MEDICAMENTS ANTICANCEREUX Cytotoxiques Cytostatiques Antimitotiques

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCytotoxiquesCytostatiqu
esAntimitotiques

• Patricia DEMOLY-POURET
• Pharmacien praticien hospitalier
• CHBM

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INTRODUCTION

• Médicaments anticancéreux
• Cytotoxique toxique pour Cellule
• Action au niveau cycle cellulaire cellules qui
  se multiplient dont les Cellules KC
• Mais TOXIQUES
• ? Effets secondaires pour le patient
• ? Risque pour la personne qui le manipule
• Préparation des formes injectables par la
  pharmacie

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PLAN

• Anticancéreux injectables
• Toxicité
• Bonnes pratiques de préparation
• Unité de préparation des cytostatiques
• CAT en cas dincidents
• Autres voies dadministration
• RQ sur les nouveaux traitements (Anticorps
  monoclonaux)
• BPC ex protocoles

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TOXICITE DES ANTICANCEREUX

• 2 types de toxicité (immédiate, retardée)
• Contact direct (peau, muqueuse, cornée..) avec la
  substance AK ou
• Inhalation sous forme daérosol médicamenteux
  (lors de la préparation)
• Administration au patient sans précaution,
• Accident de manipulation (bris de flacon,
  projection cutanée ou oculaire)

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Toxicité immédiate (1)

• Contacts avec des quantités non négligeables dAK
  (accidents de manipulation, absence de mesure de
  protection)
• Réactions générales
• Rougeur du visage, œdème palpébral, prurit avec
  rash, réaction urticante
• Céphalées, vertiges, étourdissement, perte de
  cheveux

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Toxicité immédiate (2)

• Réactions locales
• Irritations /- graves
• Nécroses cutanées localisées après piqûre
  accidentelle
• Réactions variables selon le médicament concerné

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Toxicité retardée (1)

• Assimilable à 1 exposition prolongée et à
  déventuelles micro absorptions itératives
• Moins objectivée
• Effets mutagènes et carcinogènes ?
• risque possible chez patients traités pour
  cancer (KC secondaire),
• Études chez le personnel qui fabrique, prépare ou
  administre ces traitements

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Toxicité retardée (2)

• Effets mutagènes et carcinogènes ?
• A ce jour, pas de cancer formellement lié à la
  manipulation des AK
• Pas de risque avéré en ce domaine
• Restent des incertitudes (études plus anciennes)
  
• Détection dans les urines de personnes manipulant
  dAK ou de leurs métabolites (cyclophosphamide,
  platine) et dans lambiance de travail

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Toxicité retardée (3)

• Effets mutagènes et carcinogènes ?
• Mutagenèse in vitro sur des bactéries induite par
  lurine dinfirmières manipulant AK
• Effets sur la descendance
• Etudes finlandaises et françaises
• Augmentation du nb de malformations et des
  avortements spontanés précoces
• Augmentation du nb de GEU lors de lexposition
  pendant le 1ier trimestre

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Toxicité retardée (4)

• Effets sur la descendance
• Effets sur spermatogenèse chez les manipulateurs
  masculins non pas faits lobjet détudes
  particulières (?)
• Réglementation (décret 2001-97, JO 3/02/01)
• Exclusion des femmes enceintes ou allaitantes
  des postes de préparation des AK

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Quantification du risque (1)

• façon subjective 
• Niveau I  préparation et administration
  occasionnelles.
• Niveau II  préparation et administration
  modérées.
• Niveau III  préparation et administration
  intensives.
• Risque supérieur (4x) lors de la préparation que
  de ladministration

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Quantification du risque (2)

• Lindice de contact cytotoxique est calculé de la
  façon suivante 
• I.C.C (nR nA) / nH
• nR nb reconstitutions réalisées par la même
  personne pdt 1 période déterminée.
• nA nb administrations réalisées par la même
  personne sur la même période
• nH nb dheures de travail de la personne durant
  la période déterminée

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Quantification du risque (3)

