid
metabolizmasi degismesi

• Steroid biotransformasyonunda oksidasyon ve
  glikuronil transferaz önemlidir
• Biokimysal ve fizyolojik etkiler serbest kortizol
  ile gelistigi için plasma proteinleri etkileyen
  hastaliklar önemlidir
• Hipertroiidide klirens artar
• Inflamatuar barsak hastalarinda, kronik KC
  hastalarinda biyoyararlanim azalir

57

• Oral kontraseptiklerle prednizolon eliminasyonu
  50 azalir
• Antiasidlerle birlikte kullanilmasi etkiyi 25-47
  azaltir

58
STEROID METABOLIZMASINI ETKILEYEN ILAÇLAR
Metabolizmasini azaltanlar
Metabolizmasini artiran

• Prednizolon- Metilprednizolon
• Rifampin
• Karbamazepin
• Fenobarbital
• Fenitoin
• Antiasid

• Ketokonozol
• Oral kontraseptikler

• Metilprednizolon
• Ketokonozol
• Oral kontraseptikler
• EritromiisinKlaritromisin

59
Teropatik etkiyi artirma stratijeleri

• Etkilesimm gösteren ilaçlarin kesilmeye
  çalisilmasi
• Metilprednizolon antikonvulzanlarla çok
  etkilestigi için prednol ve ya prednizolona
  geçilmesi
• Sabah 2/3 ve aksam 1/3 doz semasi kullanilmasi

60
Sistemik glikokortikoidlerin farmokodinamikleri

• Ilaçlarin etkilerini inceler
• Etki baslamasi, pik etki, etki süresi, etkinin
  sonlanmasi ölçülebilir
• Glikokortikoidler emilince glikokortikoid
  resöptörlerine baglanir ve gen transkripsiyonu
  düzenlenmesi steroidlerin biyolojik etkisi için
  gerekliidir
• Akciger fonksiyonlarini düzeltir
• Maksimal etki 3 saatte baslar ve 9-12 saat sürer
  ve 36 saatte tamamen biter

61
SISTEMIK STEROID YAN ETKILERI

• Metabolik
• Hipokalemi
• Hiperglisemi
• Hiperlipidemi
• Endokronolojik
• Adrenal süpresyon
• Büyüme süpresyonu ve gecikmis seksüel maturasyon
• Kilo alma ve cushingoid görünüm
• Immulojik
• Ig G seviyesi azalmasi
• Gecikmis tipte hipersensivite kaybi
• Firsatçi enfeksiyon ve ciddi suçiçegi enfeksiyonu
  risk artisi

62

• Dermatolojik
• Cilt incelmesi ve cilt hasarina egilim
• Sitria
• Akne
• Hirsutizm
• Gecikmis yara iyilesmesi
• Kas-iskelet sistemi
• Osteoporoz ve vertebral kompresyon kirigi
• Kemigim aseptik nekrozu
• Myopati
• Göz
• Katarakt
• Glokom

63

• Kardiyovasküler
• Hipertansiyon
• Aterosklerozis
• Hematolojik
• Lenfopeni
• Eozinopeni
• Nötrofili
• Psikolojik-Nörolojik
• Ruhsal sarsinti
• Irritabilite
• Depresyon
• Steroid çekilme sendromu
• Psödotümör sendromu

64
Büyüme süpresyonu

• Büyüme süpresyonu yapabilir
• Alterne gün rejimlerinde de süprese olabilir
• Ciddi astmatiklerde inhale steroid alanlarda
  büyüme baskilanmasi sik sik kisa süreli steroid
  kullanmaya bagli olabilir
• Astim kontrol altinda tutulmazsa hastaligin
  kendisinden dolayi büyüme etkilenebilir
• Eger kronik olarak steroid kullanmak zorunda olan
  hastalarda önemli büyüme süpresyonu olursa BH
  baslanabilir

65
Osteoprozis

• Oral veya yüksek doz inhale steroid alan
  hastalarda ostepeni iliskili faktörler
• Inaktif veya
• Yetersiz Ca alimi
• Osteoporoz için risk yapan faktörler
• Inaktivite
• Sex hormon eksikligi
• Diette Ca eksikligi
• Diger ilaçlarin kullanilmasi (Furasemid veya
  antikonvulzanlar, fazla tiroid hormonu)

66
Tani

• Çok fazla kemik mineral dansitesi azalmadikça
  normal radyografi ile tani konulmaz
• En iyi tani dansimetre iledir
• Oral steroide bagimli astim, ciddi astimli ve
  yüksek doz inhale steroid alan hastalar kemik
  mineral dansitesi belir araliklarla yapilmalidir
• Steroide bagimli astmali hastalarin
  degerlendirilmesinde steroide bagli Ca kaybi
  hakkinda bilgi saglamak için 24 saatlik idrar Ca
  bakilmalidir

67
Tedavi

• Oral steroid azaltilmali
• Günlük Ca alimi 1000-15000 mg
• D vitamini 400 U/gün
• Yasa bagli fiiziksel aktivite
• Aerobik, fotbol, agir ekzersizler fraktür riski
  yaptigi için tavsiye edilmez
• Hiperkalsiüri varsa hidroklorotiazid tek basina
  veya K tutucu diüretiklerle kombine kullanilir
• Bifosfanatlar

68
Katarakt

• Posterior subkapsüler katarakt
• Kronik oral steroid doz ve süresi ile iliski
  vardir
• Uzun süre steroid kullananlarda yillik göz
  muayenesi yapilmalidir
• Erken taninirsa geri dönüsümlü olabilir

69
Myopati

• Iki tiptir
• Akut myopati
• Nadirdir
• Entubasyon, mekanik ventilasyon, yüksek doz
  parenteral steroid tedavisi ile görülebilir
• CPK yükselmistir ve diffuz nekroz vardir
• Steroid kesilince 6 ay içinde düzelir
• Proksimal kas atrofisi
• Kronik oral tedavi alanlarda görülür
• Kalça fleksör testi çok duyarli bir tani
  yöntemidir
• CPK, aldolaz, LDH genelde yükselmez
• Kas biobsisinde nekrozdan daha çok atrofi görülür
• Steroide bagli myopatide steroid kesilmelidir ve
  6 aydan fazla rehabilitasyon gerekir

70
Adrenal süpresyon

• Yüksek doz steroid alanlarda
• Kronik oral steroid alanlarda adrenal süpresyon
  görülebilir
• Akut adrenal kriz hizli tani ve tedavi gerektirir
• Hidrokortizon IV 2 mg/kg baslanip 1.5
  mg/kg/6saat stabilizasyon saglanincaya kadar
  verilip oral tedaviye geçilir
• Cerrahi islemler zamaninda 1-2 mg/kg ve 24-48
  saat boyunca her 6 saatte bir verilip orali
  tolere edinceye kadar devam edilir
• Kronik oral steroid kullananlarda adrenal aksin
  normale gelmesi 6 ay-1 yili bulabilir

71
Diger Yan etkiler

• Ig G seviyesi fonksiyonel antikor cevabi
  degismeden azalir

72
Astim Tedavisinde Inhale steroidler

• Akcigere ulasmasi gerekir
• 3 türdür
• Basinçli ölçülü doz inhaler (MDI)
• Kuru toz inhaler (DPI)
• Nebulizasyon

73
Biyoyararlanim

• Inhale steroidlerin GIS den ve akcigerden
  emilimin toplami sistemik bioyararlanimdir
• Flutikozon 2, triamsinolon astet 23 emilir
• Akcigerden biyoyararlanim akcigerden emilim ile
  olur
• Flutikazon emildikten sonra 99u metabolize olur
  ve akcigerden emilim sonucu sistemik
  biyoyararlanim nerdeyse yok sayilabilir ve BDP ve
  Triamsinolon akciger ve oral emilim sonrasi çok
  az metobolize olur.

74
Klirens, volüm dagilimelimasyon yari ömrü

• Flutikozon çok lipofilik steroidler arasindadir
• Dagilim volümü yüksektir
• Inhale steroidlerin eliminasyon yarilanma ömrü
  hem volüm dagilimi hem de sistemik klirens
  oranina baglidir
• Fk volüm dagilimi yüksek oldugu için eliminasyon
  yarilanma ömrü uzundur (7-8 saat)
• BDP yarilanma ömrü 0.1-0.2 saat
• BUD 2.8 saat

75

• Fk büyük volüm dagilimi ve uzun yarilanma ömrü
  HPA süpresyonu kabilitenin yüksek olmasini
  açiklayabilir
• Büyük volüm dagilimi sistemik yan etki olacagi
  anlamina gelmez çünkü steroidlerin proteine bagli
  formu inaktiftir
• Fk kortizol süpresyonunun digerlerine göre yüksek
  olmasinin bir diger nedeni de steroid
  resöptörlerine afinitesinin yüksek olmasidir

76
Akcigerde kalma yetenegi

• Akcigerde kalma yetnegi yüksek olmasi
  inflamasyonu inhibe etme kabiliyetinin yüksek
  olmasi anlamina gelir
• Daha fazla lipofilik steroidler akcigerde daha
  fazla kalir
• BUD Fk dan daha az lipofilik olmasina ragmen FK
  kadar uzun veya daha uzun akcigerde kalir