• indice lt 1 niveau I
• 1 lt indice lt 3 niveau II
• indice gt 3 niveau III
• N.B.  Cet indice ne tient pas compte du degré de
  risque qui diffère suivant la nature du produit
  manipulé.
• Niveaux II et III, la centralisation de la
  reconstitution simpose comme la solution la plus
  réaliste

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BONNES PRATIQUES DE PREPARATION (1)

• Centralisée, réalisée par les Pharmacies à Usage
  Intérieur
• Contrat de Bon Usage des médicaments
• BP préparation JO déc 2007
• Personnel formé, informé
• Mise en place de procédures, contrôle de
  lenvironnement
• Locaux adaptés, munis déquipements adaptés
  (isolateur, hotte à flux dair laminaire)

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COÛT DES TRAITEMENTS ANTICANCEREUX

• Elevé
• Centralisation permet déconomiser 10 du coût
  total danticancéreux
• Ex CHBM
• Budget anticancéreux
• 8 000 000 euros en 2008

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BP DE PREPARATION (2) Objectifs

• Réaliser une préparation correspondant à une
  posologie adaptée à chaque patient
• Obtenir une préparation prête à être administrée
  au patient
• Garantir la stérilité de la préparation
• Protéger le personnel qui manipule

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BP DE PREPARATION (3) locaux

• Réglementation identique à celle de lindustrie
  pharmaceutique
• Salle spécifique avec un renouvellement dair et
  limitation des particules
• Munie soit dun isolateur, soit dune hotte à
  flux dair laminaire vertical

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HOTTE A FLUX DAIR LAMINAIRE VERTICAL (1)
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HOTTE A FLUX DAIR LAMINAIRE VERTICAL (2)
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HOTTE A FLUX DAIR LAMINAIRE VERTICAL (3)
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Hotte à flux dair laminaire (4)

• Avantages de la hotte 
• grande souplesse dutilisation
• prix
• Inconvénients de la hotte 
• habillage contraignant (tenue de la tête au pied)
• pas de séparation physique totale entre le
  manipulateur et le produit
• impose linstallation en salle blanche (B)

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ISOLATEUR (1)
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ISOLATEUR (2)
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ISOLATEUR (3)
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ISOLATEUR (4)
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ISOLATEUR (5)

• Avantages des isolateurs 
• protection maximale du manipulateur et de la
  préparation
• sinstalle dans un local avec une ventilation
  type bloc opératoire ou sté (D)
• ne nécessite pas de tenue vestimentaire
  particulière, bon confort du manipulateur
• Inconvénients des isolateurs 
• imposent une étape de stérilisation avant la
  préparation
• entretien et maintenance plus importants que le
  flux
• prix

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Etapes de préparation (1)

• Prescription (manuelle, informatique)
• Validation pharmaceutique
• Dose à préparer
• Historique traitement
• Rédaction ou édition de la fiche de préparation
  (mg?ml)
• Réalisation de la préparation dans le respect des
  protocoles de manipulation.
• Préparation dun plateau comprenant médicament,
  poche, divers matériels
• Différentes présentations finales poches,
  seringues, diffuseurs.

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Etapes de préparation (2)

• Poches purge avec le solvant (uniquement) du
  perfuseur
• Mise en solution du médicament
• Prélèvement de la quantité nécessaire
• Injection dans la poche
• Etiquetage
• Validation de la préparation
• Acheminement de la préparation dans le service
  avant administration

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Techniques de manipulation et préparation (1)

• Matériel
• Vêtement blouses à manchettes longues
• Masques de protection
• Lunette de protection
• Gants stériles (qualité chirurgicale, 2 paires)
• Plan de travail Champ de soin, conteneurs (1
  pour aig 1 pour déchets)
• Seringues LL, prises dair, flacons médicaments,
  compresses, dispositifs clos

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Techniques de manipulation et préparation (2)