77
Steroid reseptörlerine baglanma afinitesi

• Fk ve mometozon steroid resöptörlerine baglanma
  kabiliyeti daha yüksektir

78
Çocuk ve Yetiskinlerde Etkinlik

• Akciger fonksiyonlarini düzeltir
• Bronsial hiperreaktiiviteyi azaltir
• B2 agonist ihtiyacini azaltir

79
Nebulize steroid

• Budesenid 6 aydan büyük çocuklarda etkili
  bulunmustur
• Günde 2 doz tek doz kullanima göre daha etkili
  bulunmustur
• Etki 2 hafta kullanimdan sonra baslar

80

• Bir görüse göre tüm persistan astimlilarda
  kullanilmasi diger bir görüse göre ise potansiyel
  yan etkilerinden dolayi orta ve ciddi
  astimlilarda kullanilmasidir

81
INHALE GLIKOKORTIKOIDLERIN YAN ETKILERI

• Sistemik kullanima göre yan etkileri az olsa da
  sistemik yan etki gelisme riski vardir
• Inhale glikokortikoidlerin sistemik etkileri doz,
  farmokokinetik profil ve hastalar arasindaki
  steroid duyarliligindaki kisisel farklara göre
  degisir

82
Büyüme süpresyonu

• Kisa süreli tedavi (6-7 aylik süre) büyüme
  süpresyonu yapar ve 4 ay sonrasinda catc-up
  yapamaz (4 farkli çift kör pleseb kontrollü)
• Uzun süreli tedavi (4-5 yil) ile ilk 1 yilda
  büyümede gerileme yapmasina ragmen uzun süre
  sonra catch-up yaparak nihai boy ayni kalir
• HPA aks inhibisyonu yapmaz

83

• BDP 800 ug/güne kadar kemik mineral dansitesini
  etkilemez
• FP 500-1000 ug/gün veya BDP 1000-2000 ug/gün
  osteoporozu artirmistir
• Osteoporoz gelismesinde glikokortikoid dozu,
  uygulama sikligi, süresi ve yeterli Ca alinip
  alinmamasi gibi bir çok faktör katkida bulunur

84
Katarakt ve glokom

• Yetiskinlerde yapilmis 2 çalismada kronik inale
  glikokortikoid kullanimi ile katarakt gelisimi
  arasinda iliski bulunmustur
• Çocuklarda uzun süreli inhale GK tedavisinde
  katarakt nadir bir komplikasyondur

85
Adrenal süpresyon

• Doz, siklik, tedavi süresine göre HPA aks
  süpresyona ugrayabilir
• Birçok çalismada 400 ug/günden daha küçük
  dozlarda HPA etkilenmez
• 1000 ug/gün den daha yüksek dozlar (Özellikle FP)
  HPAi etkiler

86
Diger Sistemik Etkiler

• Hipoglisemi (surrenal yetm)
• Cushinhoid
• Firsatçi enfeksiyon
• Cilt incelmesi
• Psikoz
• Yukardaki etkilerin çogu vaka raporlariyla
  sinirlidir veya birkaç çalismayla sinirlidir

87
Allerjik rinitte nazal steroidler

• Inflamatuar hücrelerin aktivasyonu ve girisini
  inhibe eder,
• Proinflmatuar sitokinlerin ekspresyonunu inhibe
  eder
• Nazal nitrik oksid olusumunu inhibe eder
• Allerjene spesifik IgE üretimini inhibe eder

88
NAZAL GLIKOKORTIKOIDLERIN YAN ETKILERI

• Nazal steroidlerin kullanilmasi ilk 1 yilda
  büyüme süpresyonu yapabilir (BDP)
• Uzun süreli sonuçlar henüz tespit edilmemistir

89
Adrenal süpresyon

• Nazal steroidlerin yüksek biyoyararlanimi
• Fazla lipofilik olmasi
• Nazal mukozanin zengin vasküleritesi
• Nedeniyle yüksek biyoyararlanimla HPA aks
  etkilenebilir
• Yapilan çalismalarda uygun dozlarda kan
  eozinofili, kemik metabolizmasi ve adrenal
  fonksiyonlara etkisi yoktur
• Yan etki kullanilan nazal steroid uygulama sekli
  veya formulasyonuna göre degisebilir
• Aquos nazal spreyler daha fazla mukozaya ulasir

90
Lokal yan etki

• Bas agrisi
• Burunda kuruluk
• Burunda irritasyon
• Burunda hassasiyet
• Burun kanamasi
• Bulanti-kusma
• Öksürük
• Astim semptomlari
• Viral enfeksiyon

91

• ÜSYE
• Faranjit
• Otit
• Konjunktivit
• Sinüzit
• Kulak çinlamasi
• Dispepsi
• Septal perfarosyon

92
Nadir yan etkiler

• Karin agrisi
• Diare
• Ates
• Dismenore
• Bas dönmesi
• Grip benzeri semptomlar
• Bronsit