• Mise en solution de poudre
• Désinfecter le bouchon
• Prélever la quantité de solvant avec une seringue
  LL
• Adapter une prise dair hydrophobe
• Transvaser lentement le solvant dans le flacon
  (attention mousse)
• Agiter de façon à dissoudre complètement la
  poudre et vérifier la dissolution complète

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Techniques de manipulation et préparation (3)

• Prélèvement de la solution
• À laide dune seringue LL
• Ajuster le volume en rejetant lexcès de liquide
  dans une compresse (déchet contaminé)
• Injection dans la poche sur laquelle a été monté
  un perfuseur purgé avec le solvant seul

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Elimination des matériels contaminés

• Ensemble du matériel
• Qui a servi à la préparation, à ladministration
• Élimination suivant une filière spécifique
• Containeurs rigides, réservés à cet usage
• Incinération (1100C)

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Gestion des incidents de manipulation (1)

• Projection sur les vêtements
• Oter les vêtements souillés
• Les mettre dans un sac étanche (destruction si
  quantité importante)
• Si liquide a traversé la blouse, suivre le
  protocole de projection cutanée

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Gestion des incidents de manipulation (2)

• Blessure du manipulateur
• Aiguille
• Lavage à eau puis au savon de la zone touchée,
  rinçage abondant
• Consultation médicale,
• Éventuellement application des conseils prévus en
  cas dextravasation
• Surveillance de la zone
• Projection cutanée
• Projection oculaire

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Gestion des incidents de manipulation (3)

• Dispersion de produit sur une surface
• Kit (gants, masque, matériel absorbant, et
  humidifiant (poudre), sacs à déchets)
• Isoler la zone
• Mettre 2 paires de gants, 1 masque,
• Humidifier la poudre puis utiliser le matériel
  absorbant
• Ramassage méticuleux
• Mettre lensemble du matériel dans la sac déchets
• Laver la zone a plusieurs reprises

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Extravasation

• Fuite accidentelle de médicaments dune veine
  vers les tissus avoisinants
• Cq simple réaction inflammatoire à la nécrose,
  voire atteinte des tendons et des os
• Évolution sur 3 à 6 semaines
• Risque différent suivant lanticancéreux.
• Traitement immédiat (protocole),
• Prévenir un médecin

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AUTRES VOIES DADMINISTRATION Orale (1)

• Nb anticancéreux
• Indications
• Traitement palliatif
• Relais voie IV
• Traitement combiné IV / VO
• Nvx traitements (Kc rein)
• Limite VO
• Biodisponibilité ( faible IV, variation inter
  individu)
• Observance
• Galénique (dose fixe, adaptation posologique plus
  difficile)
• Banalisation

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AUTRES VOIES DADMINISTRATION Orale (2)

• Information / Surveillance
• Carnet information
• Conseils de base
• Prendre le médicament avec de leau,
• Ne pas mâcher, ni sucer les comprimés, les
  capsules
• En cas doubli de prise, ne jamais augmenter le
  nombre de comprimés

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AUTRES VOIES DADM intrarachidienne

• Injection dAK dans lespace sous arachnoïdien au
  niveau LCR
• Inj intrathécale, intradurale ou intra
  arachnoïdienne.
• Médts ne passant pas BHE
• Ttt des atteintes méningées et prévention rechute
  méningée des LA / ttt des lymphonmes cérébraux,
  méta cérébrales
• Administration par PL

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AUTRES VOIES DADM intravésicale

• Prévention des récidives des tumeurs
  superficielles de la vessie
• Médts Mitomycine, BCG
• Administration à laide dune sonde vésicale
  munie dun embout verrouillable,

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AUTRES VOIES DADM

• Voie intrapéritonéale (Kc ovaire, digestif)
• Voie intrapleurale (épanchements pleuraux lt Kc)
• Voie cutanée (précaution de manipulation de la
  crème ou de la solution)

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MECANISMES D ACTION DES ANTICANCEREUX
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1/ Alkylants

• Ajout dun groupement alkyle sur les bases
  puriques et pyrimidiques de lADN gt mort
  cellulaire
• - Mitomycine
• - Dérivés du platine  ils ajoutent un atome de
  platine aux bases  Cisplatine , Carboplatine,
  Oxaliplatine

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2/ Mdts induisant ou stabilisant des coupures
dADN Inhibiteurs de lADN topoisomérase 1

• Topo 1 enzyme nucléaire responsable de la
  relaxation de lADN super enroulé pour permettre
  le passage des polymérases (réplication et
  transcription).
• Elle coupe transitoirement un brin de lADN pour
  permettre cette détorsion.
• Irinotécan CAMPTO, Topotécan HYCAMTIN
  stabilisent les coupures transitoires simple brin
  quelle produit dans lADN  ces coupures sont
  considérés comme létales pas la cellule.

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3/ Mdts induisant ou stabilisant des coupures
dADN Inhibiteurs de lADN topoisomérase 2

• Topo2 altère le degré de superenroulement de
  lADN en créant une coupure double brin 
  opération requise au moment de la mitose.
• Inhibiteurs de la Topo 2 agissent en stabilisant
  cette coupure  agression létale pour la cellule.
• Anthracyclines
• Doxorubicine ADRIAMYCINE
• Epirubicine FARMORUBICINE
• formes liposomales CAELYX
• Autres intercalants, inhibiteurs de la topo2 
  Mitoxantrone NOVANTRONE
• Epipodophyllotoxines  Etoposide

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4/ Antimétabolites  mdts inhibant la synthèse de
lADN

• Analogues structuraux de composés indispensables
  à la synthèses des acides nucléiques  ils
  peuvent se substituer à eux ou inhiber des
  enzymes essentiels à leur synthèse
• Antagonistes foliques  Méthotrexate inhibe
  dihydrofolate réductase. (ajout dacide
  folinique)
• Antagonistes puriques  Fludarabine
• Antagonistes pyrimidiques 5 FU transformé en FU
  Triphosphate interférant dans la synthèse et la
  fonction de lARN

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5/ Mdts interagissant avec la tubuline  poisons
du fuseau

• Microtubules jouent un rôle fondamental dans la
  séparation des chromosomes durant la mitose
• Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline 
  vinca alclaloïdes
• Issus de la pervenche de Madagascar 
• Vinblastine VELBE, Vincristine ONCOVIN,
• Vinorelbine NAVELBINE.
• Ils arrêtent la division cellulaire
• Inhibiteurs de la dépolymérisation de la
  tubuline  taxanes (TAXOL, TAXOTERE)
• Extraits de lif.

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6/ Nvx TTT anticancéreux Ac monoclonaux

• Ac dirigés contre R présents sur Cellules Kc
• objectifs  faire converger la réponse
  inflammatoire vers une cellule cible, générer une
  réponse immunitaire
• Rituximab MABTHERA dirigé contre lantigène CD 20
  présent dans les lymphomes
• Trastuzumab HERCEPTIN dirigé contre Récepteur HER
  2  surexprimé dans certains Kc sein (facteur de
  mauvais pronostic).
• Cetuximab ERBITUX (Kc colon, ORL) dirigé contre
  le récepteur de lEGF, impliqué dans la
  croissance tumorale, linvasion métastatique.
• Bevacizumab AVASTIN (Kc colon)
• Ne présentent pas même toxicité que les AK
  classiques (préparation)

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Déchets Circulaire 13/02/06

• Médts anticancéreux purs
• Restes, périmés,
• Circuit incinération 1200C
• Emballage solide
• Matériels et DM utilisés pour préparation,
  administration
• Incinération 850-1000C

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En ville

• Médicaments injectables
• Projets de convention de sous-traitance (HAD)
• Ex, Hôpital Européen Georges Pompidou assure la
  production des préparations anticancéreux
  administrés dans le cadre de la chimiothérapie à
  domicile pour lensemble des établissements de
  lAP-HP.
• Pas réalisé en Franche-Comté

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Exemples de protocoles

• FEC (sein)
• Taxotere (sein)
• Erbitux Folfiri (colon)
• DCF (VADS)

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Merci